REVISIÓN

Virus del papilomahumano y radiaciónultravioleta: unasamistades peligrosaspara la piel (II).Inmunopatogeniadel cáncer cutáneono melanoma. El papeliniciador y promotor dela radiación ultravioleta.Infiltrado inflamatorio y escape tumoralVicente G. Villarrubiaa, Raquel Tarazonab, Rafael Solanab

y Salvador Gonzálezc

aDepartamento de Inmunología. Industrial Farmacéutica Cantabria. Madrid.bServicio de Inmunología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.cWellman Laboratories of Photomedicine. Harvard Medical School. Boston,MA. EE.UU.

En la primera parte de este escrito vimos cómo los da-tos epidemiológicos referidos a la incidencia y prevalen-cia del carcinoma cutáneo no melanoma (CCNM) coin-cidían en señalar la importancia de algunos genotiposdel virus del papiloma humano (VPH) y de la radiaciónultravioleta (RUV) en la génesis de los CCNM, tanto enla forma anatomoclínica de carcinoma basocelular(CBC) como en la de espinocelular (CEC)1. Igualmente,los datos inmunopatogénicos sobre las acciones inicia-doras (initiating) y promotoras (promoting) oncogéni-

cas de determinados genotipos del VPH1 hacían pensarque muchos de estos tumores, sobre todo los CEC y enmenor proporción los CBC, eran debidos a las accionescarcinogénicas directas del VPH. En este sentido, las ac-ciones iniciadoras del VPH aparecían como debidas a lacapacidad de algunas de sus proteínas (E6) para degra-dar el gen supresor p53 del genoma del queratinocito(QT), facilitando así la aparición tumoral2.

Sin embargo, decíamos que, teniendo en cuenta lapresencia casi soprofítica del VPH en la piel, la inciden-cia teórica esperada de CCNM por VPH no se corres-pondía con la observada, por lo que se apuntaba la posi-bilidad de que la aparición de un CCNM fuera elresultado de las acciones oncogénicas de otros factoresadicionales, sobre todo la RUV1. Igualmente, la expre-sión clínica de la colonización patológica por VPH –bienfuera en forma de verrugas, condilomas o CCNM– esta-ba casi siempre asociada a la presencia de cuadros deinmunosupresión, que afectaban en especial a las res-puestas inmunológicas de medición celular (RMC), loque sugería que la inmunosupresión era un factor nece-sario para la expresión patológica del virus, confirman-do así los datos epidemiológicos observados en sujetoscon formas de inmunosupresión, como es el caso de lostrasplantes renales. Además, la existencia de mecanis-mos inmunológicos de vigilancia antitumoral3-5 y de fe-nómenos de reparación enzimática y de corrección celu-lar (cellular proofreading) –a los que nos referiremosen esta segunda parte– permitía suponer que la mayoríade los cánceres cutáneos eran eliminados en estas fasestan tempranas de su desarrollo, lo que confirmaba el re-levante papel del sistema inmunológico en el control dela enfermedad.

Como también señalábamos en la primera parte1, pa-recía claro que la presencia previa de depresión de laRMC no era absolutamente necesaria para que algunosgenotipos del VPH organizaran su escapada tumoral, yaque ellos podían provocar directamente inmunosupre-sión por causa de la actuación de determinadas proteí-nas del VPH (proteína E7) sobre células presentadorasde antígeno (CPA): macrófagos y células dendríticas(células de Langerhans [CL], entre ellas)6, lo que, ennuestra opinión1, era la causa del fenómeno de toleran-cia local (cutánea) y periférica (sistémica) de los linfoci-tos T citotóxicos (LTC) hacia el tumor7-10.

Contrariamente a estos datos, otros autores demostra-ban que la misma proteína E7 se comportaba como unantígeno de rechazo tumoral11 capaz, por tanto, de po-ner en marcha una adecuada RMC frente a los tumoresinducidos por VPH, y en concreto frente al genotipoVPH-16.

A la vista de esta controvertida situación, sólo el pesode los datos epidemiológicos1 lleva a la conclusión deque los efectos oncogénicos del VPH necesitan de otroscofactores capaces de promocionar el crecimiento deltumor iniciado, o que, por el contrario, es el VPH el queactúa como cofactor para otras causas de carcinogéne-sis más completas, como es el caso, como veremos acontinuación, de la RUV.

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Correspondencia: Dr. V.G. Villarrubia.Departamento de Inmunología. Industrial Farmacéutica Cantabria.Arequipa, 1, 5.a, Edificio Oficinas. 28043 Madrid.Correo electrónico: vicente.villarrubia@ifc.es

Piel 2001; 16: 494-505.

40.143

INMUNOPATOGENIA DEL DAÑO PORRADIACIÓN ULTRAVIOLETA EN RELACIÓN CON EL CARCINOMA CUTÁNEO NOMELANOMA: IMPLICACIÓN DE LA RADIACIÓNULTRAVIOLETA EN LOS MECANISMOS DE INICIACIÓN TUMORAL

Los efectos carcinogénicos de la RUV natural son co-nocidos desde hace tiempo12. También se sabe que laaplicación terapéutica de psoralenos y radiación ultra-violeta A (PUVA) está implicada en la aparición de tu-mores cutáneos13-15. Los mecanismos por los cuales laRUV es capaz de comportarse como un carcinógenocompleto, iniciando y promoviendo el desarrollo tumo-ral, son asimismo conocidos en su mayoría16. De estamanera (fig. 1), la transformación maligna (iniciación)requiere primeramente de la absorción de la energía fo-tónica por los QT, lo que va a provocar la dimerizaciónde las bases de pirimidina en el ADN, dando lugar a laformación de anillos de ciclobutano, entre otros foto-productos, con la consiguiente alteración genética12,17,18.Si los genes afectados resultan ser reguladores del creci-miento celular (oncogenes o genes supresores), se pro-ducirá la transformación maligna de las células, similara la que veíamos para la infección por VPH1. En el casode los CEC, la lesión inducida por la RUV se manifiestapreferentemente por mutaciones del gen supresorp532,16, mientras que en los CBC el gen supresor afecta-

do con más frecuencia es el denominado patched19,20

(fig. 1), si bien el 40% de los CBC en animales20 y entre el40 y el 61% de los CBC en humanos21,22 presentan tam-bién mutaciones en el p53.

