Aporte deantimicrobianosqueyaestánenChileylosquevienen….unamiradacrítica
FosfomicinaPolimixinas
Ceftolozano/tazobactamCeftazidima/avibactam
Ceftarolina
Dra.PatriciaGarcíaLaboratoriodeMicrobiologíaFacultaddeMedicinaPontificiaUniversidadCatólicadeChile
Miradacrítica
Descripción Actividad
DeterminaciónCIM
Usos clínicosaprobados
Farmacodinamia/farmacocinética
Seguridad
Estudiosinvitro Estudiosinvivo
EstudiosdeusoenpacientesgravesconinfeccionesporbacteriasMDRy
mecanismosderesistencia
Fosfomicina
Phosphonomycin,anewantibiotic produced by strains ofstreptomyces.Science 1969;166:122e3
Fosfomicina
Origen
Derivadodelácidofosfónico descubierto en1969enStreptomyces spp.
SeencuentrahaceañosenEuropa,peroaprobadoporFDAparatratamientoITUbajanocomplicadadesde1996.
Mecanismo deacción
Inhibicióndelasíntesisdelpeptidoglicano ensusetapasiniciales(N-acetyl-glucosamina)poranalogíaestructuralconelfosfoenolpiruvato,inhibiendolaenzimaMurA.
FormulaciónyespectrodeactividaddeFosfomicina
Formulación DisponibilidadChile Presentación
Oral Fosfomicina trometanol + Sachetdosisunuca
Forfomicina decalcio - Tabletas500mg
Endovenosa Fosfomicina disódica - 1-8grdepolvo
Falagas etalCMR2016;29(2):321-347
ActivacontraGrampositivosynegativos Sin actividad(intrínsecamenteR)
• E.faecalis yE.faecium (R)vancomicina• VariableenStreptococcus• EnterobacteriasBLEE(86-100%)• EnterobacteriasKPC(86-93%aisladosUSA)• Enterobacter,Citrobacter,Proteus,Serratia
PseudomonasStenotrophomonasAcinetobacterBurkholderiaMorganella
Perdigo-Neto etalAAC2014;58(3):1763–1767Falagas etalCMR2016;29(2):321-347
Determinación desusceptibilidad
.
•CLSIsoloorinasE.coli yE.faecalis•EUCAST•Métododereferencia
Diluciónenagar
•SóloEUCAST•CLSInolorecomiendaDiluciónencaldo
•CLSIsoloorinasE.coli yE.faecalisDifusión
E-test • NoenPSAE,%Emenoresy%Emayores
SuplementarconGlucosa-6-P
CLSI EUCAST
Diluciónagar(ug/mL) Difusión(mm) Diluciónenagar-Microdilución(ug/mL)
S I R S I R S I R
E. coli yEfaecalis (orinas) £64 128 ³256 ³16 13-15 £12 - - -
Enterobacteriaceae - - - - - - £32 - >32 Parauso oralyEV
Pseudomonas spp - - - - - - Solo Puntode corte epidemiológicoWT£128
Staphylococcus spp - - - - - - < 32 - > 32 SoloEV
MayoríadelosmecanismosderesistenciasoncromosomalesRápidodesarrolloderesistenciaperopocadiseminación
Cold SpringHarb Perspect Med 2017;7:a025262
Resistenciafosfomicina
Resistenciaintrínseca
ResistenciaporpérdidadesistemasdecapturadeFosfomicina:Mutacionesenlostransportadorescodoficados engenesglpT yuhpT(mecanismodescritohaceaños)
EnzimasmodificantesdeFosfomicinaSehandescritoFosA yFosB plasmidial
Resistenciaadquirida
VíaalternativadesíntesisdelPG:Síntesisdenovo delUDP-MurNAcPseudomonasaeruginosa.
MutacionesdegenmurA:Chlamydia,M.tuberculosis
Datos sobreresistencia
Variablessegún:1. Métodoutilizado2. Puntosdecorte(CLSI,EUCAST)3. Gravedadpacienteylocalizacióninfección4. Poblaciónbacterianaestudiada(E.coli deITUantesdel2010)5. Épocadeestudio(Enterobacterias yBGNNFMDRpost2010)
Bacterias Porcentajedesusceptibilidad
Saureus >90%(incluyendoMRSA)
Enterococcus spp Variable(30%)
Ecoli BLEE 80-100%
Kpneumoniae BLEE 15-100%
OtrasEnterobacteriaceae 72-97%
Kpneumoniae KPC 40-99%
P.aeruginosa Racarbapenémicos 80%
Falagas etalCMR2016;29(2):321-347
Usosclínicosfosfomicina oralyEV
Usosclínicos Fosfomicina E.V.
