DISEOS DE ESTUDIOS DE
INVESTIGACIN CLINICA
Departamento de Investigacin
del
Hospital Italiano
Antes de comenzar una
investigacin
Planteo claro del problema
Mirada crtica de la realidad
Considerar el contexto (Marco Conceptual)
Hacer una pregunta concreta
Revisin exhaustiva de la bibliografa
Antes de comenzar una
investigacin
Evaluar:
Aspectos ticos
Diseo apropiado (buen protocolo = buen
estudio)
Seleccin y tamao de la poblacin
Variables en estudio
Duracin del estudio y recursos disponibles
Planificacin del anlisis
Entrenamiento del personal
El desafo no es tanto formular
preguntas interesantes sino encontrar
las que son relevantes y puedan ser
respondidas a partir de un estudio
vlido y factible.
Sesgo
Diferencias sistemticas en los grupos que se
comparan o en el modo que se realizan las
observaciones.
Ejemplos:
Estudiar en dos poblaciones la frecuencia de
alimentacin a pecho sin considerar la educacin y el
trabajo de la madre
Estudiar la evolucin antropomtrica de un grupo de
prematuros y pesarlos o medirlos con diferentes
instrumentos o mtodos.
Clasificacin de los diseos
Estudios observacionales
Descriptivos
Casos
Serie de casos
Analticos
Transversales (prevalencia)
Caso-Control
Cohortes
Longitudinal (prospectivos)
Cohortes histricas
Estudios experimentales
Ensayos controlados:
1. Controles paralelos o
concurrentes
distribucin aleatoria
no aleatorizados
2. Controles secuenciales
3. Controles histricos
No controlados
Caractersticas generales de los
estudios clnicos
Caso Serie Cohorte Caso/control
Transversal
Ensayo clnico
Recordar...
No todo acto mdico requiere la evidencia de
estudios clnicos aleatorizados
La existencia de estudios clnicos aleatorizados
algunas veces no es evidencia suficiente para
un acto mdico
No todo puede ser aleatorizado
Hay casos en que la experimentacin puede ser
Innecesaria
Inadecuada
Imposible
N Black, BMJ 1996; 312:1215-8
Jerarquas diferentes para
problemas diferentes
Jan P. Vandenbroucke. PLoS Medicine. March 2008; 5 (3): 339-343
www.plosmedicine.org
Estudios Descriptivos
Informe de un caso
Serie de casos
Informe de Caso o
Serie de casos
Objetivo
Observacin sobre paciente/s con una caracterstica
determinada (enfermedad, presentacin,
complicacin)
Diseo: Descripcin simple de datos clnicos sin
grupos comparativos
son bsicamente testimonios
Observaciones
Deben incluir definiciones claras del fenmeno que
se describe
Las mismas definiciones deben aplicarse a todos
los individuos de la serie
Todas las observaciones deben ser claras y
reproducibles
Interpretaciones
Qu observaciones se han realizado antes de este
informe?
Qu nuevo fenmeno se desea describir?
Qu estudios futuros deberan realizarse?
Es este grupo representativo de todos los
pacientes que presentan esta enfermedad? Hasta
que punto las conclusiones pueden ser
generalizables?
Serie de casos: PRO y CONS
Ventajas
tiles para proponer hiptesis,
sugerir asociaciones, describir
una experiencia clnica
novedosa, reportar efectos
adversos
Fciles y baratos
Limitaciones
Desventajas: Sesgo de
seleccin que imposibilita la
generalizacin de resultados
Se incluyeron los pacientes mas
tpicos o los mas graves con una
condicin?
Los hallazgos pueden ser
casuales o caractersticos de la
enfermedad?
Clasificacin de los diseos
Estudios observacionales
Descriptivos
Casos
Serie de casos
Analticos
Transversales (prevalencia)
Caso-Control
Cohortes
Longitudinal (prospectivos)
Cohortes histricas
Estudios experimentales
Ensayos controlados:
1. Controles paralelos o
concurrentes
distribucin aleatoria
no aleatorizados
2. Controles secuenciales
3. Controles histricos
No controlados
Estudio de Corte Transversal
Datos recogidos en un nico punto en el
tiempo.
Describe asociaciones.
Determina prevalencia.
