ENSAYO CLINICO
Dr. Mauro De La O Vizcarra
1.Una de las armas más simples, poderosas y revolucionarias de la
investigación.2.Busca comparar y medir el
resultado de dos o más intervenciones clínicas.
1.Una de las armas más simples, poderosas y revolucionarias de la
investigación.2.Busca comparar y medir el
resultado de dos o más intervenciones clínicas.
¿Qué es un ensayo clínico?
Cohorte
Casos y controles
Transversales (cross-sectional)
Observaciones clínicas
(serie de casos, reporte de un caso)
Analíticos
Descriptivos
Experimental
Observacional
Evidence-based practice workbook. Paul Glasziou
RN de 41 sem. de gestación, 24 hs de vida, Dx. dificultad respiratoria secundario a SAM, Pasa a UCIN para ventilación mecánica, mala evolución, sospecha clínica de HPPRN Se realiza ecocardiograma, gasometría, etc.. Dx. HPPRN, Ventilación mecánica no mejoran las condiciones del RN, no tienes ventilación de alta frecuencia oscilatoria, no iNO ni ECMO, sugerencia por residente sildenafil vía oral.
Caso clinico
¿Qué opinan de esta sugerencia?
¿Cuál sería su pregunta de búsqueda?
Factores de riesgo
Causas
Pronóstico
Efecto del tratamiento
Pasado Presente Futuro
Tipo de pregunta:
Frecuencia
Estudio de cohorteEncuestaInicio un estudio de cohorte
Síntomas, signos, exámenes
Estudio transversal
Tomada de: Introduction to EMB 2009, Paul Glasziou
Tratamiento
Ensayo clínico aleatorizado
¿HPPRN Y SILDENAFIL?
Ensayos aleatorizados y controlados
POBLACION
grupo 1 (GE)
grupo 2(GC)
Resultado
Resultado
Nuevo tratamiento
Tratamiento control
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Tu pregunta
PICOPICO
¿Es la pregunta del estudio la misma que tu
pregunta?
ANALISIS CRITICOANALISIS CRITICO
Evidence-based practice workbook. Paul Glasziou
Validez
Impacto
PREGUNTA VALIDEZGATE
Población • ¿Reclutamiento?a
bc
Evid Based Med 2006;11:35-38
METHODS:We performed a prospective clinical trial in 51 term and postterm newborns with PPHN. Patients were included in case of < 48 hours of extrauterine life and when oxygenation index (OI) >20. All of them were born in our hospital. Infants with diaphragmatic hernia and major congenital defects were not included in the study.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
PREGUNTA VALIDEZGATE
Población • ¿Reclutamiento?a
bcc
GC
GE
Intervención (grupo experimental) GECompración (grupo control) GC
• ¿Asignación? Aleatorización Ocultación de la secuencia
Evid Based Med 2006;11:35-38
¿Hay diferencias previas entre los dos grupos?
• Población• Severidad• Donde viven• Genética• Clase social• Voluntarios• Sexo• Edad• Tratamiento
¿COMO LOGRAMOS GRUPOS ¿COMO LOGRAMOS GRUPOS SIMILARES EN TODO MENOS EN LA SIMILARES EN TODO MENOS EN LA
INTERVENCION?INTERVENCION?
Los participantes tienen la misma oportunidad de ser asignados a uno
de los grupos de investigación
No es determinado por los investigadores participantes o
clínicos
Se balancean los grupos en todos los factores excepto en LA LA
INTERVENCIONINTERVENCION
Table 1 General Characteristics of the Two Study Groups*
Variable Control (n=20) Sildenafil (n=31)
• Gender (F/M) • Gestational age (wk) • Birth weight (g) • Postnatal age (h)• Apgar scores
• 1 min • 5 min
• Mode of delivery, n (%)• Cesarean section • Vaginal
• Underlying diagnosis, n (%)• Meconium aspiration syndrome
Pneumonia• Respiratory distress syndrome
Transient tachypnea • Perinatal asphyxia • Sepsis
7/13 38.8 ± 1.93043 ± 563 24.5 ± 17.3
5 (4–8) 7 (6–8)
12 (60.0) 8 (40.0) 6 (30.0)8 (40.0) 0 (0) 3 (15.0) 2 (10.0)1 (5.0)
15/16 37.8 ± 1.62993 ± 532 24.1 ± 20.8
7 (6–7) 8 (7–8)
25 (80.6) 6 (19.3)
8 (25.8) 17 (54.8) 2 (6.4) 3 (9.6)0 (0) 1 (3.2)
NS
*Mean and standard deviation. Apgar score in median and range.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
¿Qué es la
OCULTACION DE LA OCULTACION DE LA SECUENCIA DE SECUENCIA DE
ALEATORIZACIONALEATORIZACION?