Dosis diarias:12-16g(adm en2-4dosis)
Dosis24g/día eninfeccionesSNCoinfeccionesseveras
Pediatría: ajusteporkilodepeso
Usos clínicosFosfomicina oralITU
ITUnocomplicada 3gdosisúnica(aprobado)
Cistitis complicada3g(dosis)/díac/2-3díashastacompletar3dosis(recomendado)
Noesnecesarioajustardosisenembarazadasni poredad
Pacientespediátricos:dosismenores
Podríarequerirasociaciónenrecurrencias
Similarefectividadqueimipenem enE.coliBLEE
Usos clínicosFosfomicina EVnoITU
InfeccionesG(+)yG(-):neumonia-osteomielitis-meningitis-septicemia-endocarditis
Diferentes agentesetiológicosDiferentesdosisEstudiosnorandomizados
EstudiosrecientessobreelusoeninfeccionesporagentesMDR
Guías EUCAST® usoencombinaciónparaeltratamientodeP.aeruginosa
UsoeninfeccionesporagentesMDR
ClinicalMicrobiologyandInfection2016
Revisiónde559publicaciones:128cumplíancriteriosdeinclusión® 5.527pacientestratados.
• Noseonservaron diferenciasclínicasnimicrobiológicasenrelacionesacomparadores.
• AltaeficaciaenAcinetobacter baumannii enasociaciónconcolistin (apesardela¯ activ intrínseca)
• Pocosefectosadversos
Polimixinas- colistin
• Polimixinas parenterales à B y E (colistin): pocos estudios las comparan (efectividad ytoxicidad)® Colistin es el mayormente utilizado
• Compuesto catiónico cíclico que actúa como detergente de la membrana bacteriana
Polimixinas
1947Descubiertasytratamiento
infeccionesBGN
1980Desusopor
nefrotoxicidad
2000RenacerporBGNmultiresistentes
Rolcríticoeneltratamiento
• Mecanismo de acción® Disrupción de membrana externa (target LPS en Gram negativos) enforma inicial para el ingreso a la bacteria y alterar la membrana citoplasmática® desbalanceosmótico y muerte bacteriana.
• Farmacodinamia es compleja (prodroga vs colistin).• Muy importante conocer la MIC de la bacteria que causa la infección
• En bacterias G (-) intrínsicamente R: El LPS tiene menor afinidad por las polimixinas.
• Bacterias susceptibles adquieren resistencia por modificaciones en LPS
Kaye Ketal.Polymyxin Resistance.InfectDisClin NAm30(2016)391–414
Mecanismosderesistenciaapolimixinas
Bacteria ModificaciónLPS Cambios genéticos
P.aeruginosa Adiciónde4-amino-4-deoxy-L-arabinosa(L-Ara4N)algrupofosfatodelípidoA
Mutaciones enelsistemaregulatorio:operon arn(pmr) reguladoporloscomponentesdelsistemaPmrA/PmrB yPhoP/PhoQ (TCSs).
Adicióndephosphoethanolamina (PEtN)alípidoA
ControladoporColR/ColS TCSà Zn2+
A.baumanii Adición de PEtN a lípido A MutacionesenpmrA y/opmrB
Modificación a través de galactosamina(GalN)
MutacionesengenesdesíntesisdeLPSquellevaalapérdidacompletadeLPS
K.pneumoniae AdicióndeL-Ara4NoPEtN
Sobreproducción depolisacáridosdesuperficiecapsularà barreraentrepolimixinas yLPS
• A fines de 2015 se describió por primera vez resistencia transferida a colistin por el gen mcr-1localizado en un plásmido conjugado de E. colià codificación de una transferasa
• Hallazgo de E. coli mcr-1 en carnes, cerdos en matadero y en humanos infectados à sugiere brotede origen veterinario
Schwarz Setal.2016;71:2066–2070Rapoport Metal.AAC2016;doi:10.1128/AAC.00573-16
Baron Setal.International Journal ofAntimicrobial Agents (2016)
Mecanismosderesistenciaacolistin:plásmidocongenmcr-1
• Posteriormente detectado en 5 continentes àArgentina, Brasil, y en otras enterobacterias
• Plásmidos pueden traer otros genes deresistencia como BLEE o carbapenemasas
• CLSI :sólopuntosdecorteP.aeruginosa yAcinetobacter baumannii®FaltandatosPK/PDyeficaciaclínicaparaestablecerpuntosdecorteenenterobacterias.
