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Antero Peralta MestasNeurólogo Asistente
H.N.C.A.S.E. - EsSALUD
Grupo de Enfermedades Hereditarias del Músculo
Características Clínicas: Debilidad muscular progresivaPatológicas: Degeneración de fibras
Clasificadas siguiendo criteriosClasificadas siguiendo criterios patológicos, clínicos y genéticos
Principales DistrofiasForma de Distrofia HerenciaDuchenne
Ligada a XBeckerEmery-DreifussDe Cinturas 2A hasta 2J
Autosómica recesivaCongénitaDistalFacioscapulohumeral
Autosómica dominante
De Cinturas 1A hasta 1EEmery-DreifussOculofaríngeaMiotónica tipo 1Miotónica tipo 2Distal
Principales DistrofiasNervio
Laminina α2Colageno VI(endomisio)
Receptor Laminina (Integrina α7)Sarcoglicanos
Caveolina-3
Disferlina
DistroglicanosPlaca mioneural
Rapsina
Sarcospan
DistrobrevinaSintrofinas
Distrofina
Utrofina
Actina
Laminina A/Cy Emerina
Mionúcleo
DMD / DMB Distrofina
DMED Emerina /Laminina A/C
D Distal Disferlina
D Congenita Laminina α2
DMC AD1A1B1C
MiotilinaLamina A/CCaveolina-3
DMC AR2B2C2D2E2F
Disferlinaγ-sarcoglicanα-sarcoglicanβ-sarcoglicanδ-sarcoglican
A B C
A. Duchenne y BeckerB. Emery-DreifussC De cinturas
Principales Distrofias
D E F
C. De cinturasD. FascioescapulohumeralE. DistalF. Oculofaríngea
(1908 -2000)Dr. Peter E. Becker
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Distrofinopatías
Miopatías progresivas con herencia ligada a XDMD es la más común distrofia:
Incidencia: 1 / 3300 hombres nacidos vivosIncidencia: 1 / 3300 hombres nacidos vivosPrevalencia: 3 / 100 000
DMB similar pero más benignaIncidencia: 1 / 18 000 a 31 000 hombres nacidos vivos
Grupo intermedio: DMD leve o DMB severa
Herencia
Ligada a XDeficiencia alelica de distrofina por mutación del gen Otras distrofinopatíasOtras distrofinopatías
Portadoras DMD/DMB con manifestacionesCardiomiopatía dilatada ligada a X (CMDLX)Miopatía aislada de cuadricepsCalambres musculares con mioglobinuria
Características diferenciales
Distinción clínica por edad hasta silla de ruedas: DBD < 13 años y DMB > 16 años, Intermedio entre 13 y 16 añosAlgunos incluyen pacientes con CPKAlgunos incluyen pacientes con CPK alta y biopsia positiva y compromiso “subclínico”
Difíciles de distinguir de CMDLX y DMBB si aparece cardiopatía
Características clínicas
Evidencia histológica y laboratorial de miopatía desde el nacimientoInicio de debilidad usualmente entre 2 a 3 años, máximo hasta antes de 5 años
Ed d édi d l di ó ti i t iEdad média del diagnóstico en pacientes sin historia familiar: 4 a 10 m (16 m y 8 a)
Al inicio dificultad para correr, saltar, subir gradas; marcha inusual, tipo pato, lordosis lumbar y agrandamiento de pantorrillas, dolor de piernas a veces
Características clínicas
Debilidad muscular simétrica y selectivaproximal > distal, inferior > superiorCon el tiempo saltar y correr son imposibles, y se levanta del piso empujándose con las manos (Signo de Gowers)(Signo de Gowers)Debilidad de flexores de cuello es característica Alteración de miocardio frecuenteLa mayoría con deterioro cognitivo no progresivo (algunos normales o con CI mayor del normal)
Defectos en memoria de trabajo y función ejecutiva
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Examen físico
Pseudo hipertrofia de Gemelos
A veces Cuadriceps, Gluteos, Deltoides
L d i l bLordosis lumbarMarcha de patoAcortamiento de Tendón de AquilesHipo - arreflexia
Examen físico
Músculos de pares craneales normalesEsfínteres no afectadosFlexores de cabeza más afectados que extensoresBíceps y Tríceps más débiles que DeltoidesFlexores de mano menos débiles que extensoresCuadriceps más débil que isquiotibiales
Evolución de la debilidad