Con el fin de evitar estos efectos perniciosos de laRUV, la piel dispone de una serie de mecanismos de re-paración espontánea del ADN (fig. 1), entre los que seencuentran los procesos de escisión (reparación en laoscuridad) y los fenómenos de fotorreactivación enzi-mática, así como los fenómenos de corrección celular(véase más adelante), los cuales son activados tanto porla radiación visible como por la radiación UVA18,23. Laluz ejerce, por tanto, efectos paradójicos sobre la piel,de los cuales va a depender la aparición tumoral; que estos efectos positivos de la radiación visible o de la ra-diación UVA fueran anulados por la presencia concomi-tante del VPH es una hipótesis atractiva a la que dedica-remos la parte final de este trabajo.

Sin embargo, estas alteraciones genéticas, aunqueaclaran los fenómenos iniciales que acontecen en algu-nos tumores, no explican de manera convincente su de-sarrollo progresivo ni la aparición de metástasis, queson las características que realmente definen al cáncer.Desde este punto de vista, parece claro que, de acuerdocon las hipótesis de inmunovigilancia, la mayoría de lostumores serían eliminados por el sistema inmunológicoen fases muy tempranas de su desarrollo (tumores na-

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V.G. Villarrubia et al.– Virus del papiloma humano y radiación ultravioleta: unas amistades peligrosas para la piel (II)

Figura 1. Efectos carcinogenéticos de la radiación ultravioleta (RUV): mecanismos iniciadores y promotores. UVA. ultravioleta A; UCA: ácidourocánico; ADN-QT: ADN del queratinocito; p53: gen supresor; p53; patched: gen supresor patched; IL: interleucina; TNF-α: factor alfa de ne-crosis tumoral; CEC: carcinoma espinocelular; CBC: carcinoma basocelular; RMC: respuesa de mediación celular; Th1: linfocitos T helper 1.

ρ53ρ53patcher

Oncogénesis «iniciación»

patched

Radiación visibleUVA

RestauraciónADN

Reparación enzimática«Reparación en CR oscuridad»

«Correción celular»

Iniciación

PromociónEscape tumoral Depresión RMC (th1)

Promoción

ADN-QT

CEC CBC

IL-6 TNF-α IL-10

RUV

ADN-QT

Trans-UCA

Cis-UCA

Dimerización B. PirimidinaAnillos de ciclobutano

Otros productos

cientes)3-5. Sucede, sin embargo, que además de estasacciones tumorales directas de la RUV, la lesión genéti-ca puede directamente provocar cuadros graves de in-munosupresión local y sistémica, favoreciendo así laeclosión tumoral definitiva por un efecto promocional(promoting) (fig. 1). Estos cuadros de inmunosupresiónafectan fundamentalmente, al igual que el VPH, a lasRMC dependientes de linfocitos que expresan un perfilde citocinas Th1 (T helper 1), y se manifiestan in vivo enanimales y en humanos por profundas alteraciones en los fenómenos clínicos de hipersensibilidad retardada(HR) e hipersensibilidad de contacto (HC)24-27. No obs-tante, se ha podido comprobar que las alteraciones delgen patched en CBC experimentales no dan lugar a cua-dros de inmunosupresión20, por lo que hay que asumirque, al menos en los CBC experimentales, las causas dela inmunosupresión no están relacionadas con las alte-raciones en el gen patched, y sí con alteraciones direc-tas provocadas por el VPH1,6-10 o por la RUV sobre elcompartimiento inmunológico.

En referencia a este último hecho, aunque se sabe quela alteración del ADN es capaz por sí sola de provocarestos cuadros de inmunosupresión, los cuales son fácil-mente reversibles tras la puesta en marcha de los fenó-menos espontáneos de reparación enzimática del ADNen los QT18,23,28 (fig. 1), parece hoy claro que, como vere-mos después, la producción de toda una plétora de cito-cinas epidérmicas por parte de los QT y de las célulasdel infiltrado inflamatorio es suficiente para explicar losefectos inmunosupresores provocados directamente porla RUV.

Curiosa y paradójicamente, hay que admitir que el finteleonómico de estas citocinas no es el de provocar cán-cer, sino el de aportar los mecanismos necesarios paraevitar el daño cutáneo provocado por la luz o reparar eldaño ya causado por la misma, a través de una serie deprocesos de remodelación celular tisular implicados enlos denominados fenómenos de curación de las heri-das5,25.

INMUNOPATOGENIA DEL DAÑO PORRADIACIÓN ULTRAVIOLETA: IMPLICACIÓNINMUNOLÓGICA EN LOS MECANISMOS DECURACIÓN DE LAS HERIDAS Y SU RELACIÓNCON LOS FENÓMENOS DE PROMOCIÓNTUMORAL

Las acciones de estas citocinas sobre la piel se pue-den estructurar, desde un punto de vista nosológico, enla puesta en marcha de tres fases sucesivas, que con fre-cuencia se solapan debido a las acciones pleiotrópicas,y a menudo contradictorias, de las citocinas citadas1,5,25.

Fase de alarma o inflamatoria. La desaparición de las células de Langerhans y los fenómenos deoxidación celular. El papel de los macrófagos y de los mastocitos en la cronicidad del daño por radiación ultravioleta

Es la etapa inicial y en ella tiene lugar la producciónde las citocinas proinflamatorias interleucina 1 (IL-1)29 y

factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α)30 por parte delos QT en respuesta a la agresión epidérmica generadapor la RUV (fig. 2). La acción de estas citocinas sobrelos propios QT, o sobre otras células intermediarias másprofundas del estrato cutáneo, va a dar lugar a la activa-ción enzimática de la fosfolipasa A2 (PLA2) y, comoconsecuencia, a la producción de factores derivados delácido araquidónico de la membrana celular del QT31

(leucotrienos [LT), prostaglandinas E2 [PGE2] y factoractivador de las plaquetas [PAF], entre otros). Estos fac-tores son los responsables directos del cuadro inflama-torio agudo que caracteriza a la quemadura por RUV:edema inmediato e infiltrado mediato de leucocitos yplaquetas, que es facilitado por las acciones de las PGE2sobre la permeabilidad capilar (fig. 2). Durante estafase, el reclutamiento celular, en el que están incluidosfagocitos profesionales (macrófagos y neutrófilos) y pla-quetas, es completado por las acciones de la interleuci-na 8 (IL-8) y el factor estimulante de colonias granuloci-to-monocíticas (CSF-GM), que junto a LT y PAF van aser los responsables de la formación del infiltrado infla-matorio celular no específico característico de la que-madura aguda por RUV25 (fig. 2).

