Inmunidad contra Microorganismos IIAntonio E. Serrano PhD. MT. BSc08 Noviembre [email protected]
INMUNOLOGÍA DE LA PARASITOSIS
Parasitismo
• Fenómeno biológico interdependiente y dinámico entre dos organismos:• PARÁSITO y HUÉSPED
• Cualquier organismo que vive sobre o dentro de otro organismo vivo, del que obtiene parte o todos sus nutrientes y al que causa trastornos de variada intensidad, pudiendo a veces, poner en peligro su existencia
Parasitología
• Párásitos en Medicina
• PROTOZOOS.
• HELMINTOS.
• ARTRÓPODOS
• Conocer las características del agente y sus mecanismos de agresión y evasión
• Conocer los mecanismos de defensa del huésped
PARÁSITO
ADAPTACIÓN E INTEGRACIÓN
• Supresión de las inmunorreacciones.
• Estimulación antigénica prolongada.
“NO EXTRAÑO”
ÉXITO
TRASTORNO GRAVE
Muerte del hospedador
Pérdida de la fuente de alimento
FRACASO
Inmunidad contra parásitos
Resistencia Natural
• Especie
• Edad
• Raza
• Sexo
• Nutrición
• Estado inmunológico
Mecanismos Inmunológicos
• Innata• Inflamación local
• Fagocitosis
• Complemento (vía alterna)
• Adquirida• Respuesta inmune humoral
• Respuesta inmune celular
Inmunidad Adquirida
Protozoos Extracelulares Protozoos Intracelulares
RI Humoral
IL-4, IL-5, IL-10
LTh-2
RI Celular
IFN-, TNF
LTh-1
MØ
LTc
Acción de Anticuerpos sobreProtozoos extracelulares• Opsonización
• Fagocitosis.
• Aglutinación• Inmovilización.
• Activación del complemento (vía clásica).
• Citotoxicidad anticuerpo dependiente (adcc).
Parasitos Intracelulares
• Inmunidad celular
FAGOCITOSIS
(célula infectada + protozoo)
CITOTOXICIDAD
DIRECTA
MacrófagoLT c
Evasión Inmune Parasitaria
• Localización en sitios privilegiados
• Variación antigénica
• Mimetismo
• Inmunosupresores
• Complejidad del ciclo
Variación Antigénica
• Mecanismo más común:
• MODIFICACIÓN RÁPIDA y REPETIDA de ANTÍGENOS DE SUPERFICIE
• (“glucoproteínas variantes de superficie” o VSG)
0 2 4 6 8 10 12 semanas
Tripanosomas
en sangre
Inmunidad contra Helmintos
• Parásitos obligados, completamente adaptados, que producen enfermedad subclínica y leve
• Enfermedad aguda:• Inmunodepresión
• Adaptación incompleta
• Invasión masiva
• Morbilidad no Mortalidad
Mecanismos Inmunes contra Helmintos
RESISTENCIA
NATURAL
MECANISMOS
INMUNOLÓGICOS
Inmunidad innata • INFLAMACIÓN
Inmunidad adquirida• HUMORAL
• CELULAR
Factores del PARÁSITO
• presencia de diferentes estadíos intraespecie
•competencia interespecie
Factores del HOSPEDADOR
• edad
• sexo
• constitución genética
• raza
• nutrición
Hormonal
Inmunidad Adquirida
• Objetivos
1. Penetración de la Cutícula
2. Ataque puntosdébiles de superficie
• Respuesta
• TH2
Macrófago
Antígenos del parásito
MHC II
LTh1
Infestación crónica
Ig MIgG Ig A
LTh2
LB
IL-4
IL-10
IL-13
Eosinófilos
Mastocitos
Ig E
DEGRANULACIÓN
Respuesta Inmune HumoralPrimer Contacto
Respuesta Inmune humoral
Acción directa
• Neutralización de enzimas larvarias
• Bloqueo de poros bucal y anal
• Inhibición de la ecdisis y desarrollo larvario
Indirecta
• Opsonizaciónmacrófagos
• Fijación eosinofílica• enzimas líticas
• eicosanoides
• citocinas (IL, TNF)
• radicales de oxígeno (explosión respiratoria)
Respuesta Inmune HumoralSegundo Contacto
Macrófago
Ig M Ig G Ig A
+ MACRÓFAGOS
• OPSONIZACIÓN
• DESTRUCCIÓN
Ig E +
Células cebadas
DEGRANULACIÓN
Factores
VASOACTIVOS
Factores
QUIMIOTÁCTICOS
Enzimas
LÍTICAS
• histamina
• serotonina
• leucotrienos
• proteasas
• fosfolipasas
Eosinófilos
• Los eosinófilos se unen a los parásitos por receptores Fc propios, liberando el contenido de sus gránulos sobre la cutícula de los gusanos
• Proteína catiónica ( ECP): tóxica para la cutícula de parásitos
• Peroxidasa (EPO): cumple función antiparasitaria, al producir metabolitos del O2 (superóxido, peróxido de hidrógeno y otros radicales libres)
Respuesta Inmune Celular• En general POCO EFECTIVA• Puede ser funcional en
determinadas circunstancias:
• Helmintos con gran penetración en la mucosa.
