Dr. Guillermo Muñoz ZuritaDr. Guillermo Muñoz Zurita
Dpto. FarmacologíaDpto. Farmacología
FMBUAPFMBUAP
2013 2013
También llamada:
•FarmacodinámicaFarmacodinámica•Farmacosis Farmacosis
Estudio:I.Efectos Bioquímicos - Fisiológicos Fármacos
II.Mecanismos Acción Relación:
[ ] Fármaco - Efecto Organismo
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Puede ser estudiada a Diferentes Niveles:
Sub-Molecular
Molecular
Celular
Tejidos
Órganos
Cuerpo Entero
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Usando Técnicas:
•in vivo
•post-mortem
•in vitro
Farmacodinamia
Desde que se inició el estudio de la Acción de los fármacos, se observó que ésta:
Aumentaba de Forma Proporcional A la Dosis del Fármaco
Llegar al Máximo
A partir del cual No Aumentaba por más que Aumentara la Cantidad de fármaco
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre «Sitios» específicos en el organismo.
Estos sitios son limitados, lo que explicaba el comportamiento del fármaco:
Acción conforme se ocupan Sitios
Todos Ocupados = Estabiliza
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Esto abrió paso concepto sitios receptivos específicos:
ReceptoresReceptores
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Estos receptores son:
Estructuras celulares finalidad concreta
Son activados en su actuación por distintas sustancias tanto naturales como externas al organismo (fármacos).
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Por tanto:
Los fármacos no crean efectos nuevos en el organismo
Limitándose a potenciar o inhibir efectos ya existentes
Farmacodinamia
Tipos de efectos farmacológicos
1) Efecto primario:
Efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.
FarmacodinamiaFarmacodinamia
2) Efecto placebo:
Son manifestaciones que no tienen relación con
alguna acción realmente farmacológica.
3)Efecto indeseado:
Cuando el medicamento produce otros efectos
que pueden resultar indeseados con las mismas
dosis que se produce el efecto terapéutico
4) Efecto colateral:
Son efectos indeseados consecuencia directa de la
acción principal del medicamento.
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Efecto secundario:
Son efectos adversos independientes de la
acción principal del fármaco
Efecto tóxico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser
una acción indeseada generalmente consecuencia
de una dosis en exceso.
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Efecto letal:
Acción biológica medicamentosa
que induce la muerte
Dosis
Es la cantidad de una droga que se administra
para lograr eficazmente un efecto determinado.
Puede clasificarse en
Dosis subóptima o ineficáz:
Es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable.
Dosis mínima:
Es una dosis pequeña y el punto en que
empieza a producir un efecto farmacológico
evidente.
Dosis máxima:
Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin
provocar efectos tóxicos.
Dosis terapéutica:
Es la dosis comprendida entre la dosis mínima
y la dosis máxima.
Dosis tóxica:
Constituye una concentración que produce efectos indeseados.
Dosis mortal:
Dosis que inevitablemente produce la muerte
DL50:
Denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%
Dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga.
DE50:
Denominada Dosis Efectiva 50
Dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga
Selectividad
El estudio de los Mecanismos de Acción de un
medicamento sobre las células comienza
conociendo la Elección de la droga
Cuando una Droga - Hormona se une con un
Receptor, es llamado un Ligando
los cuales se clasifican en dos grupos,
los Agonistas y los Antagonistas.
Agonista:
Es una droga que produce Afinidad - Eficacia
combinándose y estimulando al Receptor
Estos pueden ser Clasificados como:
-Agonistas Completos:
Los que producen la Máxima Respuesta Posible.
Agonistas Parciales:
Son los agonistas que no logran alcanzar el Emax
(efecto máximo) de los Agonistas Completos.
«Buprenorfina»
-Agonistas Inversos:
Los que logran efectos opuestos a los producidos
por los agonistas completos y parciales
«BenzodiacepinasBenzodiacepinas»
Ag: Agonista; An: Antagonista; AP: Agonista parcial / +;++;+++ : magnitud de acción; -: acción débil o nula)
Antagonista:
Droga que produce Efecto farmacológico
Bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz
de Reducir o Abolir el efecto de los Agonistas.