Llegados a este punto, es necesario reconocer que lafunción de estos fagocitos profesionales es puramentedefensiva, y se lleva a cabo a través de la producción yliberación en el entorno tisular de diferentes especiesreactivas del oxígeno (EROx)32. Mientras que se admiteque el fin de las EROx es el de provocar la aniquilaciónde posibles agentes patógenos a través de fenómenos dedestrucción de sus membranas celulares (peroxidaciónlipídica, entre otros)32, parece lógico suponer que losefectos de estas EROx se manifiesten también sobre lascélulas sanas del entorno tisular, dando lugar así a losconocidos procesos de oxidación celular cutánea (fig.2). Así pues, la oxidación aparece teleonómicamentecomo el precio que tenemos que pagar por mantener in-cólume la integridad del yo fisiológico ante la agresión.Teniendo en cuenta el ingente número de agresiones cu-táneas sufridas a lo largo de la vida, se puede entenderque oxidación y vejez aparezcan de la mano en el con-texto inmunológico33.

Pero en el curso de esta primera fase tienen lugar treshechos cruciales, que van a determinar gran parte de lascaracterísticas inmunopatológicas que definen la inten-sidad y/o duración del daño cutáneo provocado por laRUV. El primer hecho de esta fase de alarma consiste enel inicio inmediato de los fenómenos de inmunosupre-sión selectiva de la RMC (fig. 2). En esta inmunosupre-sión desempeñan un papel inicial el TNF-α (véase másadelante) y las PGE234,35. En referencia a estas últimas,hay que destacar que, al igual que el TNF-α1,5, tienen unpapel paradójico en la piel; así, suprimen la respuestaTh135, lo que, como ya hemos visto, va a tener especialimportancia en la anulación de los mecanismos de resis-tencia antitumoral, pero favorecen la ulterior puesta enmarcha de mecanismos de remodelación epitelial a tra-vés de la inducción a la proliferación de los QT36,37 (véa-se más adelante).

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Piel. Vol. 16, Núm. 10, Diciembre 2001

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V.G. Villarrubia et al.– Virus del papiloma humano y radiación ultravioleta: unas amistades peligrosas para la piel (II)

El segundo hecho esencial de esta fase tiene que vercon la desaparición de las células epidérmicas de Lan-gerhans (CL) (fig. 2), que es provocada por las accionesmovilizadoras de IL-1 y TNF-α25,38-40, a las que se añadenlas acciones tóxicas locales de algunas EROx41, que pa-radójicamente, como se ha dicho, son liberadas por lascélulas del infiltrado inflamatorio32, lo que hace que ladenominada oxidación tisular que caracteriza al fotoen-vejecimiento cutáneo sea en gran parte debida a estosfenómenos autorreactivos de carácter inflamatorio. Laimportancia de este fenómeno es tal que el individuoafectado queda desprovisto de gran parte de sus CL epi-dérmicas25,40, lo que le va a impedir la adecuada capta-ción y el correcto procesamiento de los antígenos agre-sores, dando así lugar a importantes defectos en losmecanismos de reactividad inmunológica42, que afectansobre todo a las RMC mediadas por linfocitos Th124-28,42;de hecho, las células dendríticas (CD) que emigraron alos ganglios linfáticos manifiestan una reducida capaci-dad para producir interleucina 12 (IL-12)27, que se consi-dera la citocina esencial en la orquestación de las RMC(fig. 2) y, por ende, en los mecanismos de resistencia an-

tiviral y antitumoral5. Según veremos en la siguientefase, el ácido urocánico (UCA) y la interleucina 10 (IL-10) tienen mucho que ver en esta desactivación de lasCL en los ganglios linfáticos subsidiarios de la zona cu-tánea agredida.

Pero si los dos hechos relatados permiten explicar lasalteraciones, con frecuencia reversibles, ocurridas trasla agresión aguda por la RUV, el tercero es esencial paraentender la cronicidad del daño cutáneo provocado porla RUV y, por ende, la exquisita sensibilidad de los suje-tos afectados a la aparición de cáncer de piel. Este he-cho es definido por la aparición de infiltrados de masto-citos (fig. 2). En referencia a estas células, es hoyevidente que su papel en los mecanismos inflamatoriossistémicos no se limita solamente a los conocidos fenó-menos de hipersensibilidad inmediata mediados porIgE43. En este sentido, existe la opinión cada vez más ge-neralizada de que la acumulación de mastocitos tieneespecial importancia en los procesos de inflamacióncrónica (tabla I), incluidos los que suceden en la piel44-46.De esta manera, los mastocitos producen IL-847,48, IL-648,49, TNF-α44,50 y CSF-GM48 como resultado de su adhe-

Figura 2. Inmunopatogenia del daño cutáneo provocado por la radiación ultravioleta (RUV). La fase inflamatoria y el papel del infiltrado demacrófagos (Ma) y mastocitos (Mast) en la cronificación del daño. QT: queratinocito; TNF-α: factor alfa de necrosis tumoral; PLA-2: fosfolipasaA2; IL: interleucina; A.A.: derivados del ácido araquidónico; PGE2: prostaglandinas E2; PAF: platelet activating factor (factor activador plaque-tario); LTB4: leucotrieno B4; CSF-GM: factor hematopoyético para la serie granulocito-monocítica; Pl: plaquetas; PMNN: polimorfonuclearesneutrófilos; MEC: matriz extracelular; EROx: especies reactivas del oxígeno; CL: células de Langerhans; NL: nódulo linfático; T: linfocitos T,RMC: respuesta de mediación celular.

RUV

Inmunosupresiónaguda ↓RMC

TNF-α

IL-1

PLA2

EdemaQT QT

A.A. PAF

PGE2

LTBA2

IL-8

CSF-GM

InfiltradoInflamatorio

agudo

IL-2

EROx

Oxidacióncelular

PMNN

Ma

FotoenvejecimientocutáneoRMC

Emigración

NL

T

MEC

Mast

MaCL

O2

Pl

CL

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sión a las proteínas de la matriz extracelular (MEC) dela piel (fibronectina, entre otras), lo que sin duda va afavorecer la persistencia del infiltrado celular inflamato-rio. La necesidad de la presencia de mastocitos pro-ductores de TNF-α y de proteína inflamatoria de los macrófagos (equivalente de la IL-8 humana) en el man-tenimiento del infiltrado inflamatorio se ha puesto re-cientemente en evidencia en ratones50. Estas actividadesinflamatorias son además potenciadas por la liberaciónde más derivados del ácido araquidónico a cargo de losmastocitos, notablemente PAF y LTB443-45 (tabla I). Si aello unimos que la adhrencia de los macrófagos a laMEC se traduce en excesos en la producción de TNF-α51, se puede entender mejor la cronicidad del daño in-flamatorio, así como la aparición subsiguiente de algu-nos de los fenómenos degenerativos (elastosis)52 quecaracterizan al denominado proceso de fotoenvejeci-miento cutáneo25 (fig. 2).

