VIH/SIDA & infección del
Sistema Nervioso: Marcadores inflamatorios en
Infecciones Oportunistas
Beatriz Parra P , Ph.D
Escuela Ciencias Básicas
Facultad de Salud- Universidad del Valle
Complicaciones Neurológicas en SIDA
y Factores Asociados
•Inmunosupresión ( pre HAART)Infecciones OportunistasTumores
•Disfunción Inmunológica (HAART)Demencia (16%) MCMD Transtornos cognitivos/motores menores (37%)Neuropatía periferica (30%)Mielopatía
•Neurotocixidad antirretroviralesNeuropatía
•Drogas •Heroína, cocaína
Johns Hopkins University
Department of Neurology
HIV Neurosciences Group
Infeccion
Primaria
Monocitos transportan
VIH al SNC
Infeccion
Primaria
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Citocinas
Quimiocinas
Neurotransmisores
Proteinas Virales
Infeccion
Primaria
Monocitos transportan
VIH al SNC
Infeccion
Primaria
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Citocinas
Quimiocinas
Neurotransmisores
Proteinas Virales
Disfunción
astrocito
Infeccion
Primaria
Monocitos transportan
VIH al SNC
Infección
Primaria
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Citocinas
Quimiocinas
Neurotransmisores
Proteínas Virales
Monocitos transportan
VIH al SNC
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Monocitos transportan
VIH al SNC
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Monocitos transportan
VIH al SNC
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Monocitos transportan
VIH al SNC
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Monocitos transportan
VIH al SNC
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrofagos
INMMUNOSUPRESION (SIDA)
Infeccion
Productive
Activa Macrofagos & Microglia
Monocitos transportan
VIH al SNC
Monocitos transportan
VIH al SNC
Microglia Macrófagos
INMMUNOSUPRESIÓN (SIDA)
Infección
Productiva
Activa Macrófagos & Microglia
Muerte Neuronal
TNF-
MCP-1
MMP
Papel preponderante de la
Microglia&Macrófago infectados
y activados en el daño neuronal
Macrófago&Microglia
gp120
Tat
TNF-a
IL-1b
Acido
araquidonico
PAF
NO, O2
TNF-
IL-1b
Ácido
araquidónico
PAF
NO
MCP-1
Excitotoxicidad
NMDA-
glutamato
Aumento
del influjo Ca2+
Apoptosis
CXCR4
CXCR4
Mecanismos daño
neuronal
Glutamato
Johns Hopkins University
Department of Neurology
HIV Neurosciences Group
La severidad de la demencia se
correlaciona con la carga viral VIH
en el LCR
McArthur J, J Neuroimmunol 2004
Infecciones Oportunistas en el Sistema
Nervioso Central (SNC) asociadas con
SIDA
• Toxoplasmosis
• Criptococosis
• Tuberculosis meníngea
• Citomegalovirus
• Leucencefalopatía Multifocal Progresiva (JC)
• Linfoma Primario: EBV
• Otras infecciones
Infecciones Oportunistas del
SNC
• En los países en desarrollo, son
frecuentemente el marcador de progreso a
SIDA.
• El diagnóstico diferencial es muy difícil
(aprox. 40-50% se quedan sin diagnóstico)
• Inducen una alta mortalidad (30-40%)
Retos actuales en la
neuropatogénesis por Infecciones
Oportunistas en SIDA
• Son el resultado de inmunosupresión sistémica solamente o dependen de una respuesta inmune única del microambiente cerebral ?
• Cuál es el impacto de las IO del SNC en el desarrollo posterior de otras complicaciones neurológicas del VIH en el SNC (Demencia, MCMD)?
Hipótesis General de trabajo
• Las IO-SNC se asocian con perfiles
inflamatorios específicos en el SNC. Esta
respuesta inmune podría facilitar la
identificación de estas infecciones y
brindar información importante que
contribuya a esclarecer la
neuropatogénesis del VIH/SIDA.
02/2007 – 01/2010
Tipo de Estudio
Transversal y exploratorio de los perfiles de
citocinas/quimiocinas, carga viral y linfocitos
T reguladores (Tregs) en el LCR/sangre de
pacientes recientemente diagnosticados con
neuroSIDA por Infecciones oportunistas.
