Respuesta
Inflamatoria
Dra. Diana Ortiz Princz
Cátedra de Inmunología Escuela JM Vargas UCV
• Inflamación aguda.• Células involucradas.• Migración leucocitaria• Moléculas de adhesión.• Mediadores de la inflamación:
• Quimiocinas.• Citocinas.
• Mecanismos de la inflamación.• Manifestaciones clínicas: Inflamación crónica.
Contenido
Microorganismos Hospedador
1° línea de
defensa: respuesta
inmunitaria innata.
2° línea de
defensa:
Respuesta
inmunitaria
adaptativa.
Relación patógeno -hospedador
(factores de virulencia)
Respuesta inflamatoria
Cascada compleja de eventos que se activa como respuesta delsistema inmunitario al daño causado a células y tejidos vascularizadospor agentes biológicos, químicos o físicos.
Hipócrates 460-375 a.C
Consideró la inflamación como el inicio de un proceso deresolución o de curación que lleva al organismonuevamente a su estado homeostático inicial.
Respuesta inflamatoria: síntomas cardinales
Calor
Dolor
Tumor
(tumefacción)
Rubor
(enrojecimiento)
Tétrada de Aulo C. Celso
“De Medicinae”(Siglo I d.C)
5° signo o signo de Virchow:
Pérdida o disminución de la función.
(Siglo II d.C)
Pérdida o disminución de la función
Respuesta inflamatoria
La inflamación (del latín inflammatio: encender, hacer fuego).
Surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado.
La respuesta inflamatoria es, ante todo, una respuesta a favor de la supervivencia.
BALT: tejido linfoide asociado al tracto respiratorio.NALT: tejido linfoide asociado al tracto nasofaríngeo.GALT: tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal.
Barreras naturales / mecanismos de la RI innata
Respuesta inflamatoria
Organismo
Lesión
Respuesta
Proceso
homeostático:
InmediatoUniversalInespecífico
ADN
Agresión
Controlar la lesiónNeutralizar al agresorRetomar la situación inicial
Celular: individual / aislada
Proteínas ------ HS-R
Acervo genético – estructura nativa
“misión”
Tisular o inflamatoria ------ cooperativaMediadores químicos(vasos células)Sistema de amplificación / cascada
actúa
provoca
induce
]Sistémica------ órgano específica / coordinadaHipotálamo: fiebre, RG, NEI
Hígado: APR
Respuesta inflamatoria
Inflamación
Desencadenante
inflamatorioLesión tisularAgente
infeccioso
Estrés / pérdida de las
funciones tisulares
Propósito
fisiológico
Consecuencias
fisiopatológicas
Defensa contra
la infección
Adaptación al estrés y retorno
al estado homeostático
Reparación de
tejido
Autoinmunidad,
lesión inflamatoria
tisular, sepsis, SIRS
Fibrosis,
metaplasia y/o
tumorogénesis
Pérdida de la homeóstasis
(asociada a patrones
moleculares),
enfermedades
autoinflamatorias
Inflamación
Es el reflejo de l activación de las células tisulares residentes: macrófagos, mastocitos, CD y otros mediadores solubles al sitio de la infección o herida.
Resolución de la
respuesta inflamatoria
aguda
NO Resolución
• Eliminación: del patógeno , células muertas, tejido dañado.• Activación de la respuesta de fase aguda sistémica.• Respuestas fisiológicas adicionales:
• Cicatrización de heridas / reparación de tejido.• Inducción de la respuesta inmunitaria adaptativa.
• Inflamación crónica:• Mayor daño local tisular.• Consecuencias sistémicas.
Inicio de la respuesta inflamatoria local /aguda
Sistema calicreína-cinina o sistema cinina:
proteínas sanguíneas controla la presión sanguínea, la coagulación y el dolor.Mediadores : bradiquinina y la calidina(vasodilatadores)
Sistema de complemento:
Vía clásica, vía alternaLisis celularAnafilotoxinas
Sistema de coagulación
sanguínea:
Vía intrínsecaVía extrínsecaFacto XIIaProductos de fibrina
Vascular:
VasodilataciónPermeabilidadEdema
Tejido:
Quimotáxis(neutrófilos)
Mastocitos
Eosinófilos
Macrófagos
Tempranos:HistaminaSerotoninaHeparina
Tardíos:ProstaglandinasLeucotrieno BFactores quimiotácticos
Mecanismos involucrados en la respuesta inflamatoria aguda
Lesión tisular: respuesta inflamatoria aguda
Lesión tisular: prostaglandinas y leucotrienos
Activación de las vías alterna y de la lectina del sistema de complemento
Lesión tisular: respuesta inflamatoria celular
Amplificación de la
respuesta local
mediada por el
Mastocito
IL-6TNF αIL-4IL-5
HistaminaPAFProteoglicanosEcosanoides
Receptores tipo Toll
IgE
Eventos para el reclutamiento celular
1.- Reclutamiento de poblaciones de leucocitos hacia el sitio de la infección o daño:Señalización PRR: Activación de macrófagos, CD, mastocitos
Liberación de componentes iniciales de la RI innata celular:TNFα, IL-1, IL-6QuimiocinasProstaglandinas (luego de la expresión inducida por COX2).Histamina
Actúan sobre las células endoteliales vasculares de los vasos sanguíneos locales, generando aumento de la permeabilidad, expresión de moléculas de adhesión (CAM) y quimiocinas (IL-8)
Tejido
inflamado
Eventos para el reclutamiento celular
Gradiente de factores quimiotácticos:
Citocinas, prostaglandina E2, leucotrienoB4,sustancia P, IL-8, RANTES, MIP-1b, MIP-3b,etc.