• Helmintos con períodos prolongados en tejidos (Trichinella, Trichostrongylus).
• Helmintos con estadíosincapaces de modular las inmunorreacciones del hospedador (quistes muertos de Taenia solium).
• Dos mecanismos:• Hipersensibilidad tardía:
GRANULOMAS• Citotoxicidad directa
LTh1 LTcMacrófago
Evasión Inmune Parasitaria
• Pérdida de antigenicidad por selección natural (haemonchus)
• Mimetismo Molecular de antígenos del hospedador (plathelmintos)
• Enmascaramiento por adsorción de antígenos del hospedador (tenias)
• Variación Antigénica (trichinella cambia ag cuticulares)
• Inmunosupresión:
• Inducción de células supresoras específicas (filarias)
• Factores supresores (fasciola, filarias, tenias, oesophagostonum, ostertagia, trichostrongylus)
• Inmunosupresión inespecífica (trichinella)
• Descamación del glucocálix (fasciola)
INMUNIDAD ANTIVIRAL
Clasificación de los virus
• Tres grupos en función de la célula que infecten (huésped genérico)
• Bacteriófagos
• Virus vegetales
• Virus animales
• Rango de huésped: un virus podrá afectar a determinadas especies dentro de cada grupo.
Estructura de Virus • Material genético (ADN o ARN) capaz de replicarse de forma autónoma.
• Capa proteica o cápside que rodea al material genético
• A veces una envuelta membranosa cubriendo a la capa proteica (virus envueltos y desnudos).
1. Adsorción de los virus a las m.plasmáticas.
2. Penetración
3. Decapsidación
4. Transcripción
5. Traducción
6. Replicación.
7. Ensamblaje
8. Liberación
Ciclo de vida
Tipos de Infección
Aguda
• Duración: Días
• Interacción inmunológica: Respuesta del sistema inmune, elimina la infección.
• Ejemplos: catarro común, poliomielitis
Latente
• Duración: Infección aguda y recurrente.
• Interacción inmunológica: Existe respuesta, pero es ineficaz para prevenir las recaídas. La inmuno-supresión condiciona las recaídas.
• Ejemplos: Herpes simplex
Tipos de Infección
Cronica
• Duración: Variable.
• Interacción inmunológica: El virus persiste y se recupera. La respuesta inmune no influye en el patrón de la enfermedad.
• Ejemplos: Rubeola, Hepatitis B, otros.
Lenta
• Duración: Meses a años
• Interacción inmunológica: Desarrollo de la enfermedad inexorable, no afectado por la respuesta inmune. Curso fatal. Presencia de priones.
• Ejemplo: Kuru, Creutzfeld-Jacob, otros.
• La inmunidad contra los virus debe ser capaz de actuar en las distintas poblaciones de células infectadas.
• previo a la invasión celular, en la etapa inicial de la infección
• después de la invasión cuando los virus son inaccesibles a los anticuerpos y fagocitos.
InmunidadAntiviral
Fases de la respuesta Inmuneviral• Inmediata:Innata,
inespecífica, sin memoria (menos de 4 h).
• Temprana: Inespecífica, inducible, sin memoria
• (4 a 96 h).• Tardía:Específica,
inducible, con memoria, células T específicas (más de 96 h).
• NK, Ausencia receptores celulares.
• Interferones (IFN) α, β; NK activadas por IFN gamma.
• Anticuerpos específicos
• Células T• Linfocitos T citotóxicos
Relaciones entre Células y Virus• Algunos virus no dañan funciones vitales de la célula, pasan
desapercibidos y no despiertan una respuesta inmune efectiva.
• Tienen un efecto sutil, persistente, alterando una función especializada de la célula, no esencial para su supervivencia, pero sí para el organismo.
• Ejemplo: LCMV (virus de la coriomeningitis linfocítica)
Naturaleza de la reacción virus-hospedero • Parámetros virales: Citopatogenicidad,
• Cinética, tropismo celular y tisular, susceptibilidad a otros mecanismos de resistencia (IFNs).
• Variables del sistema inmune: Especificidad, cinética, duración de inmunidad humoral y celular.
• Mecanismos efectores no específicos: complemento, interleucinas y fagocitos
Factores en la PatogenicidadViral en Infecciones Crónicas• Composición genómica del virus
• Estrategias de replicación
• Inducción de respuestas de inmunidad innata
• Sensibilidad a los mecanismos de la inmunidad innata
• Mecanismos de escape viral a la inmunidad adaptativa
RestricciónMHC
• El reconocimiento por células T está restringido por el MHC del individuo que es un grupo de genes extremadamente polimórficos.
• Existe restricción MHC I y MHC II
Los Interferones (IFNs)
• Proteínas capaces de interactuar con células no infectadas y producir un estado “antiviral”, estimulando la síntesis de proteínas que interfieren con la transcripción y la traducción del RNA viral. Su producción se debe a la infección viral y a otros estímulos.