Caso SIDASospecha neurológica
LCR/sangre
Antes de tratamiento
Confirmación diagnóstica
DISEASE n CD4+ /mlCD4/CD8
Ratio
Plasma VL
(Log10)
Infección oportunista SNC
Encefalitis Toxoplasma TE 23 65.2 ± 36.5 0.13 ± 0.08 5.26 ± 0.65
Criptococosis Meníngea CM 20 69.8 ± 34 0.22 ± 0.14 5.52 ± 0.78
Neurosífilis 7 255 ± 401.5 0.25 ± 0.12 5.03 ± 0.67
Encefalitis/aracnoiditis CMV 4 39.3 ± 9.3 0.13 ± 0.06 4.53 ± 0.39
Tuberculosis Meníngea TBM 8 119.4 ± 90.8 0.41 ± 0.28 5.23 ± 0.62
Meningitis Linfocitaria ML 7 172.3 ± 123.1 0.24 ± 0.14 5.52 ± 0.96
Masas 6 56.6 ± 24.9 0.2 ± 0.23 4.78 ± 0.92
Control neurológico No IO 10 89.6 ± 71.1 0.24 ± 0.30 5.06 ± 1.04
Control SIDA -C3 sin enfermedad neurológica 10 61.8 ± 57.5 0.28 ± 0.21 4.85 ± 1.16
Sin definir DX 7
DIAGNÓSTICO ENFERMEDAD NEUROLÓGICA
EN 102 PACIENTES (SIDA )-ABRIL 2008
• Objetivo 1:
Determinar si las IO en el SNC tienen perfiles
específicos de citocina/quimiocinas en el LCR
• Raciocinio:
Los hallazgos histopatológicos en el de SNC sugieren patrones
inflamatorios diferenciales entre las I oportunistas
(Beadlyte Human 22-plex, Millipore®) Luminex 200 IS Total System.
• Algunas infecciones oportunistas en individuos VIH+ contribuyen al progreso a SIDA. Por lo tanto, las infecciones oportunistas en el SNC podrían impactar neuropatogénesis aumentando la replicación del VIH y el transporte de células infectadas con VIH al cerebro
La carga viral VIH en el LCR distingue las
Infecciones Oportunistas
p=0,03
p=0,001
p=0,02
p=0,890
COBAS Ampliprep/COBAS TaqMan VIH-1
LCR Plasma
Objetivo 3: determinar si los
linfocitos T reguladores Tregs (CD3+
CD4+ CD25+ FoxP3+ ) se acumulan en el
SNC en neuroSIDA por OI
Papel patológico Papel protector
Inhibir Linfocitos T Limitar inmunopatogéneis
Aumento VIH e IOs
Fenotipicación de Linfocitos T reguladores
(Tregs) en LCR/Sangre
Human Regulatory T cell Staining Kit; [eBioscience Catalog # 88-8999]
FoxP3
MFI
39.9
CD3 CD4
ssc
R1 R2 FoxP
3
CD25
25.7%
Tregs= CD3+ CD4+ CD25+ FoxP3+
CD3+ CD4+ CD25+ FoxP3+
Tregs se acumulan en el SNC en
Neurosida por IOs
* Wilcoxon Rank test p<0,05
Tre
gs,
CD
4+C
D2
5+F
ox
P3
+
Conclusión
• La acumulación de Tregs asociado a la
carga viral VIH en el SNC en Neurosida
por Infecciones oportunistas sugiere que
estos linfocitos podrían contribuir a crear
un ambiente inmunosupresor en el SNC
que facilita la replicación del VIH.
Retos
• Examinar la capacidad inmunomoduladora de los Tregs en el LCR (estudios funcionales)
• Caracterizar las cepas VIH en el LCR
Tropismo
Mutaciones asociadas a neurovirulencia
y/o Resistencias
Están los miles de sobrevivientes a infecciones oportunistas del SNC a mayor riesgo de desarrollar a futuro complicaciones neurológicas asociadas al VIH?
Anormalidades Neurosicológicas
NORMAL
Disfunción Cognitiva y
Motora Menores (MCMD*)
Demencia
Estudiantes Grupo Clínico
Andres F. Zea Doctorado Andres F. Zea. MD
Gerardo A. Libreros MSc Carlos A Pardo MD- Neurología
Mario Barbosa- Medicina Ernesto Martínez MD-Infectología
Residentes M.I. HUV
Grupos participantes Agradecimientos especiales:
VIREM-U del Valle Todos los pacientes y sus familias
GESP-U del Valle Unidad Diagnóstico CIDEIM
HIV Neurosciences-Johns Hopkins Lab. Micología Universidad Valle
GEPAMOL-U del Quindío
Financiación