• EUCAST: puntosdecorteparaenterobacterias
• Laspropiedadesdelamoléculadecolistin hanhechodifícilestablecerlatécnicadereferenciaparaestudiodesusceptibilidad
• Carga:adherenciasobresuperficiesplásticas
• Tamaño:interferenciaenlaspruebasdedifusión
• CLSIyEUCASTrecomiendanladeterminacióndeCIMpormicrodilución encaldo.
• RecientealertadegrupodeexpertoseuropeosanorteamericanosenquesólorecomiendanlaMCparaestudiosdesusceptibilidad
CLSI-EUCASTPolymyxin BreakpointsWorkingGroup
DeteccióndeCIMyresistenciaacolistin
• Métododereferencia:Microdilución sinaditivos• Losmétodosdedifusiónnodebenserutilizados
• ParamétodosautomatizadossesugiereincluiruncontrolconCIMentre4y8ug/mL .
• Nousartestengradiente(Etest)porquesubestimalosvaloresdelaCIM
http://www.eucast.org/ast_of_bacteria/warnings/#c13111http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/Recommendations_for_MIC_determination_of_colistin_March_2016.pdf
Diluciónenagar:Gales(JClin Microbiol 2001;39:183)y Hogardt (JAC,2004;54:1057) habíanmostradounaexcelentecorrelaciónentreladiluciónenagarylamicrodilución encaldo
Serealizaráunestudiocomparativoqueevalue:•POLICIMBAC(Probac)queesunamicrodilución encaldomasbarataquesehacepara2cepassoloacolisitn•SensiTest Colistin (Liofilchem)queesunamicrodilución encaldoquesehacepara2cepassoloacolisitn•Colistin NPqueeltestdescreening comoelcarbaNP(DeNordman Poirel)•CROMOPOLIMIXBAC(agarcromogénico descreening)
Comparadocon1)Standard-dried panels (Sensititre,Thermo Fishercientific™)2) DiluciónenagarUC
Evaluaremosaproximadamente10ACBA supuestamenteRacolistin10Pseudomonas supuestamenteRacolisitn19Enterobacterias supuestamenteRacolistin
TodasestaresistenciasfueronporDiluciónenagar.
Detecciónderesistenciaacolistin
AprobacionesrecientesFDA
GentilezaDr.SergioMella.