Los antagonistas pueden ser clasificados como:
1 Antagonistas Competitivos
Son aquellos que Bloquean el efecto de los
Agonistas compitiendo por el mismo sitio de
fijación en el Receptor.
Hay dos tipos básicos:
1.- Antagonistas reversibles:
Pueden ser Desplazados del receptor por Dosis
Crecientes del agonista (antagonismo superable).
Beta Bloqueadores adrenérgicos
1.2. Antagonistas irreversibles:
No Desplazados receptor por Dosis Crecientes del agonista
(Enlaces Covalentes)
Organofosforados
Fentolamina
Tolazolina
Antagonistas no competitivos:
Bloquea efecto uniéndose Receptor distinto agonista.
Café / Alcohol
N-metil D-aspartato del receptor ( NMDAR)
Ketamina Dextrometorfano
fenciclidina Óxido Nitroso
La mayoría de los fármacos actúan:
Inhibiendo
Estimulando las células
Destruyéndolas
Reemplazando
Determinadas Sustancias.
Los mecanismos de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores:
Canales Iónicos
Proteína G
Receptores Actividad Enzimática Intrínseca
Receptores Asociados Proteínas Enzimáticas (Tirosincinasa)
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Hay 4 Súper-Familias de Receptores
1) Receptores Canales Iónicos Neurotransmisores “Rápidos”
2)Receptores Acoplados a Proteínas G, 7 TM o Metabotrópicos “Lentos”
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3) Receptores 1 TM Transmembrana Receptores 1 TM Transmembrana ““Sistema Intracelular Enzimático”Sistema Intracelular Enzimático”
Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento
4) Receptores IntracelularesReceptores Intracelulares““Proteínas IntracelularesProteínas Intracelulares
Solubles Citolíticas” Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas,
Tiroideas, Retinoides, Vitamina D
Canales Iónicos
Diagrama esquemático canal iónico.
1 - Dominios canal (normalmente 4 x canal)
2 - vestíbulo exterior
3 - filtro de selectividad
4 - Diámetro filtro selectividad
5 - sitio de Fosforilación
4
Mecanismos apertura / cierre canales iónicos
A) Canales Regulados Voltaje
1- Canales Na+ (Potencial Acción 1-2 mseg)
2- Canales K+ (Potencial reposo; Neurotransmisores; Insulina; Activa linfocitos)
3- Canales Ca2+ (Potencia acción; neurotransmisores; Hormonas; Osteogénesis)
4- Canales Cl- (Excitabilidad nerviosa; Líquidos / Electrolitos
Entrada Bicarbonatos - Eritrocitos)
Epilepsia / Ataxia / Degeneración Neuronal
B) Canales Regulados Ligandos
C) Canales Mecano - Sensibles (Corpúsculos de Pacini)
Canales Iónicos Determinan :
Excitación nervio / músculo
Secreción hormonas / neurotransmisores
Transducción sensorial
Equilibrio hídrico / electrolítico
Regulación presión sanguínea
Proliferación celular
Procesos aprendizaje / memoria
1) Receptores Canales Iónicos- Ionotrópicos Neurotransmisores “RápidosReceptores Canales Iónicos- Ionotrópicos Neurotransmisores “Rápidos””
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Hay 4 Súper-Familias de Receptores
1) Receptores Canales Iónicos Neurotransmisores “Rápidos”
2)Receptores Acoplados a Proteínas G, 7 TM o Metabotrópicos “Lentos”
Receptores Acoplados Proteínas G; 7 TM; Metabotrópicos (GPCR)
Orientación: Extremo amino Terminal (Exterior) Carboxilo terminal (Interior)Estructura: 7 alfa-hélices transmembrana (H1 a H7) 4 segmentos extracelulares (E1 a E4) 4 segmentos citosólicos (C1 a C4). El segmento carboxiterminal, el tercer bucle citosólico (C3) y, a veces, también el segundo (C4) están implicados en la interacción con la proteína G.
Proteínas Heterotriméricas 3 Subunidades: α; β; γ
Identificaron: 700 genes
Recibir señal estimulante (agonista) = Une Proteína G.