¿SERA IMPORTANTE MANTENERLA?
“Tratamiento preferencial”
Garantizar la Ocultación de la Secuencia
MEJORMEJOR – Técnica más válida Centro de asignación aleatoria
remoto (centro de computo)
DUDOSADUDOSA Sobres, etc
NO ALEATORIZADO Fecha de nacimiento, alternando, etc
METHODS: (cont)….The first 40 patients were randomly assigned to sildenafil or placebo treatment. However, after this time iNO was available in our hospital and the Bioethics Committee considered it unethical to use placebo, so only assignment to sildenafil and iNO was permitted. Patients in group B received 3 mg/kg of sildenafil every 6 hours by orogastric tube. The 50-mg tablet was diluted in 20 mL injectable water and a dilution was performed to prepare all doses required in 24 hours; solutions were maintained at 4 0C. Infants in group A received normal saline as a placebo. Treatment was discontinued when OI was <10. Supportive therapy was similar in both groups and included conventional mechanical ventilation, inotropic agents, and bicarbonate as needed. High frequency ventilation and ECMO are not available in our hospital.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
METHODS: (cont)…PPHN was confirmed by Doppler echocardiography demonstrating tricuspid regurgitation. We measured the transvalvular maximum velocity and the peak gradient. Systolic pressure of the right ventricle was calculated according to the following formula:
4 (tricuspid regurgitation) + right atrium systolic pressure
Pulmonary velocity was evaluated; it was assumed that the right ventricle systolic pressure is equal to the systolic pressure of the pulmonary artery. A value >40 mm Hg was considered as pulmonary hypertension. Doppler echocardiography was only performed at baseline.
The sample size was estimated before the study. Group sample sizes of 30 patients would achieve an 80% power to detect a predefined meaningful difference of 20% in PaO2 response between groups (increase of 50%in the sildenafil group and 30% in the control group), with an α level of 0.05.2
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
¿Ocultación de la secuencia de aleatorización?
PREGUNTA VALIDEZGATE
Población • ¿Reclutamiento?a
bcc
GC
GE
Intervención (grupo experimental) GECompración (grupo control) GC
• ¿Asignación? Aleatorización Ocultación de la secuencia
A B
C D
++
-
-
• ¿Enmascaramiento ó cegamiento?
• ¿Se mantuvieron en el mismo grupo que fueron asignados?
• ¿Seguimiento?
• ¿Cuales son los resultados? Magnitud del efecto? Precisión?
Outcome (Resultados)
Evid Based Med 2006;11:35-38
¿ Los involucrados en el estudio se mantuvieron ciegos al tratamiento ?
ENMASCARAMIENTO
EnmascaramientoEncuesta a 91 médicos trabajando
en hospitales CanadiensesLes pidieron definir
“cegamiento”:
Deveraux et al 2001
Simple ciego - 10 definiciones
Doble ciego - 17 definiciones
Triple ciego - 15 definiciones
O.S.A previene sesgo de selección, siempre puede implementarse
Ciego previene sesgos después de la aleatorización, no siempre puede implementarse
La O.S.A. parece ser más importante que el “Cegamiento”
Schulz. Evid,Based Med. 2000;5:36-38
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
¿cegamiento ó enmascaramiento?
1. ¿El seguimiento fue completo?2. ¿Se interrumpió precozmente el estudio?3. ¿Se analizaron los pacientes en el grupo al que
fueron aleatoriamente asignados?.
Five patients initially assigned to the placebo group received iNO; because of that, they were not included in the final analysis. Because of the postrandomization exclusions, we performed an intention to treat analysis including five patients who received iNO instead of placebo.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
DOLOR DE ESPALDA BAJA Y ACUPUNTURA
Pacientes elegibles
Acupuntura Cuidados habituales
Acupuntura
€‚
Cuidados habituales
Cuando un ensayo va mal
Y si los participantes no reciben el tratamiento debido, que hacemos?
