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ENFERMEDADES METABÓLICASen el RECIÉN NACIDO
XXVI Curso FUDOCDra. Erna Raimann B.INTA, U. DE CHILE
2007
Enfermedades MetabólicasDefinición
! Son trastornos producidos por una variación en lasecuencia codificadora del ADN (Herencia)
! La alteración del metabolismo produce consecuencias(fenotipos) desadaptativos para el individuo(presentación neonatal aguda, retardo mental,desnutrición, daño neurológico, muerte) (Clínica)
! Causa: deficiencia o ausencia de una enzima! Su incidencia global es de 1:3.000 RN
A B C D
E F
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2
1950 1960 1970 1980 1990 2000
0
10
20
30
40
Mortalidad Infantil en Chile.Grupos de Causas Seleccionadas.
Respiratorias
Gastrointestinales
Desnutrición
Malformaciones Congénitas
Ta
sa
s p
or
10
00
Na
cid
os
Viv
os
Años
Enfermedades MetabólicasAntecedentes
• Chile: cambio epidemiológico importante en20 años
• Mortalidad infantil: 7.8/1.000 RN vivos.
• Incidencia global Enfermedades Metabólicases 1/3.000 RN vivos (80 nuevos casos /año enChile)
• INTA, 1992: Centro Referencia NacionalHFA (MINSAL)
• 1998, Programa Pesquisa Neonatal PKU-HCcubre TODOS los RN de Chile
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EIM-Presentación Clínica
• Inicio neonatal agudo• Inicio tardío agudo y síntomasintermitentes
• Síntomas crónicos y progresivos• Síntomas específicos
Enfermedades MetabólicasInicio Neonatal
• RN respuesta a injuria limitada
• Síntomas y signos: rechazo alimentario,vómitos, hipotonía, compromiso deconciencia , coma, convulsiones
• Olor
• Hipotonía axial e hipertonía distal, temblorgrueso, mioclonías: Enf. Orina Olor aJarabe de Arce, Acidurias Orgánicas,Galactosemia
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Enfermedades MetabólicasInicio Neonatal Cuadros característicos
• Hipotonía desde el nacimiento concompromiso de conciencia, dismorfias:Acidosis láctica congénita, C. Krebs,PDH, PC
• Convulsiones : depencia de piridoxina,hiperglicinemia no cetósica, sulfitooxidasa, enf. peroxisomales
EIM-Presentación Clínica
• Pres. Neonatal Tóxica (la más frecuente)
• Período asintomático (horas, días)• Rechazo de la alimentación, vómitos
explosivos• Trastornos de conciencia, apnea,
convulsiones• Ictericia, hepatomegalia, diarrea• olor especial
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EIM- OLORES ESPECIALES
• MSUD(Enf orina olor J.Arce) : azúcar quemada• IVA, AG II (A.Isovalérica): pie sudado• DMC (Déf Múlt Carboxilasa) : orina de gato• Tirosinemia : coliflor cocido• PKU : humedad, ratón
EIM-Presentación Clínica
• Inicio neonatal agudo• Inicio tardío agudo y síntomasintermitentes
• Síntomas crónicos y progresivos• Síntomas específicos
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EIM- EPISODIOSRECURRENTES DE COMA
• Edad de presentación: de 6 meses aadulto
• Curso rápido a la mejoríainexplicada o a la muerte
• Sin causa aparente• Asintomático entre crisis
EIM- TRATAMIENTO INICIAL
• Tratamiento intensivo, catéter venoso central• Suprimir CATABOLISMO ENDÓGENO
(metabolitos tóxicos)• Estimular eliminación metabolitos extrarrenal
(vías específicas). Evitar hipovolemia y fallaprerrenal
• Promover diuresis• Corrección parcial acidosis (pH < 7.15)• Buscar infecciones
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EIM- TRATAMIENTO INICIAL(FRENAR CATABOLISMO)
