CITOCROMO P450
PRESENTADO POR: Luis Ordoñez Muñoz
Sara Lorena Cárdenas
FARMACOCINETICA
ADMINISTACION
ABSORCION
DISTRIBUCION
METABOLISMO
EXCRECION
METABOLISMO
FASE I FASE II
FUNCIONALIZACION CONJUGACION
• Reacciones: oxidación, reducción, hidrolisis, descarboxilacion.
• Grupos funcionales: OH, COOH, SH , NH2 , O.
Inactiva el fármaco
Reacciones:Glucuronidacion, sulfacion.Acetilacióntransferasas
Aumenta el tamaño de la molécula con
ello en general
Incrementa su hidrosolubilid
ad
CITOCROMO P450
ENDOBIOTICOS
XENOBIOTICOS
XENOBIOTICOS
CONTAMINANTESTOXICOS
AGENTE BIOACTIVO
Se denomina xenobioticos a aquellos compuestos químicos sintetizados por el hombre que no existían previamente en la naturaleza
COMO SE BIOTRANSFORMAN LOS XENOBIOTICOS
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ENDOBIOTICOSESTEROLESVITAMINAS
LIPOSOLUBLESACIDOS GRASOS Y DERIVADOS
Inhalados
Ingeridos
Absorbido
Sintetizado
Hígado
Intestino
monooxigenasasEnzimas conjugadorastransportadores
• Endobióticos = químicos producidos por el cuerpo
CITOCROMO P450
El CYP450 es el principal responsable del metabolismo oxidativo de xenobióticos, comprende una gran familia de hemoproteínas presentes en numerosas especies, de las que ya se han identificado más de 2000 isoformas. Todos los CYP450 se nombran siguiendo un criterio común, en función de la similitud en su secuencia del ácido desoxirribonucleico
El nombre del citocromo P450 proviene del hecho que estás son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nanómetros
FUNCIONES DEL CITOCROMO P450
Funciones detoxificadoras, eliminando sustancias exógenas , es decir sustancias que no son sintetizadas en el propio organismo. Esto se logra agregando grupos funcionales, hidrosolubles a compuestos de carácter lipofilico.
En algunos organismos sirve como mecanismo de defensa ante el ataque de alcaloides tóxicos de plantas y les aporta, por lo tanto, un alimento abundante que no es apetecible por otros organismos.
El citocromo p450 da defensa a las sustancias químicas extrañas que, a través del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) se encarga de eliminar y neutralizar aquellos compuestos químicos que acceden al organismo y no forman parte de la composición habitual de éstos, conocidos como xenobióticos; algunos de ellos son de origen natural, destacando las micotoxinas y los alcaloides, pero la mayoría de éstos son compuestos sintéticos
CITOCROMO P450
GENERALIDADES Este sistema se encuentra presente en diferentes tejidos como el
riñón, pulmón, piel, intestino, corteza adrenal, testículos, placenta y otros, pero es particularmente activo en el hígado. Además de participar en el metabolismo de sustratos de naturaleza exógena como drogas, pesticidas, procarcinógenos, anestésicos, solventes orgánicos, entre muchos otros, el CYP participa en el metabolismo de sustratos endógenos de importancia biológica como colesterol, ácidos biliares, hormonas esteroidales y ácidos grasos. En los mamíferos, el CYP se encuentra presente en la mitocondria y en diversos tipos de membranas celulares, siendo particularmente abundante en el retículo endoplásmico liso (microsomas). La denominación citocromo P450 proviene de la característica de que esta hemoproteína en su forma reducida y unida a monóxido de carbono, presenta un máximo de absorbancia a los 450 nm6.
HISTORIA
1950 correlación entre la herencia y los efectos de los
fármacos.
1958-1964 OMURA Y SATO: naturaleza hemoproteica por su capacidad de unirse al CO. Con un pico de absorción a los
450nm
FAMILIA DEL CITOCROMO P450
450 enzimas
SE HAN ENCONTRADO EN:
ARROZ
SERES HUMANO
S
57 enzimas
84 enzimas
RATONES
NOMENCLATURA DEL CITOCROMO P450
Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviación CYP O CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen.
