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Anemias congénitas
Dra. Marina Rodríguez
Becada Pediatria U. de Chile
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Definición
Disminución de la concentración en sangre de hemoglobina, proteína
transportada por GR y cuya principal función es llevar oxígeno a los tejidos.
Esta merma en el suministro de oxígeno lleva a fatiga, pérdida de fuerza
muscular, cansancio, decaimiento, palidez, mareos, dificultadesrespiratorias, palpitaciones cardíacas y zumbido en los oídos, entre otras
Pueden ser congénitas o adquiridas
Diagnóstico de anemias congénitas no es sencillo
Clínica muy escasa en algunos tipos, y la calidad de vida del paciente no se
ve afectada. 1 y el 1,2% de la población padece talasemia menor o algún otro tipo de
anemia hereditaria en forma de portador.
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Clasificacion generalExisten tres tipos fundamentales de anemias:
Anemias por pérdida sanguínea.
Anemias por producción inadecuada.
Anemias por aumento de la destrucción de hematíes o
hemolíticas
- Las anemias congénitas en general, son producción
inadecuada y por hemólisis
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Anemias por
produccióninadecuada
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1.- Anemia hipoplasica congénita (Blackfan-Diamond)
- Rara, en edad temprana, con edad media al diagnóstico de 3 meses.
- Defecto en las células progenitoras eritroides que las lleva a un aumento de
la apoptosis.
- 25% tienen mutacion del gen DBA1 de la proteína ribosómica S19 en el
cromosoma 19q13. Se ha detectado un segundo gen en el cromosoma 8p.
- Hematopoyesis fetal adecuada, pueden nacer pálidos.
- Entre los 2 y 6 meses anemia intensa.
- 50% tiene otras anomalías congénitas: talla baja, dismorfismo craneofacial o
defectos en las EESS (pulgares trifalángicos, pulso radial débil, etc)
- Laboratorio: hemograma con macrocitosis, y en edades tempranas
trombocitosis, trombocitopenia (mas raro) y neutropenia.
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- Aumento de la Hb F con mayor expresión del antígeno «i»
- La actividad de la adenosina desaminasa (ADA) hemática esta aumentada(útil en lactantes muy pequeños)
- Precursores eritroides de la MO muy reducidos, con los otros elementos
normales
- Diagnóstico diferencial: otras anemias con reticulocitos bajos como la
anemia hemolítica del recien nacido, la infeccion fetal por parvovirus B19que da una aplasia eritrocitaria pura y el sindrome de eritroblastopenia
transitoria infantil que tiene un comienzo mas tardío.
Tratamiento:
- Corticoides 2mg/kg/dia en 3 tomas. 75% de los pacientes responden
inicialmente.A
la 3° semana hay aumento de los precursores eritroides y alas 6 semanas puede haber Hb normal.
- Sin respuesta a corticoides transfusiones cada 4 a 8 semanas
- Trasplante de células precursoras.
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Pronóstico
- Probable supervivencia > de 40 años.
- Los respondedores a corticoides tienen mejor evolución y el 50% tiene
efecto prolongado
- En los no respondedores, depende de las transfusiones- A prox un 20% sufre remisión espontánea en los primeros 10 años
- En los niños transfundidos aparece hemosiderosis (deferasirox como
quelante)
- En <5% actúa como síndrome premaligno evolucionando a leucemia, en
general mieloide, o a una mielodisplasia- Causas importantes de muerte complicaciones por el trasplante de células
precursoras, por el tto corticoideo y por la sobrecarga de hierro
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Blackfan Diamond
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2.- Sí ndrome medular-pancreático de Pearson
- Anemia hipoplásica congénita (se puede confundir con el BFD)
- Posee deleciones delADN mitocondrial con heterogeneidad en distintos
tejidos y en pacientes que justifica la variabilidad del cuadro.