ESTRATEGIAS
1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el
tratamiento (comparando los resultados sólo en los que han cumplido el tratamiento)
Acupuntura
Estrategia 2 - ExclusiónEstrategia 2 - Exclusión
Cuidados habituales
Estrategias
1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el tratamiento (comparando los resultados sólo en los
que han cumplido el tratamiento)3. Analizar segun el tratamiento recibido
Acupuntura
Estrategia 3 – Según tratamiento recibidoEstrategia 3 – Según tratamiento recibido
Cuidados habituales
Estrategias1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el
tratamiento (comparando los resultados sólo en los que han cumplido el tratamiento)
3. Analizar segun el tratamiento recibido4. Hacer caso omiso al problema y fingir que los
pacientes recibieron el tratamiento debido
Estrategia 4 – Intención a tratarEstrategia 4 – Intención a tratar
=
Cuidados habitualesAcupuntura
Intención a Tratar
100 invitados 100 invitados20 invitados
80 invitados
60 la recomiendan20 no la
recomiendan
120 invitados
90 la recomiendan30 no la
recomiendan75 % aprueban
25% no aprueban75% aprueban
25% no aprueban
60% aprueban40% no aprueban
70% aprueban30% no
aprueban
TERMINATORROCKY IV
Estrategias1. Tirar el ensayo2. Eliminar los pacientes que no cumplieron el
tratamiento (comparando los resultados sólo en los que han cumplido el tratamiento)
3. Analizar segun el tratamiento recibido4. Hacer caso omiso al problema y fingir que los
pacientes recibieron el tratamiento debido5. Ajustar discrepancias entre los grupos en el
análisis
““Acuerdate”Acuerdate”::Todas las preguntas sobre la validez de un Todas las preguntas sobre la validez de un
estudio sobre la eficacia de una intervención estudio sobre la eficacia de una intervención se reducen a la pregunta se reducen a la pregunta “¿fueron los grupos “¿fueron los grupos
comparables en todos lo aspectos comparables en todos lo aspectos importantes excepto la importantes excepto la intervenciónintervención?”?”
I. EVALUAR CRITICAMENTE LA EVIDENCIA POR:1. Validez (metodología)
2. Impacto:A. ¿Qué tan grande es el efecto del tratamiento?B. ¿Que probabilidades hay de que el resultado
obtenido sea debido a la casualidad?
Tamaño del efecto
1. Reducción absoluta de riesgo (RAR)2. Riesgo relativo (RR)3. Odds Ratio (OR)4. Número necesario a tratar (NNT)
Significancia estadística1. Probabilidad (p)2. Intervalo de confianza (IC)
Arch Dis Child 2005;90:840-844
Resultados
These results persisted when only survivors were considered. Mortality was higher in the control group than in the sildenafil group, 8/20 (40.0%) versus 2/31 (6.5%), respectively (p < 0.004), which remained significant after considering only those patients with basal OI > 40 (p = 0.003), but not in those with basal OI <40 (p= 0.71). Seven of the eight patients who died in the control group and one of the two who died in the sildenafil group had an OI > 40.