Entre los 3 y 6 años leve recuperación: “fase de luna de miel”Gradualmente deterioro que llega a silla de ruedas a los 13 añosde ruedas a los 13 añosPosteriormente aparecen contracturas y escoliosis con deterioro pulmonar
Compromiso cardiomiopático
90% con alteración en ECG (relación de amplitud R/S incrementada en V1, ondas Q profundas en electrodos V5, V6, bloqueos intraauriculares, AV y ventriculares)Incidencia aumenta en adolescencia: 30%Incidencia aumenta en adolescencia: 30% afectados a los 14 años, 50% a los 18 años y 100% en mayores de 18EcoCardio: disminución de contractibilidad del miocardioLa mayoría asintomáticos por inactividad físicaCon el tiempo ICC y arritmias, evidentes por infecciones intercurrentes
Alteraciones digestivas
Hipomotilidad intestinal (“pseudo-obstrucción intestinal”) importante, a veces amenaza de vidaDilatación gástrica aguda vómitos dolorDilatación gástrica aguda, vómitos, dolor abdominal y distención abdominalPor degeneración de músculo liso intestinal
Etapa final
Muerte en adolescencia tardía: 20 años ± 3.9 añosPor insuficiencia respiratoria o falla cardiaca secundaria a miocardiopatía(10 a 40%)A veces, causa inmediata de muerte no aparenteVM puede prolongar la esperanza de vida, pero permanece totalmente dependiente
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Características clínicas
Edad de inicio más tardío: entre 5 y 15 años, a veces en 3ra o 4ta décadaGrado de déficit menorRaro compromiso cardiaco o cognitivoRaro compromiso cardiaco o cognitivo, de grado leveSíntomas gastrointestinales ausentesContracturas y escoliosis poco probables de aparecer
Características clínicas
Músculos flexores del cuello relativamente preservadosDolor de pantorrilla post ejercicio en 25% de pacientes en 91% de pacientes25% de pacientes, en 91% de pacientes durante la evolución de la enfermedad
Mioglobinuria en 2 / 67 pacientes
Evolución
Permanecen caminando típicamente más allá de los 16 años incluso hasta la vida adultaSupervivencia más allá de los 30 añosSupervivencia más allá de los 30 añosMuerte por falla respiratoria o cardiomiopatía / cor pulmonar entre 30 a 60 años, generalmente alrededor de los 40 años
Formas benignas
DMB “benigna” o compromiso muscular “subclínico”
Pacientes varones con inicio de síntomas > 40 años, caminando hasta más de los 60 añosEstudios genéticos moleculares positivos y/o biopsia positiva
Examen físico
Patrón de alteración muscular simular a DMD, pero menos intensoInicio en cintura pélvica y musloPseudohipertrofia de gemelos temprana, pero no en todos los pacientesen todos los pacientesM. Tibial anterior y Peroneos menos afectadosDebilidad de cintura escapular y M. superior posterior (31 años) a debilidad de M. inferior (11 años)M. de la pantorrilla, antebrazo e intrínsecos de la mano permanecen fuertes hasta la etapa finalM. faciales usualmente preservados
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Enzimas séricasAntes de los 5 años, la CPK está 10 a 200 veces elevada (10 000 a 50 000 IU/L)En DMD
Antes de 3 años. CPK siempre está más de 10 veces elevada, incluso asintomático○ Si es menor hay que dudar del diagnóstico○ Si es menor, hay que dudar del diagnósticoDesciende 20%/año, por eliminación de fibras distróficas
En DMBSimilar a DMD, no es criterio diferencialElevado, al menos 5 veces con pico a los 10 añosA los 20 años, CPK está 35 veces elevada
En portadoras mujeres DMD/DMB también elevado, sobre todo antes de los 20 años
Electromiografía
Cambios miopáticos: UM de duración corta, baja amplitud, polifásicos, de reclutamiento rápido especialmente en m. proximalesAumento de actividad de inserción y yfibrilacionesENC y Estimulación Repetitiva normal