2.- Adhesión de las células circulantes por los capilares por:
Quimioatrayentes.Interacción de moléculas de adhesión a las células endoteliales.
3.- Extravasación: paso a través de las paredes de los capilares hacia los espacios tisulares:
Neutrófilos son los primeros en ser reclutados.Monocitos --- Macrófagos.
Adhesión primaria: unión y frenado.
Adhesión firme: activación y fijación.
Diapédesis.
Actividad hematopoyética
Citocinas
Nomenclatura:
Linfocina (linfocitos)Monocina (monocitos)Interleucina (leucocitos)Citocina (Genérica)
•Las citocinas se secretan enforma breve y autolimitada.
• Sus ARN-mensajeros son decorta vida media.
• Son proteínas de bajo PM(menos de 30 kD)
• Elevada afinidad citocina /receptor, por lo que ejercen sufunción a concentracionespicomolares.
• Diferenciación, proliferación y maduración de
células del sistema inmunitario y hematopoyético.• Comunicación
entre células del sistema inmunitario
y otros sistemas.• Regulan la
secreción de anticuerpos y de otras
citocinas.
Mediadores de la inflamación
1) Estimuladores del crecimiento y diferenciación de células Hematopoyéticas:
Colony-stimulating factors (SCFs), GM-CSF, IL-3, IL-7, IL-5, IL-13
2) Citocinas pro-Inflamatorias (Inflamación aguda):
Interferón Tipo I: IFN-a, INF-b, TNF-a, IL-6, IL-8IL-1 (IL1a, IL-b), IL-12, RANTES, EOTAXINA, MIP-1b
3) Citocinas anti-inflamatorias:
IL-4, IL-10, IL-3, TGFb ( Factor de crecimiento y transformación b)4) Mediadoras y reguladoras de las respuesta inmune adaptativa:
IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IFN-g , TGF-b
Funciones de las quimiocinas
Rodamiento y extravasación de los leucocitos
Diapédesis
Fases de la respuesta inflamatoria aguda
Quimiocinas y activación de las integrinas
Fases de la extravasación celular
Extravasación de neutrófilo
Reclutamiento celular
Cinética de la interacción leucocito - endotelio
Citocinas de la Respuesta inmunitaria innata
Citocinas pro – inflamatorias: respuesta inmunitaria innata
TNF α, IL-1, IL-6 (efectos en fase aguda y efectos sistémicos)
Fiebre (eliminación del patógeno o agente)
COX2, prstaglandinas (PGE2)
Hipotálamo (control de la temperatura --- fiebre)
Hepatocito Hígado: respuesta
fase aguda contribuye a la
resolución de la RI
inflamatoria
Respuesta inflamatoria sistémica: Hipotálamo
Respuesta inflamatoria sistémica: regulación de la RI
Inflamasoma
Inflamasoma
Respuesta inflamatoria sistémica: Hipotálamo
El organismo de una persona
enferma NO tiene las mismas
prioridades que el de una persona
sana.
Reajuste de prioridades
Mediado por: TNF α, IL-1, IL-6
Síntomas que acompañan la infección e inflamación:FiebreCambios fisiológicos y de comportamiento:
Letargo, somnolenciaDepresiónFalta de apetito y sedDisminución de la socialización
Respuesta inflamatoria sistémica: Hipotálamo
Respuesta inflamatoria sistémica: Hepatocitos
Respuesta inflamatoria sistémica: Proteínas de fase aguda
Respuesta de fase aguda (APR): cambios séricos en su conjunto.
Proteínas de respuesta de fase aguda (proteínas APR): aumentan su concentración durante la fase aguda.
TNF-α, IL-1 e IL-6
Lectina de unión a
manosa (MBL)
Proteína C reactiva
Reacción
dependiente de
Calcio
(opsonina)
Proteína amiloide
sérica
PTX
(opsoninas)
Activación de complemento
Proteína surfactante
SP-A
SP-D
Coagulación
Fibrinógeno
Actividad pleiotrópica de la IL-6
Actividad pleiotrópica del TNF
Regulación de la fase aguda
Infección – Daño / co adaptación / enfermedad
Infección /Daño• Asintomática• Sintomática
pero pasa desapercibida
• Sin daño aparente• Resolución de la
infección
Infecciones NO equilibradas , NO hay co adaptación
DISBIOSIS
Regulación de la fase aguda
Liberación de antígenos propios secuestrados :
TRAUMATISMOS
Post infección: tejido enfermo liberación de antígenos propios secuestrados…
Por ejemplo, la enfermedad de tejidos después de infección puede dar lugar a la liberación de antígenos propios secuestrados que son presentados de una manera que fomenta la activación inmunitaria más que la inducción de tolerancia.
Mimetismo molecular: las estructuras moleculares de ciertos microbios pueden compartir características químicas con componentes propios, lo que da por resultado la activación de células inmunitarias con potencial de reactividad cruzada.
Mecanismos a través de los cuales los microorganismos pueden
inducir autoinmunidad
En resumen: respuesta inflamatoria local
Receptores tipo Toll
Activación de la respuesta inmunitaria adaptativa
Respuesta inmunitaria adaptativa: Eliminación del microorganismo – neutralización de toxinas
Activación de la vía
clásica
del complemento
(IgM y subclases de
IgG)
Mediada por isotipos
IgG e IgA de alta
afinidad.
Mediada por
subclases de
IgG.
IL-17 NeutrófilosTh-17
Activación de la respuesta inmunitaria adaptativa
Activación de la respuesta inmunitaria adaptativa: IL-12
Desarrollo de la respuesta inmunitaria
Inflamación y enfermedad
Inflamación y enfermedad
Inflamación crónica
DAÑO