Más importante aún, desde nuestro punto de vista46,es el papel desempeñado por los mastocitos en los me-canismos de neoangiogénesis que suceden durante lacuración de las heridas y durante los procesos de pro-moción tumoral debidos a la irradiación crónica conUVB (tabla I). Así, es sabido que durante la angiogénesistumoral la aparición de mastocitos precede a la de losnuevos vasos sanguíneos53; igualmente, la implantaciónde tumores en ratones deficientes en mastocitos se ca-racteriza por retrasos significativos en el crecimiento tu-moral y en la formación de nuevos vasos, fenómenos es-tos que pueden ser revertidos por la inoculación demastocitos a los animales54. Más recientemente se hademostrado la correlación existente entre neovasculari-zación y acumulación peritumoral de mastocitos en elmelanoma maligno en humanos55, lo que corroboranuestros datos experimentales en ratones albinos sinpelo46. Como se verá más adelante, estos efectos son de-bidos a la reconocida capacidad de los mastocitos paraproducir citocinas y factores promotores de la angiogé-nesis (tabla I).

En resumen, la inflamación cutánea no específica esuna constante patológica derivada de la exposición tan-

to aguda como crónica a la RUV. En ambos tipos de ex-posición, la desaparición de las CL epidérmicas es unhecho definitorio y responsable de gran parte de losacontecimientos inmunológicos que tienen lugar comoconsecuencia de la exposición a la RUV. Pero mientrasque en las exposiciones agudas el infiltrado inflamatorioestá compuesto fundamentalmente por fagocitos profe-sionales (neutrófilos y macrófagos), la exposición cróni-ca se caracteriza además por la aparición de infiltradoscelulares en los que los mastocitos van a cumplir un pa-pel primordial favoreciendo la persistencia de un focodegenerativo (elastosis) inflamatorio (tabla I), que juntoa los procesos de oxidación celular llevados a cabo porlas células fagocíticas del infiltrado y la desapariciónpersistente de las CL van a definir, inmunológicamentehablando, el cuadro de fotoenvejecimiento cutáneo oenvejecimiento extrínseco25 (fig. 2). Pero además, estefoco inflamatorio va a constituir, como veremos, un cal-do de cultivo idóneo para el desarrollo tumoral.

Fase antiinflamatoria o protectora. El papel del ácido urocánico y de las células NKT en los mecanismos de inmunosupresión

Durante esta fase tienen lugar dos de los mecanismosmás precisos de protección cutánea en respuesta a laagresión inflamatoria provocada por la RUV. El primerotiene un carácter supresor de la respuesta inflamatoriadescrita, y se caracteriza por la isomerización, provoca-da por la RUV, del ácido urocánico (UCA) del estratocórneo desde la forma trans-UCA a la forma cis-UCA56,57

(fig. 1). Los hechos que soportan el papel inmunosupre-sor del cis-UCA son los siguientes57: a) la eliminacióndel estrato córneo antes de la irradiación experimentalcon UV previene la aparición de la inmunosupresión; b)la administración sistémica de cis-UCA provoca inmu-nosupresión, y c) la aplicación tópica de cis-UCA da lu-gar a un incremento en la incidencia de neoplasias enexperimentos de carcinogénesis inducida por RUV.

En lo que concierne a los mecanismos íntimos de ac-tuación del cis-UCA, todo parece indicar que sus efectosinmunosupresores, tanto locales como sistémicos, noson directos, sino que están mediados en gran parte porla liberación de factores supresores inducidos sobre cé-lulas estructurales de la piel (queratinocitos y melanoci-tos) y/o sobre células redondas (macrófagos y mastoci-tos) que forman parte del infiltrado inflamatoriocutáneo subsiguiente al daño cutáneo provocado por laRUV (fig. 1). En este sentido, sabemos que los efectosdel cis-UCA se traducen en excesos en la secreción decitocinas y factores dotados de claras actividades inmu-nosupresoras, entre las que destacan IL-6, IL-10 y TNF-α, entre otras citocinas58. A los efectos deletéreosde estas citocinas sobre el sistema inmunológico, que seencentran resumidos en la tabla II59-74, se añaden otrasacciones de promoción tumoral relacionadas con proce-sos de neoangiogénesis5, y de degradación de la MEC,sobre los que volveremos en los siguientes apartados.

En suma, la transformación del ácido trans-UCA a cis-UCA da lugar a la secreción de IL-6 y de la gran citocina

TABLA I. Papel de los mastocitos (Mast), y de sus factores y citocinas, en la cronicidad del daño

inflamatorio cutáneo provocado por la radiaciónultravioleta (RUV) y en los mecanismos angiogénicos

de remodelación tisular y de promoción tumoral

FACTORES Y CITOCINAS EFECTOS SOBRE LA PIEL

PAF, LTB4, CSF-GM, IL-8, Cronicidad infiltrado inflamatorioTNF-α

TNF-α, MMP Daño tisular: elastosisIL-6, TNF-α, TGF-β, bFGF, Neoangiogénesis

EGF, angiotensina: a travésde la inducción de VEGF

PGE2, IFN-γ, MMP, ¿KGF? Proliferación de queratinocitos

PAF: platelet activating factor (factor activador plaquetario); LTB4: leucotrieno B4; CSF-GM: factor hematopoyético para la serie granulocito-monocítica; IL: interleucina; TNF-αfactor alfa de necrosis tumoral; MMP: metaloproteinasas; TGF-β: factor beta transformadordel crecimiento; bFGF: factor básico de crecimiento fibroblástico; EGF: factor decrecimiento epidérmico; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; FGE2:prostaglandina E2; INF-γ: interferón gamma; KGF: factor de crecimiento de los granulocitos.

antiinflamatoria cutánea, IL-1061. Las actividades antiin-flamatorias de IL-10 se traducen no sólo en la inhibiciónde respuestas del tipo Th1 (fig. 1), sino por una exquisi-ta regulación de la sobreproducción de TNF-α65,66, elcual, como hemos visto, asume gran parte de la respon-sabilidad del daño radiógeno tisular. La importancia in-munomoduladora/antiinflamatoria de IL-10 se compren-de perfectamente cuando se observan los resultadosobtenidos por la misma en el tratamiento de la psoriasisen humanos75,76. Pero desde el punto de vista que nos in-teresa en este escrito, los efectos supresores de IL-10sobre la producción de IL-12 por las CD en los ganglioslinfáticos subsidiarios de la zona agredida por la RUV26,27

tienen especial importancia, ya que traducen la existen-cia de un bloqueo central de la RMC, que viene a sumar-se al bloqueo periférico (sobre linfocitos Th1) ejercidoinicialmente por las PGE234,35.