- Insuficiencia medular aparece en neonato y muestra anemia macrocítica con
neutropenia y trombocitopenia frecuentes.- Considerada variante de laA. sideroblástica congénita (en MO sideroblastos
en anillo)
- Retraso del crecimiento, fibrosis pancreática con diabetes
insulinodependiente y deficiencia pancreática exocrina, afectación muscular
y neurológica y muerte precoz- El tratamiento transfusiones de eritrocitos según necesidad
- Filgastrin (factor estimulador de colonias de granulocitos) puede corregir la
neutropenia grave
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3.- Anemias eritrocitarias puras
A.- Anemias diseritropoyéticas congénitas (
ADC)
- Trastornos hemolíticos con anomalías morfológicas características en los
eritroblastos medulares ( multinucleación, fragmentos nucleares anómalos y
y puentes de cromatina entre cels)
- Glucosilación de las proteínas de membrana alterada y además acumulan
glucolípidos- La causa seria una deficiencia de N-acetil-glucosaminiltransferasa II
- Cursan con intensidad variable y eritropoyesis ineficaz. Se han descrito 3
tipos
- ADC I rara con anemia macrocítica e ictericia en cualquier edad
- ADC II la mas frecuente. HEMPAS lisis de eritrocitos en sueroacidificado
- ADC III la mas rara, con anemia macrocítica leve. En MO hay hiperplasia
eritroide con muchos eritroblastos multinucleados (hasta 12).
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B.- Eritroblastopenia transitoria infantil (ETI)
-A
plasia eritrocitaria infantil adquirida mas frecuente con una incidencia mayor alBFD.
- Afecta a niños sanos entre 6 meses y 3 años, siendo el promedio > de 12 meses.
- < producción de GR por supresión inmunitaria transitoria de eritropoyeses.
- En general, tras una enfermedad viral y no responde a corticoides
C.-A plasia eritrocitaria asociada a hemólisis crónica
D.-A plasia eritrocitaria asociada a inmunodeficiencias
E.-A plasia eritrocitaria con aborto espontaneo e hidrops
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4.- Anemias Megaloblásticas
- Eritrocitos mas grandes en todos los estadios, con cromatina nuclear abiertay asincronía entre la maduración del núcleo y citoplasma.
- En MO hay metamielocitos y cayados gigantes.
- Eritropoyesis ineficaz.
- Se debe a deficiencia de ácido fólico, Vit B12 y raro a errores innatos del
metabolismo
A. Deficiencia de ácido fólico
- Enfermedad rara debida a la deficiencia congénita de dihidrofolato
reductasa.
- Anemia megaloblástica severa en lactancia
- Administración de grandes dosis de ácido fólico o folínico han dado buenos
resultados (0.5 a 1 mg/día por 3 a 4 semanas)
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B. Deficiencia de vit B12
B.1 Alteracion de la absorción defectos del receptor de FI ± B12 en íleon
terminal, que se asocia a proteinuria (sindrome de Imerlund-Grasbeck).
El tratamiento parenteral mensual de vit B12 corrige la deficiencia. Es
autosómica recesiva.
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B.2 Ausencia de proteína transportadora de Vit B12 enfermedad autosómica
recesiva que muestra falta de absorción y transporte de vit B12 ya que no hay
producción de transcobalamina II o poseen formas defectuosas.
En primeras semanas de vida, con RC, diarrea, vómitos, glositis, alteracionesneurológicas y anemia megaloblástica.
Diag anemia megaloblástica grave con concentraciones séricas normales de
B12 y folato sin ningún otro error innato del metabolismo
Tto administrar grandes dosis 2 veces por semana de vit B12. si no se tratadesde la lactancia, la mayoría muere
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B.3 falta de factor intrínseco
- Anemia perniciosa congénita es autosómica recesiva donde no haysecreción gástrica de FI o es funcionalmente anormal
- Síntomas evidentes al año de edad, compatible con el agotamiento de los
depósitos de vit B12
- Debilidad, irritabilidad, anorexia y apatia
- Lengua lisa, roja y dolorosa, signos neurológicos como ataxia, parestesias,hiporreflexia, babinsky y clonus
- Tto administración regular de vit B12
Otras anemias megaloblásticas raras
- Aciduria orótica
- Anemia megaloblástica que responde a tiamina
- Deficiencias de adenosilcobalamina y metilcobalamina
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5.- Anemia sideroblástica congénita
- Eritrocitos hipocrómicos y microcíticos
- Rara, con patrón hereditario ligado al X.
- Suele manifestarse en varones y muy ocacionalmente mujeres.