Esta activa otras proteínas efectoras
Generan 2o. Mensajeros = Transmiten señal celular.
Señal GPCR + Lenta receptores Ionotrópicos
2º. Mensajero = Intensifican señal.
GPCRGPCR
Moléculas Estimuladoras (Luz / Olfativas)
Adenosina, Bombesina, Bradicinina, Endotelina, Gaba
Factor Crecimiento Hepatocitos, Melanocortinas
Neuropéptido, Péptidos Opioides, Opsinas, Somatostatina
Gh, Taquicininas, Péptido Vasoactivo Intestinal, Vasopresina
Aminas Biogénicas:
Dopamina, Epinefrina, Norepinefrina, Histamina, Glutamato
Glucagón, Acetilcolina, Serotonina Quimiocinas
Mediadores Lipídicos Inflamación:
Pg, Prostanoides, Factor Activador Plaquetas, Leucotrienos
Hormonas Peptídicas:
Calcitonina, C5a, Anafilatoxina, FSH, Neuroquinina, TRH
Canabinoides, Oxitocina
Histamina.
Músculo liso Bronquiolos (H1)
Asociado Proteína «Gq» -- Activa Fosfolipasa C
Libera Ca++ almacenes intracelulares
Contracción Miocitos:
Broncoconstricción
Histamina
Músculo Liso Vasos Sanguíneos (H1)
Asociado Proteína «Gs» - Activa Adenilato Ciclasa (Adenililciclasa)
Aumento AMPc
Relajación Músculo:
Vasodilatación
Adrenalina.
Miocitos Corazón (β1)
Asociado proteína «Gs» – Activa ( Adenilil ciclasa)
Aumenta ( ) intracelular 2º. Mensajero AMPc.
Activa proteína Quinasa A (PKA)
Abre canales Ca++.
Interacción Actina / Miosina
Contracción Muscular.
Adrenalina
Músculo liso bronquiolos (β2)
Asociado proteína «Gs» - - Adenilciclasa - - Activa AMPc
Activa Miosina Cadena Ligera Quinasa (MYLK):
Relajación célula.
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3) Receptores 1 TM Transmembrana Receptores 1 TM Transmembrana ““Sistema Intracelular Enzimático”Sistema Intracelular Enzimático”
Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento
4) Receptores IntracelularesReceptores Intracelulares““Proteínas IntracelularesProteínas Intracelulares
Solubles Citolíticas” Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas,
Tiroideas, Retinoides, Vitamina D
Receptor de tirosinacinasa:
Receptor Asociado Vía Señalización Intracelular
Caracterizado:
Actividad Enzimática Intrínseca / Asociada
Posee ligandos:
InsulinaFactores
*Crecimiento Epidérmico * Crecimiento Fibroblastos * Neurotrofinas * Tróficos
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3) Receptores 1 TM Transmembrana Receptores 1 TM Transmembrana ““Sistema Intracelular Enzimático”Sistema Intracelular Enzimático”
Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento
4) Receptores IntracelularesReceptores Intracelulares““Proteínas IntracelularesProteínas Intracelulares
Solubles Citolíticas” Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas, Tiroideas,
Retinoides, Vitamina D
Hormona Luteinizante (LH): progesterona y testosterona
Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH): cortisol
Hormona Folículo Estimulante (FSH): estradiol
Hormona de Crecimiento
Prolactina (PRL)
Coriónica Humana Somatomammotropin (hCS)
Gonadotropinas
Hormona Estimuladora de la Tiroides (TSH)
Teoría A. J. Clark 1920 «Ocupación de receptores»
Se fundamenta en los siguientes postulados:
1) La unión Fármaco - Receptor (FR) es Reversible
2) El efecto de un fármaco es proporcional al número
de receptores ocupados
3) El efecto máximo se alcanza cuando todos los
receptores están «Ocupados»
Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956)
Sugirieron:
«Que si bien el efecto de un fármaco es proporcional al
número de complejos fármaco- receptor formados, en
última instancia depende de la “Actividad Intrínseca”
del fármaco en cuestión 86
Actualmente:
Estas teorías FUERA realidad
Para caracterizar el Mecanismo de Acción del Fármaco:
Curva Dosis - Respuesta
Representando Relación:
Magnitud de la respuesta observada frente a la dosis administrada.