Muy recientemente otros autores describen en un mo-delo experimental de irradiación la responsabilidad delas células NKT (linfocitos T que expresan algunos mar-cadores de células NK) en los fenómenos de inmunosu-presión específica provocados por la RUV77. De esta ma-nera, estas células irradiadas producen interleucina 4(IL-4), que es la citocina responsable de la polarizaciónde las repuestas inmunológicas hacia Th2, con el consi-guiente freno de las Th1 (RMC)5. Si a ello le sumamos lacapacidad de estas células NKT para producir interleu-cina 13 (IL-13) y bloquear la respuesta CTL antitumorala través de un bloqueo de la producción de IL-12 por lasCPA78, se puede entender el persistente bloqueo de lasRMC provocado por la RUV (tabla III). En cualquiercaso, la experiencia sobre NKT77 proporciona un sustra-to celular a las observaciones más antiguas de otros au-tores sobre la implicación de IL-4, IL-10 y TNF-α en lainmunosupresión inducida por la RUV79.

Este desmesurado interés de la piel y de su tejido lin-foide asociado por mantener un estado de inmunosupre-sión selectiva de la RMC ante la agresión lumínica tra-duce la preocupación de la misma a la potenciainflamatoria desplegada por las RMC, y demuestra unavez más nuestra hipótesis sobre la polarización de lasrespuestas inmunológicas cutáneas hacia el circuitoTh243; por otra parte, esta tendencia no es privativa de lapiel, y se extiende a otros epitelios, como es el caso delrespiratorio43,80. Desde nuestro punto de vista, el sentidode mantener a toda costa este estado de inmunosupre-sión de la RMC tiene que ver, de una parte, con la pro-tección frente al daño cutáneo inducido por TNF-α, y deotra, según veremos a continuación, con la aparición deuna serie de mecanismos protectores relacionados conla síntesis de melanina; si bien, como puede entendersefácilmente, se va a generar un caldo de cultivo adecuadopara la eclosión de un posible tumor naciente.

El segundo mecanismo tiene una clara intención deprotección física, y pone en juego la abrupta reorganiza-ción de los melanosomas y la oxidación de la melaninaen los melanocitos, dando así lugar al conocido fenóme-no de pigmentación inmediata. El papel de la melaninaasí liberada no parece limitarse a su reconocida capaci-

dad para absorber la RUV y eliminar algunas EROx81,82.De esta manera, estudios recientes (tabla III) demues-tran la habilidad de algunas formas sintéticas de melani-na para inhibir, en células mononucleadas de sangre pe-riférica, en células endoteliales y en fibroblastos, laproducción de la citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 yTNF-α83. Teniendo en cuenta la capacidad de estas cito-cinas para inhibir la síntesis de melanina a través de lainactivación de la tirosinasa84-86, parece lógico admitirque el fin inmediato de esta liberación, aparentementebanal, sea el de favorecer los posteriores mecanismosde melanogénesis, a través de una inhibición inmediatadel exceso de reactividad inflamatoria puesto en mar-cha por la RUV. Como se verá después, estos efectos po-drían contribuir a explicar el papel protector de la mela-nina frente a la fotocarcinogénesis cutánea87.

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V.G. Villarrubia et al.– Virus del papiloma humano y radiación ultravioleta: unas amistades peligrosas para la piel (II)

TABLA II. Efectos promotores tumorales de lasinterleucinas 6 y 10 (IL-6 e IL-10) y del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α) inducidas por ácido

cis-urocánico (cis-UCA)

CITOCINAS EFECTOS PROMOTORES TUMORALES

Il-6 InmunosupresoresInhibe la maduración y diferenciación de CD59

Promotores de angiogénesis60

Sobre la matriz extracelularInduce la producción de MMP133

IL-10 Inmunosupresores: efectos antiinflamatoriosen la piel61

Inhibe la producción de citocinas Th161,62

Inhibe la producción de IFN-γ63

Inhibe la proliferación T y producción de IL-264

Inhibe la producción de TNF-α e IL-665,66

Inhibe la hipersensibilidad retardada67

y de contacto26,27,68

TNF-α InmunosupresoresInhibe la expresión de moléculas B7

de coestimulación en las CD69,70

Favorece la desaparición de las CD tras la RUV25,38-40

Provoca la inactivación funcional y apoptosisde células NK71

Inhibe la producción de citocinas Th172,73

Promotores de angiogénesis74

CD: células dendríticas; MMP: metaloproteinasas; INF-γ: interferón gamma; TNF-α:factor alfa de necrosis tumoral; RUV: radiación ultravioleta.

TABLA III. Otros efectosinmunosupresores/antiinflamatorios observados

tras la exposición a la radiación ultravioleta (RUV)

CÉLULAS RESPONSABLES MEDIADORES ACCIONES

NKT IL-4, IL-13 Supresión de la RMCInhibición IL-12 en CPAInhibición actividad CTL

Melanocitos Melanina Efectos anti-inflamatoriosEliminación EROxInhibición IL-1, IL-6, TNF-α

Hipotálamo, α-MSH Supresión de la RMC:queratinocitos, Producción IL-10melanocitos, células Inhibición IL-2, IL-12, IFN-γde Langerhans

IL: interleucina; CPA: células presentadoras de antígeno; EROx: especies reactivas deoxígeno; TNF: factor alfa de necrosis tumoral; INF-γ: interferón gamma.