-A
nomalías de isoenzima eritrocitaria sintetasa del ácido 5-aminolevulínico(ALAS) que limita la velocidad de la reacción en la síntesis del heme.
- Anemia severa en lactancia o primera infancia
- Leves pueden no ser evidentes hasta la adultez
- Palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia.
- Gravedad de anemia variable que puede necesitar o no transfusión- En niños dependientes de transfusión se ha utilizado trasplante de células
precursoras
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A
nemia sideroblastica
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Anemiashemolí ticas
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1.- Esferocitosis hereditaria
- Causa frecuente de gravedad variable y con prevalencia de 1/5000 (EN)
- Alteración hereditaria mas frecuente de la membrana eritrocitaria
- Pctes pueden estar asintomáticos, con hemólisis mínima a severa
-A
utosómica dominante y menos frecuente recesiva.- Hasta el 25% no tiene antecedentes familiares mutaciones nuevas, herencia
recesiva o paternidad falsa
- Defecto molecular mas frecuente :espectrina y anquirina, componentes del
citoesqueleto donde el GR adopta forma esférica
- Tiene menos capacidad de deformación por lo que se atrapa en el bazo conla destrucción prematura
- La esplenectomía mejora el tiempo de vida de los GR y cura la anemia
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Clinica:
- en el RN anemia e hiperbilirrubinemia que puede necesitar fototerapia o ET.
- En lactantes y niños la gravedad es variable. Pueden estar asintomaticos o
presentar anemia intensa con palidez, ictericia, fatiga e intolerancia al
esfuerzo .
- Bazo aumentado de tamaño y el 50% no esplenectomizado desarrollan
litiasis- Propensos a crisis aplasicas secundaria a infecciones (PV B19) que causa
con rapidez anemia intensa, con hcto <10%, IC con gasto aumentado,
hipoxia, fallo cardiovascular y muerte
Laboratorio:
- Reticulocitosis e hiperbilirrubinemia indirecta. Al frotis se ven esferocitos de
diametro menor e hipercromáticos
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Diag. Dif hemolisis isoinmunitaria y autoinmunitaria (incompatibildadABO)
Tto :
- Esplenectomía, que en pacientes con Hb superior a 10 g/dl y % de
reticulocitos < 10% no se recomienda.- Suplementar con ácido fólico 1mg/día
- Previa cirugía deben vacunarse contra el neumococo, meningicoco y
haemofilus tipo b
- La esplenectomía parcial en menores de 5 años ha dado buenos resultados
ya que asciende la Hb y conserva la función fagocitaria e inmunitaria del bazo
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2.- Eliptocitosis hereditaria- Menos frecuente con gravedad variable
- Desde asintomático a gravedad con poiquilocitosis neonatal con hemólisis,
anemias hemolíticas crónicas o esporádicas o piropoiquilocitosis hereditaria
(grave con microesferocitosis y poiquilocitosis)
- Transmision hereditaria autosómica dominante (grave con los 2 alelos)- Causan alteraciones en las espectrinas
Clínica
- Hallazgo en el frotis
- Ictericia neonatal
- En procesos crónicos anemia, ictericia, esplenomegalia y alteraciones óseas
- Infancia tardía colelitiasis y crisis aplasicas
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Tratamiento:
- Si solo hay alteración morfológica visible sin hemólisis evidente no se trata
- Hemólisis crónica: 1 mg/día de ácido fólico
- Esplenectomía cuando Hb es <10 y recuento reticulocitario > 10%
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3.- Estomatocitosis hereditaria- Rara con GR en forma de copa
- Hay un aumento de la permeabilidad de la membrana del GR al Na+ y K+ y
alteraciones de hidratación de estos
- La variante hidrocítica o hiperhidratada es la mas grave
- La variante deshidratada es mas frecuente y se asocia a edema y ascitis perinatal transitorio
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4.- Hemoglobinopatias
A.- Drepanocitosis
- Hace referencia no solo a la anemia falciforme sino a todos los
heterocigotos donde la Hb S representa >50% mientras que en la anemia
falciforme es el 90%
- Se detecta en EEU por el programa de detección selectiva en el RN de
mandato estatal. 1/2647
- Deben tener seguimiento estricto
Anemia Falciforme (Hb S homocigótica o Talasemia FS)
- Función inmunitaria anormal
- Asplenia funcional a los 5 años- Sepsis bacterianas son causa de morbimortalidad
- Riesgo superior de infecciones y muerte por organismos encapsulados
(neumococo y Hib)
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- PV B19 aplasia eritrocitaria, fiebre, dolor y secuestro esplénico, con
sindrome torácico agudo glomerulonefritis yACV.