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GE GC
Muertesí
no
31 20
A=2 C=8
B=29 D=12
The Use of Sildenafil in Persistent Pulmonary Hypertension of the
Newborn
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Evid Based Med 2006;11:35-38
P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GEGC
Muertesí
no
31 20
A=2 C=8
B=29 D=12
The Use of Sildenafil in Persistent Pulmonary Hypertension of the
Newborn
EGE = A/GE= 2/31
=0.65 ó RA = 6.5 %
EGC = C/GC= 8/20
=0.40 ó RA = 40%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Evid Based Med 2006;11:35-38
Medición de resultados
Podemos verlo en dos formas
Absoluto
Relativo
Diferencia de riesgos
= EGC – EGE=40 - 6.5%
Reducción del riesgo absoluto
RRA = 33.5%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Reducción del riesgo absoluto
= 33.5%
Se requieren administrar a 3
pacientes Sildenafil para
que uno de ellos viva
Se requieren administrar a 3
pacientes Sildenafil para
que uno de ellos viva
NNT= 1/RRA
= 1 / 0.335
NNT = 2.9
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
0.04 0.03……0.1 0.2 0.5 0.6 1 10 20 30 40
Mayor riesgoMenor riesgoRIESGO
RELATIVO
RIESGO RELATIVO
= EGE / EGC = 0 .0.654/ 0.4
= 0.163 IC 95% (0.04 – 0.68)
…ó Relativo…
RR = 0.163 IC 95% (0.04 – 0.68)
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Mortalidad
Sildenafil Sol. Fisiológica
RESULTADOSRESULTADOS
Muerte sobrevida Total
Sildenafil 2 29 31
Sol. Fisiológica 8 12 20
RR = 0.16 …………………..... IC 95% (4.33 a 39.02)RRR = -83.9% ...................... IC 95% (-96.2% a – 31.7%)RAR = -33.5% ……………........ IC 95% (-56.7% a – 10.4%)
OR = 0.10 ………………. IC 95% (0.02 – 0.56)
NNT = 3 …………………. (2 -10)
Tamaño del efectoSignificancia estadística
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GE GC
Sobrevidasí
no
31 20
A=29 C=12
B=2 D=8
The Use of Sildenafil in Persistent Pulmonary Hypertension of the
Newborn
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Evid Based Med 2006;11:35-38
P
Sildenafil Control
O
Ensayo clínico aleatorio
T
GEGC
Sobrevidasí
no
31 20
A=29 C=12
B=2 D=8
The Use of Sildenafil in Persistent Pulmonary Hypertension of the
Newborn
EGE = A/GE= 29/31
=0.935 ó RA = 93.5 %
EGC = C/GC= 12/20= 0.60 ó RA = 60%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Evid Based Med 2006;11:35-38
Medición de resultados
Podemos verlo en dos formas
Absoluto
Relativo
Diferencia de riesgos
= EGC – EGE=60 – 93.5%
Reducción del riesgo absoluto
RRA = 33.5%
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
Reducción del riesgo absoluto
= 33.5%
Se requieren administrar a 3
pacientes Sildenafil para
que uno de ellos viva
Se requieren administrar a 3
pacientes Sildenafil para
que uno de ellos viva
NNT= 1/RRA
= 1 / 0.335
NNT = 2.9
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
0.3 0.4 0.5 0.6 1 2 3 4
Mayor Menor RIESGO
RELATIVO
RIESGO RELATIVO
= EGE / EGC = 00.935/ 0.6
= 1.56 IC 95% (1.08 – 2.26)
…ó Relativo…
RR = 1.56 IC 95% (1.08 – 2.26)
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
sobrevida
Sol. Fisiológica Sildenafil
RESULTADOSRESULTADOS
Sobrevida Muerte Total
Sildenafil 29 2 31
Sol. Fisiológica 12 8 20
RR = 1.56 …………………..... IC 95% (1.08 a 2.26)RRR = 55.9% ...................... IC 95% (7.7% a 125.6%)RAR = 33.5% ……………........ IC 95% (10.4% a 56.7%)
OR = 9.67 ………………. IC 95% (1.79 a 52.35)
NNT = 3 ………………………….. IC 95% (2 a 10)
Tamaño del efectoSignificancia estadística
Am J Perinatol. 2010 Mar;27(3):225-30.
III. EVALUAR CRITICAMENTE LA EVIDENCIA POR:1. Validez (metodología)
2. Impacto (tamaño del beneficio) (resultados)
1.Una de las armas más simples, poderosas y revolucionarias de la
investigación.2.Busca comparar y medir el
resultado de dos o más intervenciones clínicas.
1.Una de las armas más simples, poderosas y revolucionarias de la
investigación.2.Busca comparar y medir el
resultado de dos o más intervenciones clínicas.
ENSAYO CLINICO
Tu pregunta
PICOPICO
¿Es la pregunta del estudio la misma que tu
pregunta?
ANALISIS CRITICOANALISIS CRITICO
Evidence-based practice workbook. Paul Glasziou
Validez
Impacto
INFORMESDr. Mauro De La O Vizcarra
Tel: 462-6251749 ó 462-6211418