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Piel. Vol. 16, Núm. 10, Diciembre 2001

Debe de parecer evidente, por lo expuesto, que el finúltimo de esta fase es el de mitigar la agresividad infla-matoria desplegada durante la primera fase. Sin embar-go, una actitud más compresiva hacia la misma permitesugerir que la puesta en marcha de estas actividades su-presoras de la RMC, aunque van a redundar en mecanis-mos permisivos hacia posibles tumores ya iniciados porla acción directa de la RUV, tiene que ver con mecanis-mos teleonómicos de protección del yo, similares a losque acontecen en los fenómenos de tolerancia fetal du-rante el embarazo5,43. En este sentido, hay que reconocerque durante los procesos de remodelación tisular de lapiel, que veremos a continuación, tiene lugar la expre-sión de moléculas de neomorfogénesis, que estaban re-primidas o inaccesibles al conocimiento inmunológico(tolerancia inmonológica), las cuales podrían dar lugar afenómenos de autoagresión inmunológica mediados porRMC; de hecho, así sucede con algunas de las moléculasde membrana responsables de los mecanismos de mela-nogénesis (proteínas 1 y 2 relacionadas con la tirosina[TRP-1 y TRP-2]), las cuales pueden dar lugar a recono-cidos fenómenos de autoinmunidad cutánea (vitíligo)88,que son mediados por CTL específicos.

La tercera fase es la que se puede denominar repara-dora o de neomorfogénesis cutánea, que se caracterizapor dos hechos fundamentales: a) los procesos de pig-mentación verdadera o melanogénesis, y b) los fenóme-nos de remodelación celular tisular. Los procesos demelanogénesis están directamente relacionados con losmecanismos inflamatorios desplegados durante la pri-mera fase88; de esta manera, se sabe del papel de IL-1 enla expresión de receptores para la hormona estimulantede los melanocitos (α-MSH)58,89. Además, la IL-1 liberadaen el curso de la irritación por RUV provoca efectos sis-témicos, induciendo la liberación de α-MSH hipotalámi-ca, la cual va a provocar la síntesis de melanina88,90. Peroademás de ese control sistémico de la melanogénesis, laα-MSH puede también ser producida por queratinocitos,melanocitos y células de Langerhans, entre otras célulasepidérmicas91, lo que dota a la piel de un preciso meca-nismo de regulación local de la síntesis de melanina. Encualquier caso, esta síntesis cutánea de α-MSH precisaigualmente de las positivas acciones de IL-1 sobre lasdianas celulares citadas91. Finalmente, las acciones deIL-1 y α-MSH dan lugar a la expresión del receptor 1 demelanocortina (MC1R) en los melanocitos, lo que con-duce a la activación de la tirosinasa y en consecuencia ala proliferación de los melanocitos y a la síntesis de me-lanina92.

Paradójicamente, sin embargo, la α-MSH antagonizala actividad de algunas de las citocinas inflamatoriasinmersas en la regulación de las RMC: IL-1, IL-2, IL-12 einterferón gamma (IFN-γ), entre otras (tabla III). Estasactividades inmunosupresoras sobre la RMC, que poten-cian las ya descritas en la segunda fase, se deben a lahabilidad de α-MSH para inducir la producción de IL-1093 y para alterar la función presentadora de las CL94.Estos datos vuelven a demostrar una vez más el empeñode la piel por mantener un estado de inmunosupresión

selectiva de la RMC, lo que sin duda alguna va a facilitarel desarrollo tumoral en el caso de que éste haya sidoiniciado.

Por otra parte, los fenómenos de remodelación tisularconducentes a la curación de la lesión causada por laRUV consisten básicamente en una acentuación de losprocesos de neoangiogénesis y génesis vascular, asícomo en la puesta en marcha de procesos de reorgani-zación de la matriz extracelular y de repitelización cutá-nea. Los procesos de neoangiogénesis5,95-97 son direc-tamente vehiculados a través de las acciones angiogené-ticas y promotoras de la permeabilidad vascular del fac-tor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). A suvez, el VEGF es inducido por toda una plétora de facto-res y citocinas, entre los que destacan los ya citados IL-6y TNFα (tabla I), a los que se añaden el factor de creci-miento derivado de las plaquetas (PDGF), los factoresalfa y beta transformadores del crecimiento (TGF-α yTGF-β), el factor básico de crecimiento fibroblástico(bFGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y laIL-1β, entre otros5,95-97. La fuente de estos factores hayque situarla en las células que forman parte del infiltra-do inflamatorio provocado por la RUV: plaquetas, ma-crófagos, linfocitos T y mastocitos, entre otros. Se pue-de entender entonces que la existencia de un tumornaciente pueda ser promocionada in situ por las accio-nes paracrinas de los factores citados5,98,99. Si a ello leunimos la capacidad de la mayoría de las células tumo-rales para producir dichos factores (estimulación auto-crina)95, entendemos mejor el porqué de la agresividadde determinados tipos de cáncer.

Así pues, existen suficientes razones para pensar queel tumor inducido por la RUV encuentra los necesarioselementos de apoyo para su crecimiento, elementos queparadójicamente tienen un fin restaurador. Entre todosellos hay que destacar, no obstante, el decisivo papel dedos células y de dos factores en estos mecanismos de neomorfogénesis: mastocitos y macrófagos, de unaparte, y TNF-α y TGF-β, de otra. En alusión a los masto-citos, ya hemos destacado su papel en el daño crónicocutáneo procurado por la RUV, así como sus accionespromotoras tumorales. En relación con este último he-cho, hay que volver a resaltar su importante papel en losmecanismos de neovascularización peritumoral, tantoen el CCNM46 como en el melanoma maligno50, papelque aparece directamente vehiculizado por la produc-ción de VEGF50. Curiosamente, las células endoteliales,además de las CD, son capaces de producir un potenteagente quimiotáctico para los mastocitos, la fractalcina(quimiocina CX3C)100, con lo que parece constituirse uncircuito de retroalimentación en el mantenimiento delbinomio mastocitos/neoangiogénesis.