- El tto consiste en transfusión de hematies para lograr la estabilidad
hemodinámica.
- Todas estas complicaciones se presentan en sepsis bacteriana.
Diagnostico: cromatografía líquida de alta resolución o isoelectrica de capafina. Realizarlo en 2 etapas.
B.- rasgo Drepanocitico (HbAS)
C.- Enfermedades por Hb inestable
D.- Hemoglobinas anormales con aumento de la afinidad por el O2 causantesde la eritrocitosis
E.- Hemoglibinas anormales causantes de cianosis
F.- Metahemoglobinemia hereditaria
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G.- Sindromes talasémicos
- Trastornos genéticos en la producción de la cadena de globina.- En la talasemia Fexiste ausencia completa en la producción del gen de la
globina F o una reduccion parcial.
- En la talasemia E la produccion del gen de la globina no existe o se
encuentra parcialmente reducida
- 3% de la población mundial porta genes de talasemia Fy en el sudesteasiatico del 5 al 10% porta genes de talasemia E.
Patogenia:
- Producción inadecuada del gen de la globina F , que conduce a una
disminución de la Hb normal- Desequilibrio en la producción de las cadenas de globina E y F.
- En MO las mutaciones producen eritropoyesis ineficaz
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Talasemia mayor
Clínica :
- Resultado de la anemia hemolítica progresiva, con intensa debilidad y
descompensación cardiaca durante el segundo semestre de vida.
- Dependiendo de la mutación puede haber transfusiones desde el 2° mes
hasta los 2 años y rara vez en edades mas avanzadas.
- Facie típica con hiperplasia maxilar, puente nasal ancho y protrusión frontal,
fracturas patológicas, hepatoesplenomegalia y en algunos casos caquexia
(en países en vías de desarrollo).
- Palidez, hemosiderosis e ictericia dan una coloración pardo-verdosa.
- En transfusiones seriadas hipotiroidismo, insuficiencia gonadal,
hipoparatiroidismo y DM, junto con IIC y arritmias
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Tratamiento:- Una vez diagnosticada se estudia el fenotipos de los GR y las transfusiones
deben ser compatibles.
- Las transfusiones mejoran la salud y evitan las consecuencias de la
eritropoyesis ineficaz.
- Evaluar siempre la hemosiderosis transfucional. La ferritina evalúa el balance de hierro, pero no los depósitos.
- Realizar biopsia hepatica
- Administrar deferoxamina quela el hierro y otros cationes y permite su
excreción por orina y heces
- Trasplante de MO en mas de 1000 pacientes que tenían < de 15 años, sindepósitos aumentados de hierro ni hepatomegalia con hermanos HLA
compatibles
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Talasemia Mayor
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Talasemia E- En periodo neonatal tienen mayor producción de Hb de Bart en periodo
fetal y al nacimiento.
- Frecuentes las mutaciones por delesión y mutaciones del gen de la globina
E no delecionales.
- La deleción de un gen no puede identificarse hematologicamente, en generalse diagnosticas con deleción de 2 genes (hijos)
- Frecuente en afroamericanos
- La deleción de 3 genes de la globina E establece la enfermedad por Hb H
con Hb bart > 25% y presentan microcitosis, anemia, esplenomegalia leve,
ictericia escleral o colelitiasis.
- Deleción de 4 genes provoca anemia intensa en periodo fetal con hidropesia
fetal asociada. Si sobrevive, exanguinotransfusión inmediata
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Tratamiento:
- Suplementos de folato
- Posible esplenectomía asumiendo los riesgos
- Transfusiones intermitentes durante la anemia intensa en la enfermedad Hb
H no delecional
- Transfusiones crónicas o trasplante de médula ósea en los que sobreviven a
la hidropesía fetal
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H. Defectos enzimáticos
- Varios defectos enzimáticos eritrocitarios dan anemias hemolíticas
- Generalmente no acompañadas de alteraciones morfológicas importantes
- Deficiencias hereditarias de las enzimas
H.1 deficiencias enzimáticas de la vía glucolitica.