Ceftolozano/tazobactam
Ceftolozano/tazobactamMSD-disponibleJulio2017
Ceftolozano
Nuevacefalosporinasemisintética
PotenteactividadsobreP.aeruginosa
Pirazol enlaposición3delanillopermeabilidadatravésdelamembranaexternaysuestabilidadfrenteaAmp-C
Mayor afinidadqueceftazidima sobrePBPP.aeruginosa PBP1b,PBP1cyPBP3E.coli:PBP3
DébilinductordeAmpC
Tazobactam
AntiguoinhibidordeBla TEMySHVincluyendoBLEETEM-3,SHV-2yCTX-M-14
Actividad sobreAmpC sóloendosisaltas
NoesactivocontraKPC,MBL niOxa
Especto deactividadCeftolozano/tazobactam
• PocaactividadcontraGrampositivos(Streptococcus spp)• NoesactivocontraStaphylococcus aureus niEnterococcus• ActividadsobreGramnegativos:
ExcelenteactividadsobrePseudomonas aeruginosa incluyendocepasresistenteacarbapenémicos quenoposeancarbapenemasas.NoesactivocontraAcinetobacter baumannii niStenotrophomonasEncomparaciónconceftazidima tieneMIC90 masbajasen:
• Sólo58%deKlebsiella pneumoniae BLEEenpacientesconneumonia teniaCIM≤8ug/mL• 78%deKlebsiella pneumoniae BLEEenITUeinfeccionesintrabadominales teniaCIM≤8ug/mL• Considerandofracasosterapéuticosenpacientesconinfeccionesgravesporenterobacterias BLEEcon
piperacilina/tazobactam serequierenmasdatosclínicosantesderecomendarsuuso.VanDuin yBonomo CID,2016;63(2):234
PuntosdecorteCLSIceftolozano/tazobactam
Susceptible Intermedio Resistente
Enterobacteriaceae ≤2/4 4/4 ≥8/4 Basadosendosisde1.5g
c/8hPseudomonas aeruginosa ≤4/4 8/4 ≥16/4
CategoríasdeinterpretaciónparamétodosMIC(ug/mL)
Categoríasdeinterpretaciónparadifusión(haloinhibiciónenmm)
Susceptible Intermedio Resistente
Enterobacteriaceae - - - Basadosendosisde1.5g
c/8hPseudomonas aeruginosa ≥21 17-20 ≤16
Usosclínicosaprobados,farmacologíayseguridadceftolozano/tazobactam
Farmacología
Sólousoe.v.Disponible encombinaciónfija2:1(1.5gev)1gceftolozano/0.5gtazobactam c/8h
Peak plasmático alos60mindeinicio infusión
Vida½:2.7h
Perfilfarmacocinético ~ ceftazidima
Eliminaciónrenal:ajustededosis enIR
Seguridad
No hasidoestudiadoenpoblaciónpediátrica
Pocosefectosadversos
Usos clínicosaprobados(FDAdic-2014)
ITUcomplicada(incluyendoPNA)
Infeccionesabdominalescomplicadas(+metronidazol)
EstudiofaseIIIparaNAVM
VanDuin yBonomo CID,2016;63(2):234
Usosclínicosevaluadosceftolozano/tazobactam
Aunque C/Testá aprobada paraITUcomplicada einfeccionesintrabadominales lafalta deopcionesterapeuticas obliga aluso deC/Tenotras infecciones por Pseudomonasaeruginosaen pacientes graves
Munita JM,etal.CID2017
0
1
2
3
4
5
6
7
8
<0.75 1 1.5 2 4 >4
NofC
ases
MinimumInhibitoryConcentration(mg/L)
SuccessFailure
Breakpoint
Munita JM,etal.CID2017
Usosclínicosevaluadosceftolozano/tazobactam enPaeruginosamultiR
Propuestasdeinformesesusceptibilidadceftolozano/tazobactam
Paraasegurareléxitoterapéuticoconceftolozano/tazobactam hayqueconocerlasusceptibilidadporunmétodoCIM(E-test).
SuusoteóricorequieredescartarmecanismosderesistenciadeKPCyMBL
Pseudomonas aeruginosaResistenteacarbapenémicos
CarbaNP
Positivo Negativo
EvaluarCIMdeCeftolozano/tazobactam
CIM≤4mg/mL
Ceftazima/avibactam
Ceftazidima/avibactamPfizer-disponibleChileenenero2018
Ceftazidima
Antigua cefalosporina3°Gsemisintética
PotenteactividadsobreP.aeruginosa
Diaza-biciclo-octano (Avibactam)
Nueva claseinhibidorsintéticodeBla (noesbetalactámico)
Grupoamidareaccionaconserina delsitioactivode Bla por unióncovalenteyreversible®Inhibiciónmuyeficienteyprolongada
Inhibidor muypotentede Bla claseA(BLEEyKPC)yclaseC(AmpC)SinactividadcontraclaseB(NDM,VIM)NivelvariabledeactividadcontraclaseD