En lo que se refiere a los macrófagos, parece hoy cla-ra la casi totipotencialidad de estas células para realizardiferentes funciones, dependiendo de los distintos gra-dos de estimulación/activación procurados por el entor-no celular y molecular en que se encuentran. En estesentido, se reconoce que los macrófagos desempeñanun positivo papel central en la transmisión entre la fase

inflamatoria y los mecanismos de neomorfogénesis cu-tánea101,102; sin embargo, se conoce también su «desafor-tunado» papel en los mecanismos de promoción tumo-ral5,98,99,103-105, bien a través de la producción de TNF-α99,bien a través de la producción de TGF-β104,106. En rela-ción con este paradójico comportamiento, hay que re-saltar cómo la presencia de macrófagos activados yTGF-β es promotora de neoangiogénesis106, mientrasque el TGF-β sólo provoca su inhibición107. Finalmente,el definitivo papel promotor tumoral del TNF-α5 quedamanifiesto por el hecho de que tanto los ratones defi-cientes en la producción de este factor108 como los defi-cientes en receptores para el mismo109 son resistentes ala aparición de tumores inducidos por dimetilbenzantra-ceno o por RUV, respectivamente. A la vista de estos da-tos, hay que reconocer que el nombre dado a este factorresulta, cuando menos, irónico. Pero además estos he-chos son cruciales para entender de manera definitivaque el estado reactivo cutáneo de inmunosupresión dela respuesta inflamatoria no específica y de la RMC, tras laagresión por la RUV, tiene como fin el bloqueo de su ci-tocina efectora la RMC, tras la agresión por la RUV, tie-ne como fin el bloqueo de su citocina efectora esencial,el TNF-α. En este sentido, ya hemos señalado cómo laIL-10 provoca la desactivación de los macrófagos e inhi-be la producción de TNF-α (tabla II). En suma, resultaparadójico que la puesta en marcha de algunos mecanis-mos inmunosupresores resulte esencial para inhibir eldesarrollo tumoral, pero los hechos son más que eviden-tes en el caso de los tumores cutáneos a los que nos re-ferimos en este trabajo. En este sentido, la habilidad deun reconocido agente inmunomodulador/antiinflamato-rio46,110, extracto de Polypodium leucotomos, para inhi-bir el desarrollo tumoral en ratones albinos sin pelo so-metidos a irradiación crónica con UVD111 demuestra, almenos experimentalmente, la potencialidad de algunosinmunosupresores moderados para procurar al organis-mo precisos mecanismos de fotoinmunoprotección46.

Finalmente, algunos de estos mismos factores y/o ci-tocinas se involucran en los mecanismos de remodela-ción tisular a través de dos procesos esenciales: a) reor-ganización de la matriz extracelular, que es realizadapor las acciones antagónicas de metaloproteinasas(MMP) e inhibidores de las mismas (TIMP) sobre loscomponentes estructurales de la matriz: colágeno, elas-tina, decorina, etc.112,113, y b) proliferación de fibroblas-tos y queratinocitos (epitelización)114. Desde el punto devista que interesa a este trabajo, hay que destacar que ladegradación del colágeno provocada por las MMP, con-cretamente por la MMP-1 o colagenasa, tiene como ob-jeto favorecer la emigración de los QT con claros finesreepitelizantes115. Desde el punto de vista que interesa aeste trabajo, hay que destacar que la degradación del co-lágeno provocada por las MMP, concretamente por laMMP-1 o colagenasa, tiene como objeto favorecer laemigración de los QT con claros fines reepitelizantes115.Esta emigración es precedida de un fenómeno de proli-feración de QT desde la capa basal, en la que están invo-lucrados diferentes factores de crecimiento, entre los

que destacan PG236,37, EGF y TGF-α116, el factor de creci-miento de los QT (KGF) y el IFN-γ118. En referencia aesta última citocina, aunque clásicamente consideradaun factor esencial en los mecanismos de resistencia an-titumoral mediados por respuestas inmunológicas deltipo Th15, veremos en el siguiente apartado que, paradó-jicamente, tiene especial importancia para explicar algu-nos de los fenómenos de promoción tumoral.

En resumen, como ya se ha dicho repetidas veces,gran parte de estas citocinas están implicadas en losmecanismos fisiológicos de reparación tisular que acon-tecen tras la agresión lumínica, por lo que se supone quesu acción sobre células no mutadas conduce a la cura-ción de las heridas, mientras que su acción sobre célulasalteradas va a ser la responsable de la eclosión tumoral.En estos últimos mecanismos cumplen un papel esen-cial otras moléculas, las cuales, según veremos a conti-nuación, permiten explicar más convincentemente la in-tensidad de los procesos de inmunosupresión queacontecen local y sistémicamente como consecuenciade la existencia tumoral, así como las facilidades que eltumor encuentra para diseminarse tanto localmentecomo a distancia.

Los papeles del binomio Fas/FasL, de las metaloproteinasas y del IFN-γen los mecanismos de escape tumoral

Las células portadoras del antígeno CD95 (Apo-1/Fas)son susceptibles a la apoptosis mediada por célulasefectoras que expresan ligando para CD95 (CD95L/FasL)119,120. En este sentido, se sabe que los linfocitosTCD4, y en general las células T activadas y las célulasNK, ejercen sus efectos antitumorales a través de launión de FasL al antígeno Fas expresado por las célulastumorales121,122. Sin embargo, las células tumorales enlos tumores más agresivos son portadoras del FasL, loque las convierte en células efectoras capaces de indu-cir la apoptosis local de linfocitos T que expresan elmarcador Fas, escapando así del ataque del sistema in-munológico123,124. Esta anómala situación se ha observa-do en tumores de la piel que adoptan comportamientosagresivos, incluidos algunos CBC125,126, linfomas T cutá-neos127 y melanomas malignos128,129. La importancia deeste hecho es fácil de comprender cuando se observaque la eficacia del tratamiento de CBC con IFN-α estárelacionada con su capacidad para inducir la expresiónde Fas en las células tumorales126.

Los mecanismos íntimos responsables de esta parado-ja en el comportamiento del binomio Fas/FasL son des-conocidos, si bien se ha apuntado en otros tumores laparticipación del IFN-γ en ellos mismos130. De acuerdocon esta hipótesis, el IFN-γ producido localmente porcélulas T activadas, que portan el antígeno Fas, provoca-ría en las células tumorales la expresión de FasL, favo-reciendo así la apoptosis de linfocitos Th y LTC en el le-cho tumoral y, por ende, el escape del tumor130. Estahipótesis, que explicaría los fenómenos de inmunosu-presión ocurridos localmente, es ampliada para explicartambién los mecanismos de inmunosupresión sistémica

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V.G. Villarrubia et al.– Virus del papiloma humano y radiación ultravioleta: unas amistades peligrosas para la piel (II)

que acontecen en tumores metastásicos, caso del cáncerde mama. Estos datos no hacen sino plantear otra para-doja más en las relaciones cáncer/organismo5, ahora re-ferida al controvertido papel del IFN-γ.