H.2 Deficiencias enzimáticas de la vía de la hexosa monofosfato
H.3Anemia hemolítica episódica o inducida
H.4 anemias hemoliticas crónicas asociadas a deficiencias de G6PD o a
factores relacionadosH.5Anemias hemolíticas autoinmunitarias asociadas a anticuerpos «calientes»
H.6Anemias hemolíticas autoinmunitarias asociadas a anticuerpos frios
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H.1
Deficiencia de Piruvato cinasa (PK) autosómica recesiva que causa una marcada
reducción en la PK eritrocitaria o produce una enzima anormal.Se disminuye la producción deATP por la glicólisis pierden la [] de k+ y agua
por lo que se rigidizan, con espectativa de vida bastante menor
Clínica:Anemia hemolítica grave neonatal a leve y bien compensada que se
manifiesta durante la vida adulta
En neonatos
ictericia, anemia grave y kernicterusEn mayores gravedad de hemólisis variable, con Hb entre 8 ± 12 g/dl + palidez,
ictericia y esplenomegalia
Diag: Demostración de una reducción marcada de la actividad de PK eritrocitaria o
aumento de su substrato (fosfoenolpiruvato).
Tratamiento: transfusiones de concentrado de hematías en formas graves. Si se
requiere de transfusiones frecuentes esplenectomia despues de los 5 años
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H.2 Deficiencias de la vía de la Hexosa monofosfato
- Mantener el glutation reducido como protección frente a oxidación de los hematías- GSH es esencial para incativación fisiológica de oxidantes generados en el GR H2O2
- Hb se denatura y precipita cuerpos de Heinz
Deficiencia de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
- Transmisión ligada al X con 2 formas clínicas
1.- anemia hemolítica episódica, inducida por infecciones, medicamentos y raro por
ciertas habas (fabismo)
2.-Anemia hemolítica crónica espontánea no esferocítica
- Afectan a mas de 200 millones de personas, ejemplo de polimorfismo equilibrado.
- Mayor % en hombres
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Pancitopenias
La pancitopenia constitucional es la disminución de la producción medular de las 3
líneas celulares hematopoyéticas principales, de carácter hereditario que da anemia,
neutropenia y trombocitopenia
Representan 1/3 de las insuficiencias medulares pediátricas
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Anemia de Fanconi
- Autosómica recesiva y afecta a todas las razas y grupos étnicos
- Cuando la enfermedad se manifiesta
1.-Alteraciones típicas físicas, con pruebas hematológicas normales
2.- Características físicas normales, con alteración de las pruebas hematopoyéticas
3.- Fenotipo clásico, con alteraciones físicas y hematológicas (39%)
- El 75% de los pacientes tiene entre 3 ± 14 años al diag con X 8-9 años
- La mutación genética da lugar a inestabilidad genómica, fragilidad cromosómica
y anemia de fanconi.
- Incapacidad para eliminar radicales libres de oxigeno y el daño oxidativo
secundario juegan un papel patogénico
- Tiene elevada actividad proliferativa en los progenitores medulares, que llevan a
envejecimiento prematuro- En células medulares hay aumento de apoptosis mediada por Fas, receptor de
membrana con dominio integral de muerte
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Clínica:
- Hiperpigmentación de tronco, cuello y áreas de pliegues mas manchas café conleche y vitiligo.
- Estatura baja alteracion en la secreción de GH o en hipotiroidismo
- Ausencia de radio, pulgares ausentes, bífidos, supernumerarios o hipoplásicos.
- Alteración en los pies, piernas y luxación congénita de caderas.
- Pene poco desarrollado, testículos ausentes, atróficos o no descendidos, hipospadia
y fimosis- Malformaciones uterinas, ováricas o vaginales
- Fascie de Fanconi microcefalia, ojos pequeños, pliegues epicantales y pabellones
auriculares anormales.
- 10% con RM
- Riñones ectópicos, en herradura o pélvicos mas órganos ausentes, displasicos.
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- La IM 1° década de vida, trombocitopenia, granulocitopenia y anemia macrocítica.