Con la progresión, el PAMC se reduce, actividad de inserción disminuye, UM de muy baja amplitud con reclutamiento reducido, y las fibrilaciones desaparecenAl final el m. deviene en eléctricamente silente
Electromiografía
No es necesaria en DMD/DMB clásicaSólo en casos esporádicos de DMB o mujeres jportadoras con CPK elevada levemente (menos de 1000 IU/L) y debilidad proximalPara excluir procesos neuropáticos (por ej. atrofia muscular espinal)
Varón niño o adultoCPK muy elevada o miopatía clínica
Cuadro clínico claro e historia familiar negativa (Caso esporádico)
oHist. familiar positiva y sólo
diagnóstico clínico (Caso familiar)
Cuadro clínico no claro e historia familiar negativa
(Caso esporádico)
Prueba de ADNPCR/Southern blot y/o secuenciación
Prueba de ADNPCR/Southern blot y/o secuenciación
No se detecta deleción
Deleción oduplicación
No se detecta deleción
Deleción oduplicación
Biopsia muscular(opcional en casos familiares)1. Inmunoteñido Distrofina
2. WB para distrofina
Diagnóstico CONFIRMADO
Normal Deficiencia distrofina
Otra miopatía Diagnóstico CONFIRMADO
Biopsia muscularInmunoteñido Distrofina In Frame Out of
Frame
Opcional
Distrofia de Duchenne
Distrofia de Becker
Normal Deficiencia distrofina
Otra miopatía Disminuida Ausente
Tratamiento médico
Objetivos:Mantener la funciónPrevenir contracturasDar apoyo psicológicop y p g
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Tratamiento médico
Medidas:Terapia física y de soporteControl cardiológico
MedicamentosMedicamentosConsiderar prednisona y verificar cada 3 meses su utilidadNo son útiles otros inmunosupresores
Características clínicas
Distrofia ligada a X (emerina, Xq28), AD o AR (laminina, 1q21)Inicio en niñez tardía o adultezCurso lentamente progresivoCurso lentamente progresivo
Contracturas de cuello posterior, columna lumbar y t. de Aquiles
Características clínicas
Contracturas de codos y marcha de puntas tempranasDebilidad y atrofia humeroescapular
Inicio en brazos: Alteración de bíceps y trícepsInicio en brazos: Alteración de bíceps y tríceps, conservación del deltoidesPosteriormente en piernas: atrofia de m. peronealesA veces debilidad facial leve y de cinturas
Alteraciones cardiacas
Evidente al progresar la debilidad: ≈30 añosFrecuente cardiomiopatía con bloqueo AV
A menudo parálisis auricularECG: varios grados de bloqueo AV, ondas TECG: varios grados de bloqueo AV, ondas T pequeñas, y arritmias auricularesProvoca muerte súbita en 50% de casos, usualmente en adultez temprana
Diagnóstico
CPK levemente elevada: pocos cientos/LEMG: miopático, escasa denervaciónECG: varios grados de bloqueo AV, ondas T pequeñas y arritmias auricularesT pequeñas y arritmias auricularesPrueba genética para DMED ligada a X
Prueba ADN para mutaciones del gen A/C de laminina
Biopsia: ausencia de emerina por inmunoteñido nuclear
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Tratamiento
Potencialmente fatal por lesión cardiaca: evaluación periódica incluso si es asintomático
Marcapaso puede ser imprescindiblep p pConsiderar Holter si el ECG es normal
Ejercicios de estiramiento para prevenir contracturas
Wilhelm Heinrich Erb (1840-1921)
Características clínicas
Descrita por Erb en 1884Varias condiciones con etiologías heterogéneasEuropean Neuromuscular Center:
“Distrofia muscular con distribución predominantemente proximal que tempranamente nopredominantemente proximal, que tempranamente no afecta músculos distales, faciales y extraoculares”
Estudio de herencia y genético ha definido subtipos
Mutaciones en el mismo gen puede resultar en diferentes fenotipos, a veces no consistentes con la definición de DMC