Una foto
Prevalencia vs Incidencia
Prevalencia
Nmero o proporcin de casos en un momento
determinado
Incidencia
Nmero de casos NUEVOS que se desarrollan
en una poblacin en un perodo determinado
Estudios transversales o de
Prevalencia
Objetivo: Realizar observaciones sobre prevalencia y caractersticas de una enfermedad en una poblacin bien definida en un momento o un perodo de tiempo definido
Diseo: Definir la poblacin en estudio
Derivar una muestra no sesgada de la poblacin
Definir las caractersticas que se quieren estudiar, incluyendo definicin de casos y controles si corresponde
Observaciones
Estandarizadas y bien definidas
Los mtodos para recoleccin de datos deben ser
aplicados de igual forma a todos los participantes del
estudio
Analizar todas las variables que sean relevantes y que
van a ser analizadas.
No recolectar por recolectar (idealmente ya tener un
preformato del texto que se quiere publicar o el
esquema de la presentacin de resultados)
Observaciones
Presentacin de resultados
Prevalencia de la poblacin total
Medias o medianas de factores relevantes de la
observacin
Subgrupos importantes pueden requerir
presentacin de los datos por separado (ej raza o
sexo)
Anlisis y conclusiones
Anlisis. Tabla de 2 x 2
Conclusiones:
Descriptiva: cuales son las caractersticas del grupo de inters (pacientes con la enfermedad, de determinada edad) en la poblacin?
Que frecuencia tiene el factor de inters (enfermedad, factor de riesgo) en la poblacin de estudio?
Cual es la distribucin de las variables de inters en la poblacin (normal, bimodal)
Corte Transversal: PRO y CONS
Ventajas
Eficientes para estudiar
PREVALENCIA
Se pueden estudiar varias
exposiciones
Poco costosos
Corta duracin
Puede ser destinado a
poblaciones especificas
tiles en planificacin
sanitaria
Limitaciones
No aplicable para
enfermedades raras o
enfermedades de muy corta
duracin
Posibilidad de sesgos
(informacin y seleccin)
No se puede inferir relacin
temporal entre los factores
medidos y el desarrollo de la
enfermedad (outcome). NO se
puede inferir causalidad
Estudio Caso-control
Comienza con personas que tienen la
enfermedad o el trastorno: casos
Se aparean con los que no tienen la
enfermedad: controles
Mira hacia atrs
Estudios de casos y
controles
Objetivo: Realizar observaciones acerca de posibles
asociaciones entre una enfermedad y uno o ms
factores de riesgo hipotticos
Estrategia gral: Comparar la prevalencia de un posible
factor de riesgo entre un grupo representativo de
sujetos con la enfermedad (casos) y un grupo
representativo de sujetos sin la enfermedad derivados
de la misma poblacin
Siempre retrospectivo
Casos y controles
Supuestos bsicos
Los casos son representativos de todos los
pacientes que desarrollan la enfermedad
Los controles son representativos de la poblacin
general que no tiene la enfermedad
La informacin es recolectada de los casos y los
controles de la misma forma
Seleccin de casos
Criterios de seleccin estandarizados a partir de
una poblacin bien definida
Fuentes: registros de casos, registros de admisin,
historias clnicas, informes de anatoma patolgica
Tender a la ms alta inclusin como sea posible
(no ser restrictivos) entre los casos
Seleccin de
controles
Es el principal problema
El control perfecto probablemente no existe.