- MO varía a hipocelular y grasa.- Fragilidad cromosómica rotura espontánea de cromátides, cambios de posición, etc.
- Diag. Prenatal estudio de rotura cromosómica anormal en cel de LA o en biopsia de
vellosidades coriónicas.
- Niveles de alfa-fetoproteina sérica elevados de forma estable.
Diagnóstico : Hallazgos hematológicos anormales y alteraciones físicas sugieren diag.Confirmación estudio de rotura cromosómica con DEB
Complicaciones:
- Propensión al cáncer (carcinomas de cabeza y cuello, del esófago superior, de vulva y
ano)
- Ca bucal tras trasplante de MO- Peliosis hepática (espacios vacíos llenos de sangre) por andrógenos
- 15% leucemia aguda o SDM
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Tratamiento:
- Manejo multidisciplinario- Con MO estable, solo observación.
- Despistaje anual de cáncer
- Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas curativo en 75%
- Andrógenos respuesta en 50% con reticulocitosis y aumento de [] de HB en 1
a 2 meses. Luego aumento leucocitario y plaquetas.
- Oximetolona oral 1 vez al día mas prednisona a dosis bajas cada 3 días para
contrarrestar efectos. masculinización, elevacion de P.Hep, peliosis hepática
y tumores.
- Terapia génica vectores de lentivirus???
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Síndrome de Shawchman ± Diamond
- Enf autosómica recesiva, en todas las razas y grupos étnicos.
- Criterios diagnósticos: insuficiencia pancreática exocrina y citopenias
hematológicas por IM
- 90% es por mutación en el crom 7q11.
- Insuficiente desarrollo acinar pancreático y sustitución grasa.
- IM con disfunción generalizada
Clínica:
- Mala absorción de grasas con o sin esteatorrea.
- Talla baja.
- Pancitopenia a un x de 7.5 años
- Retraso de maduración ósea, displasia metafisiaria, costillas cortas o
acampanadas, distrofia torácica y pulgar bífido- Alteraciones dentales y mala salud bucal.
- Problemas neurocognitivos y pocas aptitudes para trato social
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Diagnóstico:
- Análisis de la mutación del gen SBDS definitivo en 90% de casos.
Complicaciones:
- SMD y transformación leucémica 8 ± 33%
Tratamiento:
- Enzimas sustitutivas pancreáticas VO mas Vit liposolubles.- Control periódico de biopsias y mielogramas
- G-CSF es efectivo para aumento de neutrófilos
- Transfusiones SOS
- TCPH alogénico es curativo. 50% fallece por los preparativos.
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Disqueratosis Congénita
- Trastorno hereditario ligado al X de los sistemas hematopoyético y mucocutaneo.
- Triada ectodérmica: pigmentación cutánea reticular en hemicuerpo superior,leucoplasia mucosa y distrofia ungueal.
- Anemia en un 50% en 2° década de vida.
- 85% varones.
- Tendencia a cáncer y SMD.
- Se acompaña de: hiperhidrosis palmoplantar, alopecía, alteraciones oculares 50%
(epífora, conjuntivitis, blefaritis, estrabismo, cataratas, etc.), alteracionesesqueléticas 20%, alteraciones GU, GI, y pulmonares.
Diagnóstico:
- Por clínica.
Complicaciones:- Cáncer en el 10 ± 15% carcinomas espinocelulares o adenocarcinomas
Tratamiento:
- Androgenos mas prednisona, G-CSF y TCPH alogenos
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TrombocitopeniaAmegacariocítica
- Autosómica recesiva, la mas rara.- 1° trombocitopenia por disminución o ausencia de megacariocitos
- 2° anemia aplásica en 45%
- Trombopoyetina alterada se interrumpe crecimiento de megacariocitos, y su
efecto anti apoptópico disminuye anemia aplásica.
Clínica:- Erupción petequial, equimosis o hemorragias al nacer o 1° año.
- 50% anomalías físicas neurológicas y cardiacas (CC)
Diagnóstico:
- Mielograma y biopsia en post neonato
- En neonatos mas difícil.
Tratamiento:
- Si no se trata 100% de muerte. Transfusiones con clínica concordante.
- TCPH
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Fin!