• Existen IFNs (tipo I) α y β procedentes de todas las células nucleadas, infectadas por virus.
• El IFN I se produce principalmente por las células:precursorcélulas dendríticas/ células productoras IFN tipo I “profesionales”.
Interferón γ
• El interferón γ se produce en células T, NK, por exposición a antígenos específicos y activa monocitos y macrófagos, mejorando su habilidad para procesar y presentar antígenos.
• El IFNγ activa las células NK y las células efectoras de ADCC dando origen a los síntomas: fiebre, malestar y mialgia.
• El TNF también tiene efectos antivirales.
Células NK y Virus• Las células NK son
importantes factores en la inmunidad innata antiviral,
• IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan la respuesta de NK :citotoxicidad,prolifera-ción y producción de gamma IFN.
• Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 a modular producción de IFN gamma por NK y a mecanismos antivirales.
• También aumenta el potencial lítico de las células NK cuya función principal es matar las células infectadas por virus.
• modula la expresión de moléculas MHC, aumentando la expresión de las moléculas MHC clase I e inhibiendo las de clase II. Así mejora la eficiencia de los linfocitos T citotoxicos que reconocen antígenos extraños asociados a moléculas MHC de clase I.
Células NK
• las células NK lisan muchas células infectadas por virus, constituyendo uno de los mecanismos efectores principales en los estadíos iniciales de la infección viral.
• Además del IFN tipo 1, el IFN-γ, el TNF y la IL-2, aumentan el potencial lítico de estas células.
Anticuerpos
• En las etapas iniciales de la infección, los anticuerpos específicos dirigidos contra:
• Envoltura
• Cápsides
• Adsorción
• Impiden la unión con el receptor celular (Neutralizantes)
Anticuerpos
La IgA de
las mucosas
es importante
en la
neutralizació
n de virus
que ingresan
al organismo
por vía
respiratoria o
digestiva
Linfocitos T Citotóxicos• a) lisis de las células
infectadas por liberación de gránulos que contienen, entre otras macromoléculas, una proteína formadora de poros (perforina)
• b) estimulación de enzimas intracelulares que degradan los genomas virales;
• c) secreción de citoquinas, más específicamente IFN-γy linfotoxina (LT), en menor grado IL-2.
Evasión Viral
• Expresión restringida de genes virales.
• Infección de sitios inmunológicamnte privilegiados.
• Escape viral de reconocimiento por anticuerpos.
• Supresión de las moléculas de superficie requeridas para reconocimiento por células T.
• Interferencia con la presentación del antígeno.
• Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas.
• Tolerancia inmunológica.
Escenarios de la Inmunidad en Virus
La inmunidad domina losvirus citopáticos.
Los virus no citopáticosdominan el sistemainmune.
Los dos escenarios estándelicadamenteequilibrados durante lasinfecciones agudas ocrónicas.
• Los grandes virus de DNA codifican para proteínas que presentan homología importante con moléculas de defensa como citocinas y sus receptores, se han llamado : virocinas y viroreceptores.
• Ejemplos: Virus herpes, Epstein Barr, mixovirusde conejo, etc
Evasión Inmune Viral
• Interferón : virus hepatitis B (inhibicion de IFN)
• Función celular inmunológica : Destruccion de linfocitos T CD4 VIH
• Disminución de la presentación del anfígeno: Bloquea las moleculas MCHI , CMV , Herpes simple
• Inhibición de la inflamación: inhibicion de IL 1 y TNF Adenovirus Poxvirus
EvasiónInmune Viral• Variabilidad: En muchos
virus se ha identificado un gran número de tipos serológicamente diferentes
• Respuesta humoral : variación antigénica ejemplo VIH , Gripe. La capacidad viral de variar antigénicamente es uno de los mecanismos de evasión más difundido
Virus VIH
• VIH, se observa una importante variabilidad genética, en los genes env, por errores cometidos por la enzima transcriptasa reversa que pueden conducir a cambios de hasta un 30% en
• Regiones hipervariables de la Gp120
Virus influenza
• Menor o deriva antigénica, resultado de mutaciones puntuales en genes que codifican para HA y NA
• Mayor o cambio antigénico, que obedecen a sustituciones o reordenamientos de segmentos enteros de ARN
Supresión de la respuesta inmune• Virus capaces de infectar células del sistema inmune, linfocitos
o macrófagos, alterando su función e inhibiendo la inmunidad adaptativa.
• Este fenómeno de supresión inmune es visto en infecciones causadas por VIH, virus Epstein Barr, citomegalovirus y virus del sarampión, entre otros
Supresión de la respuesta inmune• Otros mecanismos:
• la expresión limitada de antígenos en las membranas celulares (arenavirus, rabdovirus)
• persistencia viral en sitios poco accesibles a la respuesta inmune (papilomavirus)
• inhibición de expresión de moléculas MHC clase I (adenovirus)