Puede tomarse ms de un control por caso o ms de un grupo de controles
Criterios estandarizados de seleccin a partir de una poblacin bien definida
Fuentes: muestra de la poblacin general, vecindario, familias (poca utilidad), pacientes internados por otras patologas
Seleccin de
controles
La comparabilidad es ms importante
que la representatividad
El control deber tener riesgo de la enfermedad
El control deber parecerse al caso en todos los
aspectos posibles excepto en la presencia de la
enfermedad
La seleccin de los controles se realiza habitualmente
apareando variables de inters (ej. sexo, edad, nivel socioeconmico, antecedentes familiares, momento de la
consulta, cobertura de salud, etc)
Observaciones
Los datos son recolectados de manera retrospectiva
Los factores observados y las condiciones durante la
observacin deben ser especificados
Todas las observaciones deben realizarse con iguales
mtodos de recoleccin entre casos y controles
Debe establecerse la validacin de las tcnicas de
medicin utilizadas (cuestionarios o definiciones de
caso)
Presentacin de resultados
Tabla de 2x2
Enfermedad Total
Exposicin SI NO
Presente a b a+b
Ausente c d c+d
Total a+c b+d n
CASOS CONTROLES
Anlisis
Proporcin de casos expuestos (a/a+c) pueden ser comparados con la proporcin de controles expuestos (b/b+d) mediante chi2 o test de Fisher
Para variables continuas (en especial en estudios transversales) las medias de los casos pueden compararse con la media de los controles mediante test de Student o tests no paramtricos
Anlisis
Medida de asociacin: el odds ratio
Relacionado con probabilidad: odds= (p/1-p)
Si la probabilidad es del 50% el odds es 1/1
Si la probabilidad es 25% el odds de ganar es 1/3
Cuando la enfermedad es rara, el RR -la probabilidad de tener la enfermedad- se aproxima al odds ratio (porque la poblacin sin la enfermedad es similar a la poblacin total)
Si la enfermedad es muy prevalente, el odds da una estimacin muy sesgada del riesgo relativo de la enfermedad
Presentacin de resultados
Tabla de 2x2
Enfermedad Total
Exposicin SI NO
Presente a b a+b
Ausente c d c+d
Total a+c b+d n
CASOS CONTROLES
EXP
NO
EXP
OR = a d
b c
Caso-control: PRO y CONS
Ventajas til para estudiar etiologa de
enfermedades raras, aunque
demuestra asociaciones, no
causalidades. Da pistas
Puede estudiar mltiples factores
etiolgicos al mismo tiempo
Menos costos y menos tiempo que los
estudios prospectivos
Si se cumplen los supuestos, las
asociaciones y estimaciones de riesgo
son consistentes con otros tipos de
estudios
Limitaciones No permite estimar incidencias ni
prevalencias
El RR se mide solo en forma indirecta
Tanto los sesgos de seleccin como
de informacin pueden producir
evidencia esprea de la asociacin
entre un factor y una enfermedad
Habitualmente no pueden estudiarse
exposiciones raras
Difcil documentar la relacin temporal
entre la exposicin y la enfermedad
No se pueden evaluar los efectos de
las variables pareadas
Estudios de cohorte
Cohorte: referencia a un grupo de personas con algo
en comn
Dcima parte de una legin romana
Estudios longitudinales de
Cohortes
Objetivo: Realizar observaciones sobre la asociacin entre una exposicin determinada (factor de riesgo) y la aparicin subsecuente de la enfermedad
Diseo:
Estrategia general: Identificar un grupo definido de personas expuestas al riesgo y un grupo de personas no expuestas. Ambos grupos son seguidos en el tiempo para comparar las tasas de incidencia del desenlace entre expuestos y no expuestos
Estudios de cohorte
Comienzan con pacientes no enfermos
Clasifican pacientes como vulnerables/no
vulnerables
Registran los resultados en ambos grupos
Compararan resultados usando riesgos relativos
Tipos de estudios
observacionales prospectivos
Estudio prospectivo concurrente (estudio
longitudinal): se evala una poblacin definiendo la
exposicin en el momento actual y se sigue la
poblacin durante varios aos para definir tasas de
incidencia
Estudio prospectivo no concurrente. La exposicin
definida ha ocurrido en el pasado y se realiza el
seguimiento prospectivo para establecer la incidencia
del desenlace (ej cncer en personas expuestas a
radiacin por la bomba atmica)
Estudios de Cohorte Histrica
Expuestos
Sin enfermedad
Con enfermedad
Con enfermedad
Sin enfermedad
No expuestos
Fuente de
datos para
el estudio
Comienzo del estudio Tiempo
Supuestos bsicos
Los expuestos y no expuestos son muestras
representativas de una poblacin general bien
definida
La ausencia de exposicin debe ser bien definida y debe asumirse que se mantendr sin cambios en
el grupo no expuesto a lo largo del estudio
(fumadores, dietas)
Observaciones
