Celecoxib frente a omeprazol y diclofenacoen pacientes con osteoartritis y artritisreumatoide (CONDOR): un estudio aleatorizado
Francis K L Chan, Ángel Lanas, James Scheiman, Manuela F Berger,Ha Nguyen, Jay L Goldstein
Lancet 2010;376:173-79
www.thelancet.com Vol 376 Julio 17, 2010
Artículos
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Celecoxib frente a omeprazol y diclofenacoen pacientes con osteoartritis y artritisreumatoide (CONDOR): un estudio aleatorizado
Francis K L Chan, Ángel Lanas, James Scheiman, Manuela F Berger, Ha Nguyen, Jay L Goldstein
Resumen
Antecedentes. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) selectivos para la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y los AINEs no selectivos más un inhibidor de la bomba de protones (IBP) tienen resultados gastrointestinales superiores simi-lares, pero es probable que el riesgo de resultados clínicos en todo el tubo digestivo sea menor con los fármacos selectivos que con los no selectivos. Los autores buscan comparar el riesgo de eventos gastrointestinales vinculados con celecoxib frente a los relacionados con diclofenaco de liberación lenta más omeprazol.
Métodos. Los autores realizaron un estudio aleatorizado doble ciego de seis meses en pacientes con osteoartritis o ar-tritis reumatoide con riesgo gastrointestinal elevado en 196 centros de 32 países o territorios. Los sujetos tuvieron re-sultado negativo para Helicobacter pylori y edad de 60 años y más o 18 años y más con úlcera gastroduodenal previa. Los autores usaron un esquema de distribución aleatoria generado por computadora a fin de distribuir a los pacientes con una proporción 1:1 para recibir celecoxib, 200 mg dos veces al día, o diclofenaco de liberación lenta, 75 mg dos veces al día, más omeprazol, 20 mg una vez al día. Los pacientes e investigadores estaban cegados con respecto a la asignación terapéutica. El punto final primario fue un compuesto de eventos gastrointestinales superiores o inferiores clínicamente significativos adjudicado por un comité independiente. El análisis se hizo en la población con intención de tratamiento. Este estudio está registrado con el número NCT00141102 en ClinicalTrials.gov.
Hallazgos. Se asignó al azar a 4,484 pacientes para recibir tratamiento (2,238 con celecoxib; 2,246 con diclofenaco más omeprazol) y se les incluyó en los análisis con intención de tratamiento. Veinte (0.9%) pacientes que recibieron celecoxib y 81 (3.8%) que tomaron diclofenaco más omeprazol cumplieron los criterios para el punto final primario (índice de ries-go 4.3, IC 95% 2.6-7.0; p < 0.0001). 114 (6%) pacientes con celecoxib frente a 167 (8%) con diclofenaco más omeprazol se retiraron antes de tiempo a causa de eventos adversos gastrointestinales (p = 0.0006).
Interpretación. El riesgo de resultados clínicos en todo el tubo digestivo fue menor en pacientes tratados con AINEs se-lectivos para COX-2 que en los que recibieron un AINE no selectivo más un IBP. Estos hallazgos deben fomentar la revisión de las estrategias para disminuir el riesgo del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos.
Auspicio. Pfizer Inc.
Lancet 2010;376:173-79
Publicado en línea
el 17 de junio de 2010.
DOI: 10.1016/S0140-
6736(10)60673-3
Véase Comentario, pág. 146
Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hos-pital, Hong Kong SAR, China (Prof, F K L Chan, MD); Uni-versidad de Zaragoza, I+CS, CIBERehd, Zaragoza, España (Prof. A Lanas, MD); Universi-ty of Michigan, Ann Arbor, MI, USA (Prof. J Scheiman MD); Pfizer Inc, New York NY, USA (Prof. F Berger, MD, H Nguyen PhD), y University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA (Prof. J L Goldstein, MD).Correspondencia a: Prof.
Francis K L Chan, Department
of Medicine and Therapeutics,
Prince of Wales Hospital, Chinese
University of Hong Kong, 30-32
Ngan Shing Street, Shatin, Hong
Kong SAR, China.
IntroducciónLas estrategias actuales para reducir el riesgo de even- tos adversos gastrointestinales vinculados con los fárma-cos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) recomiendan el uso de un AINE no selectivo más inhibidor de la bomba de protones (IBP) o un AINE selectivo para la ciclooxigenasa-2
(COX-2) solo.1-3 Aunque estos lineamientos, que se basan en estudios previos de estos mismos autores y otros,4-7 sugieren que ambas estrategias reducen el riesgo para el tubo digestivo superior, no consideran los eventos adver-sos gastrointestinales originados más allá del duodeno. Si bien el uso de AINEs se relaciona con lesión al intestino
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delgado y el colon,4,8-10 que causa hemorragia manifies-ta, ulceración, pérdida de sangre oculta o desarrollo de anemia, la evidencia sugiere que los AINEs selectivos para COX-2 se acompañan de menos lesiones mucosas del in-testino delgado que los AINEs no selectivos más IBP.11,12 No se cuenta con pruebas prospectivas predeterminadas que comparen de manera directa las secuelas relevantes de estas estrategias en todo el tubo digestivo.