"Nutrición Parenteral Parcial:"glucosa 10 -12 mg/kg/min"intralípidos 2 - 4 g/kg/ día
"Nutrición Enteral:"glucosa y lípidos"fórmula especial (DIAGNÓSTICO)
EIM- TRATAMIENTO INICIAL- COFACTORES
COFACTORES ENFERMEDAES
TIAMINA (B1) 10-50 mg
BIOTINA 10-20 mg
COBALAMINA (B12) 1-2
mgRIBOFLAVINA (B2) 20-40 mg
CARNITINA (100 mg/kg)
MSUD, Piruvato
Deshidrogenasa
Acidemia Propiónica
Piruvato Carboxilasa
Acidemia Metilmalónica
Aciduria Glutárica
Defecto ! oxidación AG
Acidurias Orgánicas,
Acidosis Láctica
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Muestra Crítica
• Orina: congelar a -20°C (20-30 ml)
• Plasma (o suero): congelar a -20°C (2 ml)
• Sangre en tarjeta de papel filtro(=pesquisa neonatal)
• LCR: 1 ml congelar a -20°C
• Post Mortem: hígado y músculo a -70°C
Casos Clínicos-inicio neonatal• JPS, masc, FN 13/2/1996• PN 4080 g, TN 53 cm, Apgar 9-9• Padres jóvenes, consanguíneos (primos hermanos). Primer
hijo (masc.) falleció 3er día (dejó de alimentarse, coma ymuerte en 24 hrs). 2 hermanas (12 y 7 años) sanas.
• Embarazo y parto normales, alta 3 días• 5º día no succiona, hiporreactivo, hipotónico, coma,
convulsiones, requiere ventilación mecánica• Amonio > 1000 ug%• Aminoácidos : citrulina 3.548 (valor normal 3-35 uM/L),
arginina 36 (valor normal 10-140 uM/L)
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AMINOACIDOS
AMONIO
CARBAMILFOSFATO
ACETIL-CoA
NAGS
N-ACETIL GLUTAMATO
OCT
ORNITINA
CITRULINA
AS
ARGININASUCCINATO
ARGININA
ARGINASA
FUMARATO
UREA
OROTATO
PIRIMIDINAS
ALOPURINOL
ASPARTATO
GLUTAMATO
CPS
HCO3
ATP
AL
MITOCONDRIA
CITOPLASMA
C
I
C
L
O
U
R
E
A
Citrulinemia NeonatalResultados
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Casos Clínicos-inicio neonatal"B.S., fem, F. Nac. 1/5/1995"2ª hija padres jóvenes, no consanguíneos.1 hermana sana. Un hermano de la mamámurió en el período neonatal ¿?"Embarazo y parto normales. PN 3.650 g,TN 50 cm, Apgar 9-9. Alta 48 hrs."7º día irritabilidad, se deja de alimentar."Consultó 8º y 10º día : hospitalización:deshidratación, compromiso de conciencia,acidosis metabólica"16 días: somnolencia,llanto débil, no se despiertaal estimular. Hipotonía conepisodios de hipertonía"Orina : OLOR ESPECIAL"Hermana 18/12/2000
METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS RAMIFICADOS
LEUCINA ISOLEUCINA VALINA
!-ceto-isocaproico !-ceto 3 metilvalérico !-ceto isovalérico
DEFECTO EN DECARBOXILACION
(Deshidrogenasa de cetoácidos aminoácidos cadena ramificada)
isovaleril CoA metilbutiril CoA isobutiril CoA
acetil CoA propionil CoA propionil CoA
acetoacetato acetil CoA
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Enfermedad de la Orina Olora Jarabe de Arce Neonatal
DIAGNÓSTICO EIM - PRESENTACIONNEONATAL 1986-2007
Enfermedad N Edad DG. Mortalidad
MSUD 32 10.5 4
Ac. Org. 17 5.9 7
C.Urea 10 6.2 4
Tirosinemia 3 45 -
Total 61
15(24,6%)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
85-89 90-92 93-96 97-2000 2001-2004
Casos
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EIM-INICIO NEONATAL
Pacientes y Método:
- Casos: 45 pacientes fueron detectadosclínicamente y a través de exámenes selectivosen hospitales y clínicas en Chile.
- Laboratorio: se midió aminoácidoss, ácidosorgánicos, amonemia, ácidos láctico y pirúvico,ácido orótico y carnitina.