Las definiciones de desenlace deben ser bien definidas antes del inicio del estudio y deben ser mantenidas sin cambios a lo largo del estudio
Puede haber observaciones de distinto peso (muerte, enfermedad, sintomas subjetivos)
Deben haber criterios estndar para definir el desenlace tanto en expuestos como en no expuestos al riesgo
Las definiciones de enfermedad deben ser confiables y reproducibles
Deben realizarse todos los esfuerzos posibles para minimizar la perdida de seguimiento (
Anlisis de datos
Comparacin de tasas de incidencia entre ambos grupos (a/a+b) y (c/c+d) mediante chi2 o test de Fisher
Medidas de asociacin: Cual es el RR de desarrollar la enfermedad en relacin a los no expuestos
RR: Incidencia en expuestos/Incidencia en no expuestos (a/a+b) / (c/c+d)
Incluir IC alrededor de la estimacin del riesgo
Si hay tiempos variables de seguimiento se debera utilizar personas/ao en el denominador para calcular tasas de incidencia
Presentacin de resultados
Tabla de 2x2
Enfermedad Total
Exposicin SI NO
Presente a b a+b
Ausente c d c+d
Total a+c b+d n
RR = Incidencia en expuestos = a/ a+b
Incidencia en no expuestos c/ c+d
Cohortes: PRO y CONS
Ventajas Permiten evaluar hiptesis de
causalidad
Informacin acerca de la historia
natural de la enfermedad
Provee tasas de incidencia
Estimacin directa del RR
Menores fuentes de sesgos que en
estudios retrospectivos
Permite estudiar varias enfermedades
en relacin con una exposicin
Establece relacin temporal entre la
exposicin y la enfermedad
Mejor diseo para estudiar efectos de
exposiciones infrecuentes con casos
frecuentes entre los expuestos
Limitaciones El diseo longitudinal y prolongado
hace difcil mantener el entusiasmo
El seguimiento de poblaciones puede
ser muy caro
Se requieren habitualmente
poblaciones muy grandes (aun cuando
la enfermedad no sea muy rara)
Las exposiciones se pueden estudiar
slo si hay datos basales disponibles
No permite estudiar enfermedades
raras
Hay sesgos que pueden determinar
asociaciones espreas (prdida F/U)
Cambios en criterios diagnsticos con
el paso del tiempo
Clasificacin de los diseos
Estudios observacionales
Descriptivos
Casos
Serie de casos
Analticos
Transversales (prevalencia)
Caso-Control
Cohortes
Longitudinal (prospectivos)
Cohortes histricas
Estudios experimentales
Ensayos controlados:
1. Controles paralelos o
concurrentes
distribucin aleatoria
no aleatorizados
2. Controles secuenciales
3. Controles histricos
No controlados
Ensayo clnico
Experimento prospectivo, cuantitativo, comparativo
y controlado en el cual un grupo de investigacin
evala el efecto de una o ms intervenciones sobre
una serie de individuos que las reciben en un orden
aleatorio
Caractersticas de los ensayos
clnicos
La caracterstica distintiva de este estudio es que es el
investigador quien aplica el factor de exposicin.
La principal ventaja de esto es que el factor de
exposicin se aplica en forma aleatorizada (aleatoria)
a uno de los grupos de una muestra de personas.
Caractersticas de los ensayos
clnicos
Los ensayos clnicos constituyen el diseo de estudio
que aporta la mayor evidencia para evaluar si una
asociacin observada entre exposicin y resultado es
de tipo causa efecto. Son el gold standard
Constituyen el principal sustento de la MBE
El principio de incertidumbre
La premisa fundamental para la realizacin de un
estudio aleatorizado es la existencia de una
incertidumbre sustancial acerca de cul de los
tratamientos comparados en el ensayo es ms
apropiado para un paciente.
Peto R, BMJ 1998; 317:1170-1
Diseo del ensayo clnico
Debe contemplar:
La tica y la justificacin del ensayo
La poblacin susceptible de ser estudiada
La seleccin de los pacientes con su consentimiento a
participar
El proceso de aleatorizacin
La descripcin minuciosa de la intervencin
El seguimiento exhaustivo que contemple las prdidas y los
no cumplidores
La medicin de la variable final
La comparacin de los resultados en los grupos de
intervencin y control
Aleatorizacin
Significa que todos los participantes de un ensayo tienen la misma chance de ser asignados a cada uno de los grupos de estudio
La aleatorizacin adecuada exige que la asignacin del prximo paciente sea impredecible
La asignacin no es realizada por los investigadores o por los participantes.
Qu puede aleatorizarse? Participantes, personal de salud, grupos de pacientes, hospitales, reas geogrficas, orden de las intervenciones
Asignacin aleatoria
Tiende a equilibrar variables conocidas y desconocidas
Tiende a generar grupos comparables (Tabla 1)
Generada mediante nmeros aleatorios: Sobres cerrados, archivo electrnico, sistema on line, sistema interactivo de voz.