Una hipótesis parecida, pero esta vez aplicada al cán-cer de piel131, explicaría la promoción tumoral como de-bida a la capacidad de la RUV para inducir FasL, perono Fas, en los queratinocitos con mutaciones del gen su-presor p53. Según es sabido, además de los ya citadosprocesos de reparación enzimática de ADN12,16-18, otro delos mecanismos cutáneos más precisos de vigilancia an-titumoral ante la agresión por RUV es el denominado«corrección celular»132. De acuerdo con el mismo, la ac-tivación del gen p53 provocaría la apoptosis de los que-ratinocitos (sunburn cells), con el fin de eliminar las cé-lulas con daño en el ADN provocado por la RUV. Dehecho, los ratones deficientes en p53 manifiestan unareducida capacidad para formar sunburn cells y tienenuna exquisita sensibilidad a la aparición de tumores in-ducidos por la URV16,133. A partir de aquí, se supone quelas mutaciones provocadas por la RUV en el gen p53 im-pedirían la correcta puesta en marcha de estos mecanis-mos de corrección celular, con el consiguiente desarro-llo de los tumores.

Finalmente, otros autores señalan el papel preponde-rante desempeñado por algunas metaloproteinasas(MMP) en el escape definitivo de tumores cutáneos y deotros cánceres. Este papel parece desempeñarse a dosniveles: a) de una parte, es claro que algunas MMP espe-cíficas presentes en el lecho tumoral son capaces de li-berar el FasL134,135 presente en la membrana de los linfo-citos T activados, permitiendo su difusión sanguínea eimpidiendo así la puesta en marcha de mecanismos sis-

témicos de citotoxicidad celular antitumoral124,125. La im-portancia de este hecho en el cáncer de piel se com-prende con facilidad cuando se tiene en cuenta que unode los efectos más relevantes del daño cutáneo por RUVconsiste en la inducción de MMP136. Aún más, pareceexistir una relación estrecha entre la producción de IL-6y la producción de MMP (fig. 3), estando ambas relacio-nadas con la mayor agresión de linfomas no hodgkinia-nos137. Teniendo en cuenta el papel primordial de la IL-6en el daño cutáneo provocado por la RUV, no es de ex-trañar, por tanto, que esta citocina tenga un papel esen-cial en los mecanismos de escape del cáncer de piel, yque un bloqueo conveniente de la misma pudiera ser vi-tal en la lucha frente al mismo46; b) el segundo papel delas MMP, concretamente de la MMP-9/gelatinasa B, enlos mecanismos de promoción tumoral tiene que vercon su capacidad para provocar la hiperproliferación delos queratinocitos tumorales (fig. 3) en CEC experimen-tales inducidos por VPH-16138. Dado que esta MMP-9 esproducida por neutrófilos, macrófagos y mastocitos, nopor las células tumorales, se comprende el importantepapel de los infiltrados inflamatorios crónicos en losmecanismos de promoción del cáncer cutáneo.

Como ya hemos señalado46, estos datos fisiopatológi-cos sobre la participación de IL-6 y MMP en el desarrollotumoral son esenciales para entender las acciones pre-ventivas antitumorales, inmunológicamente mediadas,de extracto de Polypodium leucotomos en un modelo deexposición crónica a UVB en ratones albinos sin pelo111.

CONCLUSIONES SOBRE LA ETIOPATOGENIADEL CÁNCER CUTÁNEO NO MELANOMA

En resumen, los hechos relatados permiten afirmar:1. La iniciación de los CCNM está directamente relacio-

nada con el daño genético provocado por la RUV o por al-gunos genotipos del VPH sobre los queratinocitos (fig. 3).

2. Tanto los datos epidemiológicos1 como los fisiopato-lógicos obtenidos en animales de experimentación138 su-gieren la implicación más profunda del VPH en la géne-sis de los CEC, mientras que la RUV desempeñaría unpapel más importante en la iniciación de los CBC.

3. No se puede descartar que ambos actúen conjunta-mente, sobre todo en aquellos tumores que adoptancomportamientos más agresivos. De hecho, un artículoreciente pone en evidencia cómo la RUV es capaz deprovocar la reactivación de algunas secuencias retrovi-rales contenidas en el genoma de queratinocitos huma-nos139, fenómeno que no sería descartable en el caso delos VPH.

4. En cualquiera de los casos, la eclosión tumoral (pro-moción) es propiciada por mecanismos de remo-delación celular tisular idénticos a los utilizados paracurar las heridas, los cuales asientan sobre un cuadroprevio de inmunosupresión, que está directamente pro-vocado tanto por la RUV como por algunos genotiposdel VPH. En esta eclosión tumoral cumple un papelesencial la presencia de un infiltrado celular inflamato-rio crónico compuesto fundamentalmente por mastoci-

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Piel. Vol. 16, Núm. 10, Diciembre 2001

Figura 3. Etiología e inmunopatogenia del cáncer cutáneo no mela-noma (CCNM). El papel del infiltrado crónico de mastocitos (Mast) ymacrófagos (Ma) en los mecanismos de promoción tumoral. RUV:radiación ultravioleta; VPH: virus del papiloma humano; QT: querati-nocitos; IL-10: interleucina 10; TNF-α: factor alfa de necrosis tumo-ral; CL: células de Langerhans; RMC: respuesta inmunológica de me-diación celular; IL-6: interleucina 6; MMP: metaloproteinasas; FA:factores de angiogénesis. (Véase descripción en texto.)

TN

F-α

CCNM

CLRMC

IL-1

0

RUV

VPH

IL-6

MMP5

FA

Mast FA

QT

tos y macrófagos, ambos productores de factores decrecimiento y de angiogénesis, así como de citocinasdotadas de potentes actividades inmunosupresoras, en-tre las que destacan TNF-α e IL-10 (fig. 3).

5. Por último, el exceso en la producción de MMP pro-vocado por IL-6 sería el responsable tanto de la prolife-ración de los QT transformados como de la facilitaciónde la expansión local y metastática de los mismos (fig. 3).

En suma, la eclosión de los CCNM tiene que ver con lapresencia de infiltrados crónicos inflamatorios provoca-dos tanto por algunos genotipos del VPH como por laexposición crónica de la RUV. Es por ello que el uso demedidas higiénicas destinadas a evitar la colonizacióndel VPH y la promoción de actuaciones preventivas diri-gidas a fomentar una «cultura del sol» deben ser un ob-jetivo prioritario de la medicina.

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