CYP2D6*1aCITOCROM
O P450FAMILIA>40
%(secuencia)
SUBFAMILIA>55%
GEN >55%
ALELO VARIANTE
ISOENZIMAS CYP
CYP1A2CYP1A2
CYP2C9CYP2C9 CYP2D6CYP2D6
CYP2C19
CYP2C19
CYP2B6CYP2B6
CYP3A4CYP3A4
CYP2C8CYP2C8 CYP2E1CYP2E1
CYP2A6CYP2A6
CYP1A2
El CYP1A2 es miembro de la superfamilia del citocromo P450 de enzimas monooxigenasas que catalizan las reacciones metabólicas de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. El CYP1A2 se localiza en el retículo endoplasmático y su expresión es inducida por algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), algunos de los cuales se encuentran en el humo del cigarrillo
CYP1A2 FÁRMACOS
SUSTRATOS AcetaminofenAcetanilidaAminopirinaAminas aromáticasCafeínaImipraminaEstradiolEtoxiresorufinaFenacetinaTacrinaTeofilinaTrimetadonaWarfarina
INHIBIDORES CiprofloxacinaFluvoxaminaFurafilinaα-Naptoflavona
INDUCTORES Humo de cigarroVegetales crucíferosOmeprazol
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
CYP2D6
Citocromo P450 2D6 (CYP2D6), un miembro del sistema del citocromo P450oxidasa de función mixta, es una de las enzimas más importantes que intervienen en el metabolismo de xenobióticos en el cuerpo.
Además, muchas sustancias son bioactivados por el CYP2D6 para formar sus compuestos activos.
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
CYP2D6 FÁRMACOS
SUSTRATOS AmiflaminaAmitriptilinaAprindinaBrofarominaBufurololCaptoprilClorpramacinaCinarizinaCitalopraminClonipraminaClozapinaCodeínaDebrisoquinaDesmetilcitalopramDespiraminaDetrometorfanDolasetronEncainida
FlecainidaFluoxetinaFluonarizinaGuanoxanHaloperidol (reducido)HidrocodonaImipraminaIndoraminaMetoxianfetaminaMetoprololMexiletenaMianserinaMiniaprinaNortriptilinaOndansetronParoxetinaPerexina
PerpenazinaPropafenonaPropanololN-PropilajmalinaRemoxipridaEsparteinaTamoxifenoTioridazinaTimololTomoxetinaTrifluperidolTropisetron
NHIBIDORES AjmalicinaCelecoxibCorinantina
FluoxetinaLobelinaPropidina
QuinidinaTrifluperidolYohimbina
INDUCTORES No se conocen
CYP2C9
El CYP2C9 es una enzima del citocromo P450 importante para la oxidación de los compuestos xenobióticos y endógenos.
El CYP2C9 representa aproximadamente el 18% de la proteína citocromo P450 en los microsomas hepáticos. Alrededor de 100 fármacos terapéuticos son metabolizados por el CYP2C9, incluidos los medicamentos con un índice estrecho como la warfarina y la fenitoína y otros fármacos de uso habitual,
CYP2C9 FÁRMACOS
SUSTRATOS Ácido tietílicoCelecoxibDiclofenacoFenacetinaPentobarbitalFernitoína
PiroxicamTenoxicamTetrahidrocanabinolTolbutamidaTorsemidaS- Warfarina
INHIBIDORES SulfafenazolSulfinpirazon
INDUCTORES Rifampina
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
CYP2A6
El CYP2A6 es la única enzima en el cuerpo humano que de forma apreciable cataliza la 7-hidroxilación de la cumarina, de manera que la formación del producto de esta reacción, de 7 hidroxicumarina, es utilizado como una sonda para la actividad de CYP2A6
CYP2A6 FÁRMACOS
SUSTRATOS CumarinaButadienNicotina
INHIBIDORES DietilditiocarbamatoLetrozol8-metoxipsoralenPilocarpinTranilcipromin
INDUCTORES Barbitúricos?
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
Citocromo P450 2B6 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CYP2B6. El CYP2B6 es un miembro del grupo del citocromo P450 de enzimas. Junto con CYP2A6, que participa con el metabolismo de la nicotina, junto con muchas otras sustancias.
Las proteínas del citocromo P450 monooxigenasas que catalizan las reacciones de muchos involucrados en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos
CYP2B6
CYP2B6 FÁRMACOS
SUSTRATOS Benzfetamina7-benzyloxyresorufinCiclofosfamida7-Etoxi-4-trifluorometilcoumarinaIfosfamidaS-Mefenitoína
INHIBIDORES 9-EtilnilfenatrinMetoxiclorOrfenadrin
INDUCTORES FenobarbitalFenitoínaRifampinTroglitazon
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
CYP2C19
Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático y se sabe que metabolizan xenobióticos, incluyendo la mephenytoin drogas anticonvulsivantes, omeprazol, diazepam y algunos barbitúricos. El polimorfismo eneste gen se asocia con la capacidad para metabolizar mephenytoin variable, conocida como metabolizador lento y fenotipos metabolizadores extensos
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
CYP2C19 FÁRMACOS
SUSTRATOS CitalopramDiazepamDifenilidantonaHexobarbitalPentobarbitalImipraminLansoprazol
S-MefenitoínaMefobarbitalOmeprazolPentamidinaProguanilPropranolol
INHIBIDORES FluconazolTeniposideTranilcipromina
INDUCTORES ArtemisinaRifampicina
CYP2C8 Funcionalmente, se ha probado que este
gen está asociado con enfermedades (la enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, neoplasias de colon, enfermedad coronaria, rabdomiólisis, cerivastatina inducida), propuesto como participante en las vías (el metabolismo del ácido araquidónico, el metabolismo de drogas - citocromo P450 , el metabolismo del ácido linoleico, vías metabólicas, metabolismo de xenobióticos por el citocromo P450, el metabolismo de retinol) y procesos (proceso de metabolismo de drogas, proceso catabólico de drogas exógenas, el proceso metabólico del ácido orgánico, la reducción de la oxidación, desmetilación oxidativa).