RESULTADOS
Enf. Orina Olor a Jarabe de Arce - Presentación NeonatalCasos N = 27Edad diagnóstico x 12.8 días (rango 1-17)Aminoácidos dg.:
Leucina x 1.480 uM/LIsoleucina x 426 uM/LValina x 563 uM/L
Edad actual x 72 meses (5 ms-13 años)
Diálisis peritoneal N =4 (x 2.2 días)
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Enf. Orina Olor a Jarabe de Arce
Resultados Desarrollo Neurológico
#Escala Evaluación de Bayley II < 3 años
#Prueba de Wechsler (WISC-R)$ CI
PRUEBAS:
Bayley II: (N=10) MDI 70 (<50-103)
PDI 69 (<50-100)
WISC-R: (N=6 ) CI 78 (45-95)
1 caso DG Pesquisa Neonatal
5 casos no evaluados
3 casos fallecieron: 2 y 6 ms (sepsis)
RESULTADOS
EIM – INICIO NEONATAL - AO
Acidemias Orgánicas N
Acidemia Propiónica 9
Acidemia Metilmalónica 4
Edad DG. x 5.9 ds (1-10 días)
Amonio x 975 ug%
Edad actual x 47 meses (7-76 ms)
Desarrollo:
Normal o limítrofe 5
Retardo Severo 1
5 muertes a 15 ds,5, 6, 30 y 58 meses
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RESULTADOS
EIM – INICIO NEONATAL - CU
Ciclo Urea N
Citrulinemia 4 Déficit ornitina Transcarb 1
Edad DG. x 5.2 días (5-7 días)
Amonio x 996 ug%
Edad actual x 10 meses
Desarrollo
1 Retardo leve 10 meses
1 Retardo severo 10 meses
3 muertes a 9, 18,y 36 meses
RESULTADOS
EIM – INICIO NEONATAL
Tratamiento :
- Suprimir catabolismo proteico
(glucosa 10-12 mg/kg/min; lípidos 2 g/kg/día)
- Suplementos: L-Carnitina 100-200 mg/kg/día
L-Arginina 300-500 mg/kg/día
- Diálisis Peritoneal: N Duración
MSUD 4/16 1 -2 días
Acidurias Orgánicas 6/10 2 -4 días
Def. Ciclo Urea 3/5 4, 7, 8 días
Total 13
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EIM – INICIO NEONATAL
RESUMEN
Enfermedad N Edad dg Muerte %
(días)
MSUD 27 12.8 2 7.4
Acidurias Orgánicas 13 5.9 5 38.5
Defectos Ciclo Urea 5 6.2 3 60
Total 45 9.5 10 22.2
Muertes ocurrieron en promedio a los 7 meses (5-58 ms)
Defectos de Oxidación de ÁcidosGrasos y carnitina
!Grupo de enfermedades que afecta laproducción intramitrocondrial de energía
!MCAD(Déf. Acil-coA Deshidrogenasa de AG cadena media) es la másfrecuente (1:10.000)
!Cuadro clínico: hipoglicemia hipocetósica,muerte súbita
!Tratamiento: evitar el ayuno, carnitina
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OXIDACIÓN ÁCIDOS GRASOS
! Producción energía (80%) en ayuno tardío!Tejidos: corazón, músculo esquelético!Ahorra catabolismo prroteico! Provee energía para gluconeogésis y
ureagénesis!Cuerpos cetónicos entregan energía a
cerebro
PLASMA CITOPLASMA
Ácidos Grasos Ácidos Grasos (AG)
Cadena Larga (AGCL) AG-AcilCoA
AG-Acilcarnitina
AG-Acilcarnitina
AG-AcilCoa
AG Cadena media (AGCM) AGCM-AcilCoA
AG Cadena corta (AGCC) AGCC-AcilCoA
AcetilCoA Transporte e
CO HMG-CoA
Cuerpos Cetónicos
MITOCONDRIA
1 1
2
3
4
5
1. Acil-CoA Sintetasa
2. CPT I
3. CPT II
4. Espiral "-Oxidacion(LCAD, MCAD, SCAD)
5. Vía HMG-CoA
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DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOSGRASOS - CLÍNICA
!Niño con ayuno > 8 horas presenta letargia,vómitos, hepatomegalia y coma.