ColemanKCurrentOpMicrobiol2011LivermoreDMetal,2008;LivermoreDMetal.2009;ColemanK,2011
Ceftazidima/avibactam
Recupera susceptibilidaddeceftazidima
¯MICdeceftazidima arangos<8ug/mL enPseudomonas yEnterobacteriaceae
Relación4:1deceftazidima/avibactamDosis:2000mg/500mgc/8horas
Excreciónrenal(reuqiere ajuntededosis)
Especto deactividadCeftazidima/avibactam
• PocaactividadcontraGrampositivosyanti-anaeróbica• ActividadsobrebacilosGramnegativos:
MuybuenaactividadsobreKlebsiella pneumoniae BLEEPotenteactividadantiPseudomonas invitro:84-97%delascepastienenMIC≤8ug/mL
• NoesactivocontraAcinetobacter baumannii niStenotrophomonas
VanDuinyBonomoCID2016;63:234-241
Estudiosrealizadossobrecepasantesdel2015
UsosclínicosaprobadosypuntosdecortesóloFDACeftazidima/avibactam
Microorganismo MIC(mg/L) Difusión(mm)
Susceptible Resistente Susceptible Resistente
Enterobacteriaceae ≤8/4 ≥16/4 ≥21 ≤20
Pseudomonas aeruginosa ≤8/4 ≥16/4 ≥21 ≤20
CategoríasdeinterpretaciónparamétodosMIC(ug/mL)ydifusión
Usos clínicosaprobados
ITUcomplicada(incluyendoPNA)
Infeccionesabdominalescomplicadas(+metronidazol)
EstudiofaseIIIparaNAVM
VanDuinyBonomoCID2016;63:234-241
Estudiode37cepasdeEnterobacteriaceae resistentesacarbapenémicos aisladosdepacientesconinfeccionestratadasconceftazidima/avibactam.• Éxitoclínicode59%(22/37)® en23%(5/22)huborecurrenciaalos90días• Sobrevidaa30díasde76%(28/37)• Fallamicrobiológicade27%(10/37)®en30%(3/10)sedetectóresistenciaa
ceftazidima/avibactam• Podríahaberrolenpérdidasdeporinas ybombasdeexpulsión
CID2016:63(december)
Ceftazidina/avibactam representalaprimeradrogaantiKPCdescritaporlaasociaciónaavibactam.SereportanfallasterapéuticasasociadasaCIMaltas.ClinicalInfectiousDiseases®2016;63(12):1619–21
Resultados noexitosos en el50%delos pacientes coninfecciones porKpneumoniae KPCtratados conceftazidima/avibactam.Serequieren más estudios clínicos
DetecciónderesistenciaaCeftazidima/avibactam
JAntimicrobialChemotherapy2017doi:10.1093/jac/dkx179
Brote por K.pneumoniaeMDRpor blaoxa-48 yblactx-M-14Sereporta laemergencia deK.pneumoniae conelevada MICaceftazidima/avibactamCepas iniciales susceptibles (MIC1/4ug/ml)yposterioraluso,resistentes conMIC32/4ug/ml.Es possiblelaresistencia aceftazima/avibactampor isoformas deBLEE(CTX-M-14)
Cefarolina
• Cefalosporinadeultimageneración(Oximino cefalosporinasemisintética)• Administración:ceftarolina fosamil (prodroga).• AprobadaparainfeccióndepielypartesblandasyNAC• Principaladición:actividadcontraMRSA
CeftarolinaAprobada FDAen2010,EMAen2012
Actividadcontra:• S.aureus (MSSA,MRSA,VISA,hVISA,
VRSA)• Streptococcus pneumoniae (SyRaPNC)• Streptococcus pyogenes• Streptococcus agalactiae• Haemophilus influenzae• E.coli• Klebsiella pneumoniae• Klebsiella oxytoca.
NotieneactividadsobreBLEE,carbapenemasas niAmPC
Mecanismodeacción:• UniónaPBP2aenelsitioalostérico dela
enzimatranspeptidasa produciendouncambioconformacionalquepermitelainteracciónentrelaenzimayelAAM.
• AltaafinidadporlaPBP2a
GentilezaJMMunita
CeftarolinaAprobada FDAen2010,EMAen2012
UsoenNAC:• EstudiosfaseIII(Focus IyII)prospectivos,aleatorios,dobleciegoymulticéntricos.• Comparador:Ceftriaxona ev• AdultoshospitalizadosporNACconsimilarestasasdecuraoquefavorecena
ceftarolina.
Usoeninfeccionesdepielypartesblandas:• (CANVASIyII) prospectivos,aleatorios,dobleciegoymulticéntricos• ComparadorVancomicina+aztreonam• Similarestasasdecura
Vidamediade3hsuexcreciónesatravésdelriñón,presentandoescasosefectosadversos;diarrea,náuseasyrash.