Ocultamiento de la
asignacin aleatoria
La ausencia de ocultamiento (o cegamiento) de la asignacin puede introducir sesgos en un ensayo clnico
Este sesgo se traduce muchas veces en la seleccin de un subgrupo de pacientes diferentes de la poblacin general
Habitualmente este sesgo conduce a la sobreestimacin del efecto de la intervencin en estudio
Kunz R, BMJ 1998
Tipos de ensayos clnicos
De acuerdo al tipo de intervencin Explicativos o pragmticos
Eficacia o efectividad
Fase I, II o III
De acuerdo al tipo de exposicin Paralelo
Cruzado
Diseo factorial
De acuerdo al nmero de participantes n=1, mega-ensayos
Tamao fijo
Ensayos secuenciales
Tipos de estudios de
intervencin
Teraputicos (prevencin secundaria). Se administra
un tratamiento o una intervencin a pacientes que
poseen la enfermedad con el objetivo de disminuir
sntomas, prevenir recurrencias o complicaciones.
Preventivos (prevencin primaria) Evalan si un
procedimiento o un tratamiento reduce el riesgo de
desarrollar la enfermedad en personas libres de la
misma al momento de la inclusin.
Tipos de estudios de
intervencin
Explicativos: Evalan si la intervencin sirve.
Utilizan criterios de inclusin estrictos con participantes lo ms
homogneos posibles.
Suelen comparar contra placebo, usar periodos de washout
largos, hacer anlisis de intencin de tratar.
Pragmticos: Tambin son llamados management trials.
Bajo circunstancias similares a la prctica diaria.
Los participantes deben tener caractersticas heterogneas,
criterios de inclusin mas laxos y el grupo control suele activo.
El anlisis es de los pacientes que reciben medicacin.
Diferencias entre estudios de
eficacia y efectividad
Eficacia se refiere a si la intervencin funciona en la
gente que la recibe. Suelen ser explicativos porque
tratan de hacer una evaluacin limpia del efecto de la intervencin. Incluyen pacientes con gran adherencia a
las instrucciones dadas.
Efectividad se refiere a si la intervencin funciona en la
gente a la cual se le ofreci. Ms cercanos a la vida real. Suelen ser pragmticos.
Tipos de Ensayos
Explicativos:
Definen Causalidad.
Outcomes intermedios
fisiolgicos.
Menor n
Fase III.
No deben ser base de
guas clnicas.
Restricciones para la
generalizacin.
Pragmticos:
Definen Teraputica.
Outcomes clnicos
primarios y secundarios.
Mayor n.
Fase IV.
Definen la prctica clnica.
Generalizables
Como son expuestos a la
intervencin los participantes?
Diseo paralelo. A un grupo se le administra la droga y al otro el placebo. La
comparacin es entre los dos grupos de participantes.
Diseo cruzado (Cross over design) Cada participante recibe todas las intervenciones en forma sucesiva.
El orden en el que recibe cada intervencin se determina por
aleatorizacin. Se realiza una comparacin antes y despus
para cada paciente.
Requisitos para un diseo
cruzado
La enfermedad sea crnica
El efecto de la intervencin sea de inicio rpido y corta
duracin para minimizar el riesgo de arrastrar el efecto
de la intervencin previa (carry over effects).
La enfermedad sea estable, para evitar que la
inclusin de pacientes en distintos momentos influya
en los resultados.
Calidad de un ensayo clnico
Responde una pregunta clara y relevante que no ha sido respondida previamente
Incluye todos los pacientes disponibles
Incluye estrategias para eliminacin de sesgos (administracin, evaluacin de desenlaces, informe de resultados)
Incluye anlisis estadsticos adecuados
Texto claro y especfico, relato de eventos y descripcin del destino de todos los pacientes
Diseado, conducido e informado por investigadores que no presentan conflicto de intereses
Siguiendo estrictos principios ticos.
ECA: PRO y CONS
Ventajas Mejor diseo para el control de
variables
Menos posibilidad de sesgos debido a
la seleccin aleatoria de los grupos
Mejor medida de la relacin causal
Puede medir resultados mltiples
Repetibles y comparables con otras
experiencias
Limitaciones Alto costo
Limitaciones de tipo tico y
responsabilidad en la manipulacin de
la exposicin
Inadecuado para enfermedades muy
raras o necesidad de seguimiento muy
prolongada
Perez Lloret S et al, 2008
Calidad Criterios CONSORT
Consolidation of the Standards Of Reporting Trials
Objetivo: Mejorar la calidad de la informacin
escrita acerca de ensayos clnicos
Contiene una lista de cotejo de 21 tems
Moher D, Lancet 2001; 357:1191
Calidad de un ECC: CONSORT
CONSORT
CONSORT
http://www.consort-statement.org/
No vemos las cosas como
son, sino como somos
Immanuel Kant