Para corregir la ausencia de un punto final comple-to, pero clínicamente práctico, los autores propusie-ron un punto final compuesto de eventos clínicamente significativos en todo el tubo digestivo (referido en el protocolo como eventos gastrointestinales superiores e inferiores clínicamente significativos) como una pla-taforma común para comparar las pruebas clínicas fu-turas de seguridad gastrointestinal.13 Este punto final se diseñó para valorar diversos resultados potenciales relevantes en la práctica clínica, que van desde la suspen-sión del tratamiento por supuesta pérdida oculta signifi- cativa de sangre hasta la hospitalización por complicacio-nes que ponen en peligro la vida. También se incluyó la supuesta pérdida oculta significativa de sangre gastroin-testinal en la definición del punto final porque este resul-tado es relevante en vista del número de pacientes con riesgo y la posibilidad de implicaciones clínicas potencia-les, además de un efecto económico.
Como el daño en el intestino delgado y el colon no depende del ácido,14,15 los autores postularon que el ries-go de resultados clínicos en todo el tubo digestivo vin-culados con celecoxib serían menores que los asociados a diclofenaco más omeprazol. Para comprobar esta hipó-tesis, se enfocaron en comparar el uso de celecoxib con el esquema de diclofenaco más omeprazol en sujetos con osteoartritis y artritis reumatoide con riesgo gastrointes-tinal alto.
MétodosDiseño del estudio y pacientesLos autores realizaron un estudio aleatorizado con gru-po paralelo, doble ciego, con triple placebo en 196 cen-tros activos (que hubieran inscrito a más de un paciente) en 32 países o territorios. Un sitio se excluyó porque no cumplió los lineamientos de buena práctica clínica de la International Conference of Harmonization. El protocolo
Con respecto a los lineamientos para buena
práctica clínica de la International Conference on Harmonization, véase
https://www.ich.org
Con respecto al protocolo de estudio, véase http://
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00141102?term
=A3191084&rank=1
Véase el apéndice en línea (webappendix)
contó con la aprobación de los consejos de revisión insti-tucional locales; todos los participantes dieron su consen-timiento informado por escrito.
Los pacientes con diagnóstico clínico de osteoartritis o artritis reumatoide fueron elegibles si se esperaba que necesitaran tratamiento regular con AINEs durante por lo menos seis meses. El reclutamiento incluyó a los de 60 años o más con o sin antecedente de ulceración gastro-duodenal o hemorragia gastrointestinal. Los pacientes de 18 a 59 años se incluyeron si tenían antecedente de ulceración gastroduodenal o hemorragia gastrointestinal más de 90 días antes de la detección. Los sujetos también debían tener resultado negativo para Helicobacter pylori en la visita de detección o erradicación confirmada de la bacteria en una nueva visita de selección.
Se excluyó a pacientes si usaban también fármacos antiplaquetarios o anticoagulantes, si tenían cardiopa-tía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica, enfermedad vascular cerebral, hemorragia gas-trointestinal o ulceración gastroduodenal activa menos de 90 días antes de la detección, enfermedad intestinal inflamatoria, cirugía gástrica distinta a una reparación con parche, esofagitis erosiva, obstrucción de la salida gástrica o neoplasia maligna activa. Otros criterios de exclusión fueron mal uso de alcohol y otras sustancias; alergia a diclofenaco, celecoxib, omeprazol o sulfonami-das; concentraciones séricas de transaminasa purúvica o transaminasa oxaloacética mayores de 1.5 veces el límite superior normal (de acuerdo con la definición del labora-torio central) y concentración de hemoglobina menor de 115 g/L (11,5 g/dL).