Conformación «Receptor»
• Activa o abierto: Permiten el paso de los iones
• Inactiva o cerrado : No permiten el paso de los iones, pero son susceptibles de ser
abiertos en respuesta a un estímulo
• Productiva e improductiva Cerrados y no susceptible de abrirse en respuesta
a un estímulo
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Colinérgico – nicotínico: Miastenia Gravis
Deficiencia Proteína G: Pseudohipoparatiroidismo Tipo 1ª
Receptor insulinico: Diabetes juvenil
Andrógenos : Síndrome de feminización 89
Disfunción de Receptores
SINERGISMOS
• Aumento de la acción farmacológica de una droga por el empleo de otra.
Tipos de Sinergismo:
• Sumación.-
Respuesta farmacológica obtenida por la acción combinada de dos drogas
es igual a la suma de sus efectos individuales.
ASA + Fenacetina = Efecto Antipirético
Se Unen al mismo Receptor (Homodinámico)90
Potenciación.-
El efecto de dos drogas administradas simultáneamente es superior a la suma de sus acciones individuales.
1) Unión a Distintos Receptores (Heterodinámicos)
1) Producen Mismo Efecto (Homoérgicos)
Penicilina G cristalina +
Penicilinas Procaínica y Benzatínica
TMT - SMZ
Variabilidad Biológica
Concepto: «Respuesta particular a los medicamentos»
Factores influyen variaciones de Respuesta
Edad Sexo Talla
Enfermedad
Administración otros fármacos
Peso Corporal.
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MECANISMOS MOLECULARES VARIACION
RESPUESTA AL FÁRMACO
1. Cambios Concentración del fármaco
2. Variación Concentración de un ligando endógeno.
Feocromocitoma, DM, hipo e hipertiroidismo.
3. Cambios Número o funcionamiento de los receptores.
4. Cambios Componentes Respuesta distales al receptor
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Idiosincrasia:
«Respuesta Cuantitativa - Cualitativamente
diferentes Base Genética»
• Ligada sujeto No Exposición Previa.
Ocasionada:
1. Diferencias Metabolismo (Fármaco)
2.Mecanismos Inmunitarios.94
Cambios Cuantitativos Genéticos
Hiporreactivo o Hiperreactivo:
«Intensidad del Efecto de determinada «Dosis»
es Mayor o Menor a la observada en la mayoría
de los pacientes»
VARIABILIDAD ADQUIRIDA
Tolerancia:
« Capacidad Respuesta Disminuye continua
administración misma Dosis del fármaco»
Si requiere producir igual efecto que al principio de la
administración se debe:
1) Cambiar de fármaco
2) Aumentar Dosis (primero) margen de seguridad lo permite. 96
Taquifilaxis:
•Capacidad de respuesta disminuye con rapidez.
(Tolerancia Desarrollo Rápido)
Cambios cualitativos
•Hipersensibilidad o alergia:
Es una respuesta diferente debido a un mecanismo inmunitario.
TipoHipersensibilidad
Gell - Coombs
Nombre alternativo
Alteraciones nombradas frecuentemente Mediadores
1Alergia
(inmediata)
•Atopia•Anafilaxia•Asma
•IgE
2Anticuerpo Dependiente
•Anemia hemolítica autoinmune•Trombocitopenia•Eritroblastosis fetal•Sx. Goodpasture
•Ig M
• Ig G(Complemento)
3Enfermedad Complejo
Inmune
•Enfermedad suero•Reacción Arthus
•LES
•Ig G
(Complemento)
4Citotóxica
Hipersensibilidad Retardada
•Dermatitis Contacto •Test Mantoux
•Rechazo organo trasplantado•Esclerosis múltiple•Sx. Steve Johnson
•Célula T
100
101
102
103
104
105
106
Síndrome Steve JohnsonSíndrome Steve Johnson
107
108
109
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111
112