Tipo Localización Proteína Herencia
LGMD1A 5q22-q31 Miotilina
ADLGMD1B 1q11-q21 Lamin A/CLGMD1C 3p25 Caveolin-3LGMD1D 6q23 ?LGMD1E 7q ?LGMD2A 15q15-q21 Calpain-3LGMD2B 2p13 Disferlina
AR
LGMD2C 13q12 g-SarcoglycanLGMD2D 17q12-q21 a-SarcoglycanLGMD2E 4q12 b-SarcoglycanLGMD2F 5q33-q34 d-SarcoglycanLGMD2G 17q11-q12 TelethoninaLGMD2H 9q31-q34.1 TRIM32LGMD2I 19q13.3 FKRPLGMD2J 2q24.3 Titina
Características clínicasInicio de debilidad desde niñez hasta adultez, pero no congénitoPuede ser rápidamente severa desde temprana edad, pero generalmente con curso lentamente progresivop gDe cintura escapular (forma escapulo-humeral), cintura pélvica (forma pelvi-femoral) o ambas
Forma pelvi-femoral más frecuente en casos de inicio en niñezEn adultos es escapular-pelviana, con debilidad que llega a silla de ruedas
Características clínicas
De cintura escapular (forma escapulo-humeral), cintura pélvica (forma pelvi-femoral) o ambas
Forma pelvi-femoral más frecuente en casos pde inicio en niñezEn adultos es escapular-pelviana, con debilidad que llega a silla de ruedas
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Características clínicas
Pueden afectarse flexores de cuello y músculos extensoresDebilidad facial usualmente leve o ausenteCasi siempre debilidad y atrofiaCasi siempre debilidad y atrofia preferencial de bícepsLumbalgia suele ser prominenteIntelecto usualmente normal, sin alteración cardiaca u otro alteración sistémica
Diagnóstico
CPK usualmente con elevación modestaExcepto en sarcoglicanopatías, disferinopatía y caveolinopatíaSi es mayor a 1000 UI/L pensar en alteración no miopática (por ej AME)alteración no miopática (por ej. AME)
EMG: cambios miopáticos con UM polifásicas, pequeñasExamen de ADNSi no está disponible, la biopsia es mandatoria
Tratamiento
De soportePrevenir contracturas para evitar invalidezTerapia física de estiramientoTerapia física de estiramientoMonitorización cardiorespiratoria con la progresión de la enfermedad
Louis Joseph Landouzy(1845-1917)
Joseph Jules Dejerine(1849-1917)
Características clínicas
Descrita por Duchenne (1872) y Landouzyy Dejerine (1884)Forma clásica con herencia AD: 4q35
Deleción de repeticiones de unidades D4Z4 de p3.3 Kb a < 10En sanos, entre 11 a > 100 repeticionesLlevaría a expresión inapropiada de uno o más genes de la enfermedad
Generalmente de progresión lentaGran variabilidad en severidad y edad de inicio
Características clínicas:Forma Infantil
Inicio muy temprano (<2-3 a.)Progresión rápida hasta silla de ruedas a los 9-10 a.Debilidad facial severa: incapacidad de cerrar los ojos al dormir, de sonreír o mostrar expresión facialRá id i d i t l él iRápido compromiso de cinturas escapular y pélvica, con lordosis lumbar, balanceo pélvico pronunciado hacia adelante e hiperextensión de rodillas y cabeza al caminarDebilidad marcada de extensores: mano péndulaEsporádicaPocas repeticiones en 4q35 asociados a retardo mental, epilepsia e hipoacusia neurosensorial severa
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Características clínicas:Forma Clásica
Inicio en 2da o 3ra décadaProgresión lenta, con poca alteración a lo largo de la vidaAlteración facial inicial con i id d lincapacidad para cerrar los ojos con fuerza, sonreír o silbar, apariencia de mohín en labios, facies lisa y con hoyuelos en los ángulos de los labios
Puede ser leve y permanecer sin mayor progresión por años
Características clínicas:Forma Clásica
Atrofia marcada de bíceps y tríceps, conservación relativa del deltoidesEscapula alada característica y abultamiento de m. trapecios, pclavículas juntas cuando los brazos son abducidos
Características clínicas:Forma Clásica