!Exámenes:
!Hipoquetosis, hipoglicemia
!Acidosis
!% BUN, % ácido úrico, % Transaminasas
!% Amonio
DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOSGRASOS - DIAGNÓSTICO
! Durante el episodio: ácidos orgánicos,acilcarnitinas
! Inducir Ayuno (Peligro) hipoglicemia, acidosisláctica, hipoquetosis
! Niveles de carnitina total, libre y esterificada! Acilcarnitinas! Actividad enzimática en fibroblastos
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DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOSGRASOS
SCAD (cad.corta)
LCAD (cad. larga)
MCAD (cad.medi a)
EDAD DG. Variable Período Neonatal (stress)
15 meses
AO C6-C10 ADC, ác. etilmaló- nico
C6-C10-C12 C14 ADC
C6-C10 ADC Propionil -glicina
25% muere en 1er episodio
ESPECTRÓMETRO DE MASA ENTANDEM
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Perfil Acilcarnitinas en MCAD
Diagnóstico de alto riesgo con MS/MS-Resultados
Diagnóstico N
Acidemia Propiónica 5
Acidemia Isovalérica 2
Aciduria Glutárica Tipo 1 3
MSUD 2
Citrulinemia 1
MCADD 2
LCHAD 1
Déficit CPT 1 1
Total 17
Año Muestras anormales
1996 24
1997 94
1998 229
1999 236
2000 177
2001 202
962 20 (2.1%)
LCHAD
AP
MSUD
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Espectrometría de Masas en Tandem
• Trasformar el diagnóstico de erroresinnatos del metabolismo dediagnóstico selectivo (síntomas) a
pesquisa masiva (presintomática)
HIPERFENILALANINEMIAS"Herencia Autosómica Recesiva"Gen ubicado en cromosoma 12q"Déficit de la enzima FenilalaninaHidroxilasa (PAH) o de su sistemacofactor (tetra-hidro-biopterina)
"Diagnóstico neonatal posible: elevaciónfenilalanina plasmática
"Tratamiento Restricción Fenilalanina,suplemento cofactor (BH4)
"Incidencia 1:8.000- 1:20.000
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Dr. Asbjørn Følling(1934)
METABOLISMO DE LAFENILALANINA
FENILALANINA TIROSINA
MELANINAEPINEFRINATIROXINA
ÁC.FENILPIRÚVICO
Ác.Fenilacético Ác.Fenilláctico
BH4 1
2
1 Fenilalanina Hidroxilasa
2 Sistema Cofactor BH4
(DHPR)
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MECANISMOS NEUROTÓXICOSEN HIPERFENILALANINEMIAS
• # FA
• $ Síntesis Neurotransmisores
• Alteración Transporte otros AA
• Alt mielinización
• $Densidad Celular, ampli-
• tud placa cortical, organi-
• zación celular
• $Arborización dendritas
• y sinapsis
Causas:
Efectos:
CUADRO CLINICO PKU DG TARDIO(edad diagnóstico 3 años 11 meses)• Consanguinidad: 13,6%• Retardo mental: 100%• olor: 86%• piel blanca: 100%• Pelo, ojos claros: 64%• eczema (alergia): 34%• Convulsiones (espasmos masivos): 30%• alter.conducta (irritabilidad): 68%
Rev. Chil. Ped.(1988), 59(4):235-239
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Fenilquetonuria Diagnóstico Tardío
PKU-DgPrecoz
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Espectrómetro deMasas en Tandem
Lab. Enf.Metabólicas-
INTA
Aminoácidos
Acilcarnitinas
CLASIFICACIONHIPERFENILALANINEMIAS
FENOTIPOMETABOLICO
TOLERANCIA FA(niveles FA < 5 mg%)
*PKU CLASICA < 20 mg FA/kg/día(250-350 mg/día)
*PKU MODERADA 20-25 mg FA/kg/día(350-400 mg/día)
*PKU LEVE 25-50 mg FA/kg/día(400-600 mg/día)
*HIPERFENILALANI-NEMIA LEVE
DIETA NORMAL (FAplasm. < 10 mg%)
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Organización del Programa de PesquisaNeonatal
! Chile está dividido en 13 regiones (15Reg. desde II Sem 2007).! El programa tiene 2 laboratorios: uno enSantiago (Región Metropolitana), el cualanaliza el 76% de las muestras (167.940/año).! El otro laboratorio está en Concepción,ciudad localizada a 520 km al sur deSantiago. Este laboratorio analiza el 24% delas muestras: (50.681/año).