Distribución aleatoria y establecimiento del carácter ciegoLos pacientes se asignaron al azar en una proporción 1:1 para recibir celecoxib, 200 mg dos veces al día (Pfizer Inc, Nueva York, NY, Estados Unidos), o diclofenaco de libe-ración lenta, 75 mg dos veces al día (Novartis Pharma-ceuticals UK Ltd, Camberley, Reino Unido), más omepra-zol, 20 mg una vez al día (AztraZeneca LP, Westbrough, MA, Estados Unidos) durante seis meses. Los pacientes se estratificaron primero según los sitios de investigadores individuales y luego con base en el antecedente de ulce-ración gastrointestinal (sí o no). Se usó un esquema de
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Celecoxib (n = 2,238)
Diclofenaco más omeprazol (n = 2,246)
Mujeres 1848 (83%) 1822 (81%)
Osteoartritis 1884 (84%) 1890 (84%)
Edad
Media 65 (7.8; 26-89) 65 (7.6; 25-93)
60 años o más 1940 (87%) 1969 (88%)
Grupo étnico
Blanco 1238 (55%) 1212 (54%)
Negro 49 (2%) 57 (3%)
Asiático 299 (13%) 311 (14%)
Hispano 462 (21%) 464 (21%)
Otro 190 (8%) 202 (9%)
Región de origen
Europa occidental 450 (20%) 447 (20%)
Sudamérica 878 (39%) 874 (39%)
Asia 291 (13%) 297 (13%)
Europa oriental 619 (28%) 628 (28%)
Hemoglobina (g/L) 140 (11; 99-188) 140 (11; 103-189)
Hematócrito (%) 41% (3.5; 29.0-59.4) 41% (3.5; 31.0-55.0)
Antecedente de úlcera gastroduodenal o hemorragia por úlcera
421 (19%) 424 (19%)
Infección previa conHelicobacter pylori
478 (21%) 486 (22%)
Morbilidad concurrente* 1447 (65%) 1553 (69%)
Los datos son n (%) o media (DE, intervalo). *La morbilidad concurrente incluyó enferme-dades cardiovasculares (excepto cardiopatía coronaria e insuficiencia cardiaca), diabetes mellitus, enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades hepáticas crónicas, trombosis venosa profunda, enfermedades renales y antecedente de anemia.
Tabla 1. Características iniciales de los pacientes
distribución aleatoria generado por computadora (ta-maño de bloque cuatro; generado por el grupo de distri-bución aleatoria de Pfizer Global Research and Develop-ment), con asignación oculta de los fármacos de estudio en frascos sellados con numeración consecutiva. Los pa-cientes e investigadores estuvieron cegados con respecto a la asignación terapéutica.
ProcedimientosDespués de dar su consentimiento informado, los pacien-tes se sometieron a una exploración física y se obtuvie-ron muestras para pruebas de laboratorio al momento de la detección (visita 1). Los sujetos elegibles regresaron a la visita 2 y se asignaron al azar a los grupos terapéuticos. Los pacientes podían tomar antiácidos y analgésicos no AINEs, incluido paracetamol, hasta 4 g al día, y antago-nistas del receptor-2 para histamina no más de tres días por semana. Los corticoesteroides (prednisolona ≤ 10 mg al día), fármacos antirreumáticos modificadores de la en-fermedad o tratamientos biológicos sólo se permitieron si los pacientes habían recibido una dosis estable duran- te 12 o más semanas antes de la distribución aleato- ria. Después de la distribución aleatoria, las dosis podían ajustarse si había indicación clínica para el tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, no se permitió que los suje-tos iniciaran tratamiento con ninguno de estos fármacos
durante la prueba. Se prohibieron los AINEs distintos a
los fármacos de estudio, otros agentes antiulcerosos, ci-
totóxicos, litio y complementos de hierro.
Los pacientes regresaron a la clínica los meses 1, 2,
3 y 6. En todas las visitas se evaluó cumplimiento con el fármaco, uso de fármacos concomitantes, seguridad, Valoración Global del Paciente sobre la Artritis,16 con-centración de hemoglobina y marcadores bioquímicos. Cualquier paciente que tomara menos de 80% o más de 120% de la dosis asignada del fármaco de estudio se consideró incumplido. La seguridad se determinó con base en la exploración física, pruebas de laboratorio, eventos adversos y eventos adversos serios. La Valora-ción Global del Paciente sobre la Artritis16 se midió con una escala de Likert de 1 a 5, en la que 1 era muy buena y 5 muy mala. Se llevó a cabo una visita final al mes 6, a menos que el paciente suspendiera el tratamiento en forma prematura.