M. distales usualmente preservadosPuede haber pie caído (variedad escápuloperoneal)
M. Extensor corto de dedos característicamente hipertróficoCompromiso cardiaco variable: 4 a 60% de casosPérdida auditiva y telangiectasia exudativa de retina en niños y adultos
Diagnóstico
EMG: características miopáticasCPK: leve elevación en sintomáticosBiopsia
Sin valor en casos típicosSin valor en casos típicosPrueba de ADN: 1 a 10 unidades repetidas en 4q35
Prueba positiva en 95 a 98% de casos típicosSensibilidad todavía incierta
TratamientoPrimariamente de soporteExamen ocular en busca de telangiectasiaexudativa (Síndrome Coat´s)
Fotocoagulación de vasos anormales para evitar desprendimiento de retina
Fijación q irúrgica de escáp la en pacientesFijación quirúrgica de escápula, en pacientes con debilidad notable y por preservación de deltoides, mejora la función
Puede recurrir, se recomienda hacer un lado primero y si es exitoso considerar el otro lado
Soporte de muñeca y tobilloNo se recomienda corticoideInsuficiencia respiratoria es rara: 1% requiere apoyo por la noche
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Características clínicasGrupo heterogéneoDebilidad de inicio distal con progreso gradual proximalDe inicio tardío:
Herencia AD, por ej. Enf. de WelanderMayores de 40 años○ Pueden iniciar desde los 20 años
Inicio tempranoMenores de 30 añosHerencia AR
Causa desconocidaExcepto M. de Miyoshi: deficiencia de disferlina
Por hallazgos en tamaño de fibras y vacuolas anilladas, pueden ser más miopatías
Tipo Herencia Debilidad inicial CPK Biopsia Locus /
Gen
Miyoshi: inicio adulto temprano tipo II (LGMD2B*)
AR o esporádico
M. inferior:compartimento posterior
Aumentado 10 a 150 veces
Miopática, sin vacuolas. Gemelos en estado final
2p13 dysferlin
Nonaka: inicioadulto temprano tipo I (MCI Hereditaria)
Ar o esporádico
M. inferior:compartimento anterior
Aumentoleve a moderado, < 5 veces
Miopático, con vacuolas anilladas
9p12-p11 GNEz
Laing: inicio adultotemprano tipo III AD
M. inf: compart. posteriorCuello: flexores
Aumentoleve < 3 veces
Cambios miopáticosmoderados / sinvacuolas
14q12
Welander: inicio adulto tardío tipo I AD
Manos: extensoresdedos y muñeca
Normal o leve aumento
Miopático; vacuolas en pocos casos 2p13
Markesbery-Griggs/Udd: inicio tardío adulto tipo II
ADM. inferior:compartimento anterior
Normal o leve aumento
Miopatía vacuolar 2q
Características clínicas
Descrita por Hans Gustav WilhelmSteinert (1909)Común en raza caucásica: prevalencia 3-5 / 100 000, incidencia 1 / 8 000Alteración multisistémicaHerencia AD con penetrancia variable y fenómeno de anticipaciónLigado a 19q13.3
Codifica la miotina protein kinasa○ Kinasa cAMP dependiente serina-treonina
Características clínicas
Forma clásica con inicio en adolescencia o adultez
Forma neonatal: asociada a más de 100 repeticionesMiotonía: relajación retardada post contracciónj p
Demostrada por percusión de m. tenares o dificultad de abrir la mano o párpados postcontracción
Debilidad y atrofia de m. faciales y distales de M. inferior
Tardíamente severo compromiso de manos y pies
Características clínicas
Frente amplia en hombresFacies largaAtrofia de masetero y temporaltemporal, Ptosis variableDiplejia facial
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Características clínicas
Cuello delgado por atrofia de ECMDisartria, hipoacusia, dificultad de pasar la saliva y oftalmoplejia externa leveEndocrinopatías múltiplesEndocrinopatías múltiples
Hiperinsulinismo, a veces diabetesAtrofia adrenalHipotiroidismo Infertilidad en mujeres, atrofia testicularAlteración de h. de crecimiento
Características clínicas