Seadministraporvíaendovenosaa600mgcada12h.
Resistencia aCeftarolina
MayoríadelascepassonsusceptiblesResistenciahabitualmentedebajonivel(MIC4– 8mg/L)ReporterecienteconMIC>32mg/L
Mecanismosderesistencia:• CambiosenPBP2a• ResistenciaPBP2a-independiente
Lahiri SD,etal.JAC2015;70:2488-98GentilezaJMMunita
Susceptible Intermedio Resistente
CLSIMIC ≤1ug/mL 2 ≥4
CLSIDifusiónendisco(30ug) ≥24mm 21-23mm ≤20mm
EUCAST ≤1 - ≥2
Mutaciones en elsitio activo determinan altosniveles deresistencia
Braz JInfect Dis.2014;18(2):187–195
2484microorganismosen16centrosmédicoslatinoamericanosen7paises duranteel2011.Susceptibilidadparaceftarolina ycomparadorespormicrodilución decaldo
Ceftarolina fueactivacontraStaphylococcus aureus (42,8%deMRSA)® 83,6%deCIM≤1mg/Ly100%conCIM≤2mg/LMSSA:100%susceptibilidadMRSA:61.6%susceptibilidadTodas lascepas nosusceptibles aceftarolina eran MRSAypresentaron MICde2ug/mL(Intermediopor CLSI,resistente por EUCAST).• Colombia(6.7%),• Mexico(15.5%),• Argentina(35.5%),• Brazil(39.8%),• Venezuela(41.9%),• Panama(47.8%)• Chile(83.9%)
ActividaddeCeftarolina enChileEstudioMulticéntricodeSusceptibilidadaCeftarolinaenStaphylococcus
aureus
Estudioprospectivomulticéntrico,abierto,invitrodevigilanciadesusceptibilidadaceftarolinaencepasdeS.aureusrecuperadasenChilequeserealizaráentreabrilySeptiembrede2017(6meses)conlaparticipaciónde10centros.ElobjetivogeneraldelestudioseráconocerlasusceptibilidadlocalaceftarolinaencepasclínicasaisladasdepacientesinfectadosporS.aureus.Losobjetivosespecíficosdelestudioserán:
1. DeterminarlospatronesdesusceptibilidadaceftarolinaencepaschilenasdeS.aureusendiferenteshospitalesdeSantiago.
2. CompararlaconcentracióninhibitoriamínimadeceftarolinaencepasdeS.aureusmeticilinosusceptibles(MSSA)yresistentes(MRSA).
3. Validarlametodologíadedifusiónenagaryepsilometríaenrelaciónadiluciónenagarymicrodiluciónencaldo.
4. Estudiarlaepidemiologiamolecularlascepasincluidasenelestudioeinvestigarposiblesasociacionesentreniveldesusceptibilidadylinajegenetico.
5. Encasodeencontrarcepasresistentes,estudiarlosmecanismosderesistenciainvolucradossecuenciandolaPBP2ayotrasproteinasinvolucradasenresistenciaaceftarolina.
Centrosparticipantesyencargados1. HospitaldelSalvador:Dras.LuzMaríaFuenzalidayMaríaVictoriaMoreno2. HospitalSanJuandeDios:Dres.LeonardoChanqueoyAlejandraCéspedes3. HospitalSanBorjaArriarán:Dra.MarcelaCifuentes4. HospitalPadreHurtado:Dra.PamelaRojas5. HospitalClínicoU.Católica:Dra.PatriciaGarcía6. HospitalClínicoU.Chile:Dr.FranciscoSilva7. HospitalMilitar:Dra.LorenaPorte8. HospitalLuisCalvoMackenna:Dra.FranciscaValdivieso9. HospitalDipreca:Dra.MargaretaMulhauser10. ClínicaSantaMaría:DraMónicaLafourcade
Conclusión
• Existennuevosantimicrobianos
• Suusodebesercuidadoso
• Mecanismosderesistenciaconocidos
• Estudioslocalesdesusceptibilidadsonclaves
• Estudiosdeusoenpacientesgravesconinfeccionespor
bacteriasMDR