METODOLOGIA
Nivel I" Ministerio de Salud" INTA, U. de Chile" Servicio de SaludOccidente.
Nivel II" Lab. Regional SANTIAGO(167.940 /año)." Lab. RegionalCONCEPCIÓN (50.681/año)." Maternidades
Nivel III" Seguimiento de HFA yPKU, INTA, U. de Chile." HC: Servicios deEndocrinología hospitales.
Organización del Programa depesquisa neonatal en CHILE
Region I
Region II
Region III
Region IV
Region V
Region X
Region IX
Region VIII
Region XI
Region XII
Region VIIRegion VI
Laboratorio RegionalSantiago
LaboratorioRegional
Concepción
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26
I 4
II 6
III 3
IV 10
V 9
RM 59
VI 4
VII 2
VII +IX+X 36
XI -
XII -
Total 133
Región nºPKU
PKU clásica
Incidencia: 1:12.212 RNEdad de dg: 19.0 ± 10 dsMujeres: 67Hombres: 66FA (mg/dl): 22 ± 8.7Tir(mg/dl): 1.3 ± 0.8
Incidencia GeneralMarzo 1992- Julio 2006
(2.036.480 muestras analizadas)
Enfermedad Nº casos Incidencia
HC 653 1: 3. 319PKU 102 1: 19. 965HFA 158 1: 12. 889
RESULTADOS
Total casos en 14 años: 913 niños
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TRATAMIENTOHIPERFENILALANINEMIAS
# Restricción nutricionalfenilalanina
# Eliminar proteínas animales ylegumbres, restringircereales, frutas y verduras
# Fórmula: Phenex, Phenyl-free
# Vigilar crecimiento# Evaluaciones Psicométricas# Suplementar vitaminas y
minerales# DIETA TODA LA VIDA
Programa Nacional de Búsqueda Masiva deFenilquetonuria e Hipotiroidismo Congénito
Seguimiento Hiperfenilalaninemias
&Clasificar Hiperfenilalaninemia&Iniciar tratamiento con niveles > 10mg/dl&Subvención fórmula especial&Seguimiento mensual: médico y nutricional&Control semanal niveles FA
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TRATAMIENTO DEHIPERFENILALANINEMIAS
• Cuantif. Aminoácidos (FA-Tir): FA > 10 mg/dl
• Suspender ingesta FA• Dar sólo fórmula sin FA
(proteínas., calorías)• 5 días después control FA• si FA < 10 mg/dl introducir
leche materna (omaternizada)
• Control FA dos veces porsemana el primer mes
• Posteriormente 1vez/sem
$ La organización del sistema de salud de Chile, permite queel Programa de Pesquisa se desarrolle en forma óptima.
$ Las coberturas obtenidas en recién nacidos examinados soncercanas al 100%.
$ Se han detectado diferencias en la incidencia de PKU através de Chile. En la IV región la PKU tiene una incidenciade 1: 6.905 RN.
$ Han ocurrido 10 casos falsos negativos: 8 HC (1:254.560RN) y 2 PKU (1: 1.018.240 RN) . De los cuales 7 no fueronexaminados en la maternidad, por alta precoz.
% Después de 14 años de desarrollo se ha prevenido elretardo mental en 913 niños, tanto en PKU como HC.
CONCLUSIONES
Programa Nacional de Búsqueda Masivade Fenilquetonuria e Hipotiroidismo
Congénito, Ministerio de Salud
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El seguimiento en EIMrequiere de equipomultidisciplinario:Médicos, Nutricionistas,Bioquímicos, Neurólogos,Psicólogos,Asistente Social.
.
Segunda Edición
Actualizada, 2003