BASES DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Dr. Roque Villagra C.
Cochabamba Noviembre 2008
domingo 23 de marzo de 2014
James Parkinson 1917
Charcot
Cuerpos de Lewy 1912
Déficit Dopaminergico 1960
Uso clínico Dopamina 1969 George C. Cotzias
HISTORIA EP
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ENFERMEDAD DE PARKINSON
Pérdida de células de la sustancia nigra (pars compacta), con cuerpos Lewy en las remanentes
Esto se traduce en pérdida de dopamina en el estriatum (caudado y putamen)
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PROGRESIÓN NEUROPATOLOGÍA EN EP
H. Braak et al. / Neurobiology of Aging 24 (2003) 197–211
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COMPROMISO CORTICAL EN PARKINSON
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ETIOLOGÍA DE LA EP
Factoresgenéticos
Factores ambientales¿ ..... ?
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FACTORES ETIOLÓGICOS EN ENFERMEDAD DE PARKINSON
Familiar ( cerca del 10% )
Alpha- synuclein (EA)
Ubiquitin carbonyl-terminal Hydrolase (EA)
Parkin
Esporádico ( cerca del 90% )
Disfunción mitocondrial
Stress oxidativo
Toxina exógenas (pesticidas)
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FACTORES AMBIENTALES
Ruralidad
Campesinado
Pesticidas
Agua de pozo
Industria madarera
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TOXINA EXÓGENAS DROGADICTOS “CONGELADOS”
80s MPTP Parkinsonismo en jóvenes adictos
MPTP muerte de células Nigrales más acentuadas en la parte compacta que en la en la tegmental ventral, con degeneración de los terminales dopaminergicos más acentuada en Putamen que en caudado
Sin embargo nunca se han encontrado Cuerpos de Lewy, ni se ha recuperado MPTP post-mortem
Langston et al 1983
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TOXICIDAD DE MPTP
El metabolito tóxico es generado vía MAOb
Penetra por transportador especifico de la dopamina
Toxicidad en el complejo I mitocondrial y proteinas
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MONÓXIDO DE CARBONO
El CO forma complejos con Hemoglobina, mioglobina, ion ferroso, protoporfirina IX, es un potente inhibidor de la citocromooxidasa del complejo IV mitocondrial
Tardíamente luego de la intoxicación aguda se presenta una necrosis palidal interna con cuadro parkinsoniano distonico
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INFLAMACIÓN
Al momento de la muerte en EP se evidencia microglia activada, pudiendo ejercer un rol neuroprotector o neurotóxico
Se encontraron altos niveles de IL-1β, IFN-ϒ, TNF-α, British Journal of Pharmacology (2007) 150, 963–976.
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MITOCONDRIA EN EP
Estudios post-mortem demostrarón deficit en el complejo 1 mitocondrial, que junto con el complejo 111 tienen un rol importante en la metabolización de radicales libres
3 Inhibidores el complejo I mitocondrial están implicados en la producción de modelos experimentales de Parkinson MPTP, rotenone y paraquat
Lancet Neurol 2008; 7: 97–109
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DAÑO POR OXIDACION
Disminución del glutation nigral
Alta actividad de SOD, que apunta a producción de superoxido
Aumento de A. grasos polinsaturados en SN y 8OHdeoxiguanosina
Modelo MPTP
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BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR
α-synuclein
El mecanismo de su toxicidad no se conoce, pero tiene la capacidad de formar fibrillas amiloideas insolubles resistente a la acción de las proteasas
La α-synuclein abunda en los cuerpos de Lewy, tanto en casos familiares como esporádicos.
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BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR
α-synuclein
Codificada por el cromosoma 4 región q21-23
2 sitios de mutación diferentes para una familia italiana y otra alemana
Ampliamente distribuida en el cerebro pero su función no se conoce
85% de los portadores del gen mutante desarrollan parkinson clínico
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BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR
Parkin (cromosoma 6q25.2-q27)
Responsable del 50% de los parkinson juveniles. Sin cuerpos de Lewy.
Codifica a una Ubiquitin ligasa, interesantemente la que degrada la α-synuclein, paso previo a la formación de los agresomas, lo cual explica la ausencia de los cuerpos de Lewy
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BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR
UCH-L1
Este gen codifica a la enzima Ubiquitin carboxy- terminal hidrolasa L1, encargada de recuperar la ubiquitina ligada a los péptidos de desecho
La falla de esta enzima contribuye a la ineficiencia del sistema Ubiquitin proteasa, contribuyendo a la acumulación de proteína
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BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR
DJ-1
Autosomico recesivo
Codifica proteina con efecto antioxidante/ neuroprotector, con un potencial rol en la regulaci’on de los procesos de apoptosis
1% de los parkinsonismos juveniles
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BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR
PINK-1
Parkinsonismo juvenil con herencia autosomica recesiva (3% de los EP precoces )
Codifica una kinasa mitocondrial con efecto bloqueador de la muerte apoptotica
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BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR
LRRK-2, Dardarina autosómico dominante de comienzo tardío
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SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICAUBIQUITIN-PROTEOSOMAL
Es el sistema mayor no lisosomal para la degradación y limpieza de proteínas anormales, mutantes, dañadas o mal situadas en células eucarioticas
La ubiquitina es activada, transferida y luego ligada a la proteína target
Luego la proteína conjugada con ubiquitina es transferida a un proteosoma
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SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICAUBIQUITIN-PROTEOSOMAL
En el proteosoma la proteína es lisada por un proceso ATP dependiente, reduciéndola a amino-ácidos y pequeños péptidos
El paso final es la recuperación de la ubiquitina por las enzimas deubiquitinizantes, luego de lo cual puede entrar en el ciclo nuevamente
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SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICAUBIQUITIN-PROTEOSOMAL
La acumulación de proteínas anormales, activan a la proteína pro apoptotica Jun Kinasa y dificultan el transporte axonal
El acumulo de proteínas anormales intracitoplasmatica constituyen los agresomas, que tienen un carácter protector
Los cuerpos de Lewy pueden representar un agresoma
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SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICAUBIQUITIN-PROTEOSOMAL
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APOPTOSIS
Forma “activa” de muerte celular en que programas genéticos son activados conduciendo al suicidio celular,
Morfológicamente: Condensación del cuerpo celular y núcleo, formación de agregados cromatinicos, fragmentación del DNA, condensación del citosol y nucleosol, con frecuente preservación de organelos y marcadores fenotipicos.
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FASES DE LA APOPTOSIS
Inducción ( especifica para cada proceso patológico, termina en vía final común )
Efector, liberación de factores apoptogenicos mitocondriales ( citocromo c) al citosol, estimulados por la proteína BAX donde activa la fase de degradación
Degradación o ejecución, activación proteasas intracelulares “caspases”, activan otras proteasas
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ENFERMEDADES DE OVILLOS NEUROFOBRILARES
Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP)
Enfermedad de Alzheimer
Degeneración Corticobasal
Demencia Pugilistica
Sindrome de Down
Demencia Frontotemporal
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PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA
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ALTERACIÓN DE NEUROTRASMISORES EN PSP
Daño dopaminérgico en la vía Nigroestriatal
Déficit colinérgico ubicuo
Deficit Gabaergico en los ganglos basales
Sistemas peptidergicos, mesolimbicos y mesocorticales indemnes
Serotonina esta reducida en la Corteza
Pérdida de noradrenalina por degeneración ceruleus
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DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA DE LAS LESIONES DE PSP
Corteza
Nigroestriatopalidal
Nucleos colinergicos pontomesencefalicos y serotoninergicos del rafe
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