Anticuerpos monoclonales y bloqueo de los puntos de
control inmunitarios
Pedro Berraondo
Programa de Inmunología e Inmunoterapia
Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA)
Pamplona
Mecanismos de inmunosupresión
Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edición:2527-2530
Bala mágica
http://es.wikipedia.org/wiki/Paul_Ehrlich
Anticuerpos monoclonales como bala mágica
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/en/ch/25/orgentec/autoimmundiagnostik.vlu/Page/vsc/en/ch/25/orgentec/diagnostik_autoimmun2_en.vscml.html
Producción Anticuerpos monoclonales
http://www.neobiolab.com
Propiedades de los anticuerpos
http://classes.midlandstech.com/carterp/Courses/bio211/chap21/chap21.htm
Propiedad IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Gen de la cadena
constanteγ1 γ2 γ3 γ4
Peso molecular
(kDa)150 150 170 150
Nivel medio sérico
(mg/ml)9 3 1 0,5
Vida media sérica (días)
21 21 7 21
ADCC + - + +/-
CDC ++ + +++ -
Nº disulfuros en bisagra
2 4 11 2
Nº aa en bisagra
15 12 62 12
Gm alotipos
4 1 13 -
Unión a proteína A
+++ +++ + +++
Unión a proteína G
+++ +++ +++ +++
Propiedades de los subtipos
http://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody_therapy
Variantes
Terminología
Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edición:2527-2530
Ranking de compuestos de gran potencial en el tratamiento del cáncer
‘Mac’ Cheever MA. Immunological Reviews. 2008
Ranking Compuesto Categoría
1 IL-15 Factor de crecimiento de células T
2 Anti-PD1 and/or anti-B7-H1 (PD-1L)
Inhibidor de punto de control de las células T
3 IL-12 Adjuvante de vacunas
4 Anti-CD40 and/or CD40L Estimulador de células presentadoras de antígeno
5 IL-7 Factor de crecimiento de células T
6 CpG Adyuvante de vacunas
7 1MT Inhibidor enzimático
8 Anti-CD137 (anti-4-1BB) Estimulador de células T
9 Anti-TGF-b Inhibidor de supresión
10 Anti-IL-10 Receptor or Anti-IL-10
Inhihidor de supresión
11 Flt3L Adyuvante/Factor de crecimiento DCs
12 Anti-glucocorticoidinduced TNF receptor
Estimulador de células T
13 CCL21 adenovirus Quimioquina atractora de células
14 MPL Adyuvante de vacunas
15 PolyI:C and/or PolyICLC Adyuvante de vacunas
16 Anti-OX40 Estimulador de células T
17 Anti-B7-H4 Inhibidor de punto de control de las células T
18 Resiquimod and/or 852A Adyuvante de vacunas
19 LIGHT and/or LIGHT vector Estimulador de células T
20 Anti-lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)
Inhibidor de punto de control de las células T
• El bloqueo de un receptor inhibitorio con un anticuerpo antagonista, da como resultado una potenciación de la activación de la célula T
• La activación de un receptor coestimulatorio con un anticuerpo agonista, da como resultado una potenciación de la activación de la célula T
Mellman I, et al. Nature 2011;480:480–9
Bloqueo de los puntos de control
Dianas terapéuticas en el microambiente tumoral
N Engl J Med (2006) 355(10):1018-- 28‐
CD137
Current opinion in immunology (2013)
Current opinion in immunology (2013)
Cancer research (2012) 72(4):887-96
Cancer research (2011) 71(10):3540-51
J Immunol (2013) 190(12):6651-61
Clinical Cancer Research (2012) 18(14):3834-45
Int J Oncol. 2009 Oct;35(4):741-9
New England Journal of Medicine (2012) 366(26):2455-65
New England Journal of Medicine (2012) 366(26):2455-65
New England Journal of Medicine (2010) 363(8):711--23
Adapted from Vasaturo A. Front. Immunol., 03 December 2013
CTLA-4
Vasaturo A. Front. Immunol., 03 December 2013 | doi: 10.3389/fimmu.2013.00417
Wolchok J D et al. Ann Oncol 2013;24:2174-2180
CTLA-4: Supervivencia a 4 años
Neoantígenos como biomarcadores predictivos
Snyder A et al. N Engl J Med 2014
Anti-CTLA-4 genera nuevos clones
Kvistborg P et al. Science Transl 2014
PD-1/PD-L1
Terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1
Tipo de tumor
Nº paciente
s
Eficacia
Melanoma >2000 40-50%
Cancer pulmonar
>1000 20-35%
Cancer renal
>200 40-55%
Cancer gástrico
>50 30%
Cancer de vejiga
>30 50%
Cancer de cabeza y
cuello
>30 30%
Hodkin’s/ no Hodkin’s
>50 50%
Cancer colorectal
>50 <10%
Cancer de prostata
>50 <10%
ASCO 2014
Melero, I. et al. (2014) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.111
Modulación inmune sistémica vs local
Modulaciónlocal (tumor)PD-L1/PD-1
Modulación sistémicaCTLA-4
Lag-3Tim-34-1BBOX40
etc
Vía PD-1/PD-L1 en el microambiente tumoral
IFNγ
PD-L1 PD-1
Características de las terapias con anticuerpos anti- CTLA4/PD-1/PD-L1
1) Regresión de tumores sólidos grandes
2) Una terapia de amplio espectro en tumores humanos
3) Respuestas duraderas
4) Toxicidad tolerable
Terapias combinadas basadas en mecanismos
41% PD-L1-/TIL-: Falta de inflamación:Anti-CTLA-4, radiación local, quimiquinas,
vacunas, terapia adoptiva células T
38% PD-L1+/TIL+: Resistencia adaptativa:Anti-PD-1, anti-PDL1, nuevos Ab frente a otros
inhibidores
20% PD-L1-/TIL+: Tolerancia inmune no mediada por PD-1:
nuevos Ab frente a otros inhibidores
1% PD-L1+/TIL-: Inducción intrínseca:Inhibidores EGFR y otras víasTaube et al. Sci. Transl. Med. 2012
Sznol et al. Clin. Cancer Res. 2013
Melero I et al. Clin Cancer Res 2009;15:1507-1509
Conclusiones