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
CYP2C8 FÁRMACOS
SUSTRATOS Ácido araquidónicoCarbamazepinaPaclitaxel (Taxol)
INHIBIDORES EtopsideNicardipinaQuercetinaTamoxifenR-Verapamil
INDUCTORES Se desconoce
CYP2E1 Citocromo P450 2E1 (CYP2E1 abreviado), un
miembro del sistema oxidasa de citocromo P450 de función mixta, está involucrado en el metabolismo de xenobióticos en el cuerpo. En los seres humanos, la enzima CYP2E1 es codificada por el gen CYP2E1. A pesar de que está involucrada en el metabolismo oxidativo de una pequeña gama de sustratos (moléculas polares en su mayoría pequeños), hay muchas interacciones medicamentosas importantes mediadas por el CYP2E1. La mayoría de los medicamentos sometidos a la desactivación por CYP2E1, ya sea directamente o por excreción facilitado por el cuerpo
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES
CYP2E1 FARMACOS
SUSTRATOS AcetaminofenAlcoholAnilinaBencenoCafeínaClorzoxazonaDapsonaEnflurano
Alcanos halogenadosIsofluranoMetilformamida4-nitrofenolNitrosaminasEstirenoTeofilina
INHIBIDORES 3-amino-1,2,4-triazolDietilditiocarbamatoDihidrocapsaicinaDimetil sulfóxidoDisulfiram4-metilpirasolFenetilisotiocianato
INDUCTORES EtanolIsoniazida
CYP3A4
CYP3A4 está implicado en la oxidación de la más amplia gama de sustratos de CYPs. Como resultado, CYP3A4 está presente en la mayor cantidad de todas las CYPs en el hígado. En los seres humanos, es codificada por el gen CYP3A4, el cual es parte de un grupo de genes del citocromo P450 en el cromosoma 7q21.1
SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORESCYP3A4 FÁRMACOS
SUSTRATOS AcetominofenAldrinAlfentanilAmiodaronaAminopirinaAmprenavirAntipirinaAstemizolBenzfetaminaBudesonidaCarbamazepinaCelecoxibCisapridaCiclofosfamidaCiclosporinaDapsonaDelavirdinaDigotixinDiltiazemaDiazepam
EritromicinaEtinilestradiolEtoposidaFlotamidaHidroxiargininaIfosfamidaImipraminaIndinavirLansoprazolLidocaínaLoratadinaLosartalLovastatinaMidazolamNelfinavirNicardipinaNifedipinaOmeprazol QuinidinaRapamicina
Retinoico (Ácido)SaquinavirEsteroidesTacrolimosTamoxifenTaxolTeniposidaTefenadinaTetrahidrocannabinolTeofilinaTorenifenTriazolamTrimetadonaTroleandomicinaVerapamilWarfarinaZatocetronZonisamida
INHIBIDORES AmprenavirClotrimazolDelavirdinaEtinilestradiolFluoxetinaGestoden
IndinavirItraconazolKetoconazolMiconazolNelfinavirNicardipina
RitonavirSaquinavirTroleandomicinaVerapamil
INDUCTORES CarbamazepinaDexametasonaGlutetimidaNevirapinaPentobarbital
FenitoínaRifabutinaRifampinaRitonavir?San John’s Wort
SulfadimidinaSulfinpirazonaTrolitazonaTroleandomicina
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOTRANSFORMACION
CONTROL GENETICO
TEMPERATURA EDAD
SEXO ENFERMEDADES
FARMACOS
PORQUE PREOCUPARSE POR LOS CYP450
El principal efecto bioquímico de las isoenzimas CYP es catalizar la oxidación, que generalmente aumenta la hidrosolubilidad del sustrato y, por lo tanto, facilita su excreción renal.
FACTORES QUE AFECTAN EL CYP:
• Factores genéticos• Interacción medicamentosa• Interacción de las hierbas con los medicamentos• Efectos de la alimentación• Efectos del alcohol• Efectos del tabaquismo
CONCLUSIONESLas enzimas citocromo P450 tienen variados roles en la naturaleza. En organismos son importantes intermediarios en procesos biológicos, actúan como:
reguladores hormonales Regula el metabolismo de sustancias liposolubles Indispensables en la eliminación de contaminantes ambientales Eliminación de excesos de vitaminas liposolubles como vitamina A y D
BIBLIOGRAFIA chrome://newtabhttp//www.google.com.co/url?sa
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