HipersomniaDegeneración retinalCataratas
Irradiación desde el centroIrradiación desde el centrotipo “árbol de navidad”
Características clínicas
Bajo CI o demenciaCon la edad avanzada, declinación en función frontal y temporal
Alteraciones cardiacasAlteraciones cardiacasDefectos de conducción, arritmias, miopatía
Alteraciones gastrointestinalesAlteraciones de motilidad: disfagia, megacolon, alteración de esfinteresHepática: GGT alta
Diagnóstico clínico
Características clínicasHistoria familiarEMGBi iBiopsia
Internalización de núcleosAtrofia de fibras tipo IFibras en anillo
Puede ser difícil en casos leves
Descarga miotónica
Típica descarga miotónica: cambios de aceleración y desaceleración y cambios en frecuencia y amplitud de actividad de inserción
Diagnóstico molecular
Prueba de ADN: 100% de certezaRepetición de CTG: 19q13.3Causa expansión CTG repetidos del gen DMPK, región 3’gMayor expansión = mayor gravedad
Categoría NormalNormal límitePremutación
PortadorPromutación
Mutación completa
Nro. repeticiones 5 a 37 38 a 49 50 a 80 Mas de 80
Fenotipo clínico Normal Normal Síntomas leves
o asintomático Sintomático
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Tratamiento
SintomáticoDebilidad prominente: Soportes para píe caídoMiotonía: estabilizar membrana (fenitoína,Miotonía: estabilizar membrana (fenitoína, gabapentina, carbamacepina, quinidina, procainamida y acetazolamida. Mexiletina.
Pronainamida y quinidina prolongan el intervalo de conducción, el cual está ya anormalmente prolongado en varios pacientesMejor opción es mexiletina: 75 a 200 mg bid – tid
Tratamiento
En neonatos: requieren VMNecesidad > 4 semanas indica mal pronóstico
Dificultad de deglución hasta los 2 años: aspiraciónp
Pueden requerir gastrostomía hasta los 6 meses
Pie equinovaro: tto ortopédico
Principales DistrofiasNervio
Laminina α2Colageno VI(endomisio)
Receptor Laminina (Integrina α7)Sarcoglicanos
Caveolina-3
Disferlina
DistroglicanosPlaca mioneural
Rapsina
Sarcospan
DistrobrevinaSintrofinas
Distrofina
Utrofina
Actina
Laminina A/Cy Emerina
Mionúcleo
DMD / DMB Distrofina
DMED Emerina /Laminina A/C
D Distal Disferlina
D Congenita Laminina α2
DMC AD1A1B1C
MiotilinaLamina A/CCaveolina-3
DMC AR2B2C2D2E2F
Disferlinaγ-sarcoglicanα-sarcoglicanβ-sarcoglicanδ-sarcoglican
TratamientoPuede hallarse un fármaco efectivo cuando se entienda la fisiopatologíaTerapia genética
Vector viral: ○ Portador adenoviral de minigen de distrofina mejora
modelo ratón mdx○ Portador adenoviral de gen sarcoglicano humano en
modelo hamster de DMC 2F○ Transferencia de gen sarcoglican por adenovirus previene
la distrofia en ratón deficiente de sarcoglicanProblemas:○ Asegurar colocación en todos los músculos importantes,
incluyendo corazón○ Evitar la respuesta inmunológica del hospedero○ Controlar la proteína producida por el gen transferido a un
mínimo
TratamientoOligonucletidos para reparar rodear una mutación particularUso de aminoglucósidos
Logra lectura sobrepasando codones de finalización Pocos casos de DMDGentamicina: Efectos otonefrotoxicos severosNegamicina: mejor perfil
Sobreexpresar una proteína para compensar su deficiencia
Modelo ratón mdx: evidencia de sobrerregulación de utrofina mejora la distrofiaRatón con distrofia congénita por deficiencia de laminina2 mejora con sobrerregulación agrinaExiste la expectativa de encontrar en humanos fármacos con esta posibilidad
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Tratamiento
Terapia con células madreEn ratones: recolocaron escasas de células madre de ratón normal en músculos de ratón mdx y produjeron distrofinaPosible de reemplazar las miocitos deficientes con células madre de varias fuentes