El punto final primario fue un compuesto de eventos clínicamente significativos que ocurrieran en cualquier punto del tubo digestivo. Chan y colaboradores13 des-cribieron los criterios para el punto final que se presen-tan en el apéndice en línea. Los componentes del punto final primario fueron hemorragia gastroduodenal, de intestino delgado o intestino grueso; obstrucción de la salida gástrica; perforación gastroduodenal, de intestino delgado o intestino grueso; anemia clínicamente signifi-cativa de origen gastrointestinal definido o gastrointes-tinal oculto supuesto (incluida posible pérdida de sangre del intestino delgado), y hemorragia gastrointestinal aguda de origen desconocido (incluso presunta hemo-rragia del intestino delgado). La anemia clínicamente
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significativa se definió en el protocolo como un descenso en la hemoglobina de 20 g/L (2g/dL) o más o un descenso en el hematrocito de al menos 10 puntos porcentuales.17
Se pidió a los pacientes con sospecha de eventos gas-trointestinales que regresaran para una visita de evento, en la cual el protocolo recomendaba realizar tres pruebas de sangre oculta en heces y gastroscopía. En caso de que el investigador no pudiera identificar una fuente de pérdi-da sanguínea gastrointestinal superior, se recomendaba la colonoscopía. Los pacientes sin una fuente identifi-cada se someterían a pruebas según el protocolo para descartar un origen no gastrointestinal y a valoraciones endoscópicas o radiológicas adicionales, según consi-derara adecuado el investigador local. Los miembros de un comité de adjudicación cegado independiente deci-dieron si se alcanzaba el punto final primario según los criterios predeterminados (apéndice en línea). Si se iden-tificaba la fuente de la hemorragia, el evento se adjudi-caba como anemia clínicamente significativa de origen gastrointestinal definido. Sin una fuente, si no se obte-nía evidencia clínica o de laboratorio de una fuente no gastrointestinal de anemia, el evento se consideraba
Celecoxib (n = 2238)
Diclofenaco liberación lenta más omeprazol
(n = 2246)
Eventos clínicamente significativos en el tubo digestivo completo, total 20 81
Hemorragia gastroduodenal 3 3
Obstrucción de salida gástrica 0 0
Perforación gastroduodenal, de intestino delgado o intestino grueso 0 0
Hemorragia en intestino delgado 0 0
Hemorragia en intestino grueso 1 1
Anemia clínicamente significativa de origen GI definido
Total 5 24
Úlcera o erosiones gastroduodenales 5 20
Cáncer gástrico temprano 0 1
Hemorragia GI inferior* 0 1
Úlcera o erosiones GI inferiores 0 2
Hemorragia GI aguda de origen desconocido, incluso supuesta hemorragiade intestino delgado
1 0
Anemia clínicamente significativa de origen GI oculto, incluso posible pérdidasanguínea en intestino delgado
10 53
Los datos son número de pacientes. Gl, gastrointestinal. *La valoración endoscópica por anemia reveló angiodisplasia hemorrágica en el colon de un paciente del grupo con diclofenaco más omeprazol.
Tabla 2. Punto final primario y componentes
8098 pacientes en la detección
3614 inelegibles
4484 distribuidos al azar
2246 asignados a diclofenacomás omeprazol
15 no recibieron tratamiento493 suspendieron el tratamiento 233 eventos adversos 9 anormalidades de laboratorio 2 muertes 249 otros
2238 asignados a celecoxib
9 no recibieron tratamiento616 suspendieron el tratamiento 305 eventos adversos 33 anormalidades de laboratorio 2 muertes 276 otros
1730 completaron el estudio 1621 completaron el estudio
2238 incluidos en análisis ITT 2246 incluidos en análisis ITT
Figura 1. Perfil del estudioITT, intención de tratamiento.
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anemia clínicamente significativa de supuesto origen gastrointestinal oculto, incluida la posible pérdida san-guínea en el intestino delgado.
Los puntos finales secundarios clave fueron la Valo-ración Global del Paciente sobre la Artritis (obtenida en cada visita),16 los eventos clínicamente significativosen todo el tubo digestivo más úlceras sintomáticas (defi-nida como una úlcera en la endoscopía de un paciente con dispepsia), los síntomas abdominales moderados a intensos y el retiro a causa de eventos gastrointestinales adversos.
Un comité independiente de seguridad de datos y vi-gilancia supervisó la seguridad general del estudio. Desde octubre de 2005, los eventos adversos cardiovasculares serios fueron determinados por un comité independien-te cegado de eventos cardiovasculares. Los eventos car-diovasculares potenciales se clasificaron como primarios, según los criterios de Anti-Platelet Trialists Collaboration (infarto miocárdico agudo, accidente vascular cerebral y muertes cardiovasculares),18 o secundarios, predefinidos como angina inestable, revascularización coronaria, ata-que isquémico transitorio, eventos trombóticos venosos y arteriales periféricos, e insuficiencia cardiaca congestiva.
Análisis estadísticoSe utilizó el programa SAS (versión 8.02) para todos los análisis. Con una tasa supuesta del punto final primario al mes 6 de 1.1% para celecoxib y 2.3% para diclofenaco más omeprazol,19 y una tasa de abandono cercana a 20%, una muestra de 4402 alcanzaría un poder de 80% para detectar la diferencia terapéutica con un nivel de signifi-cancia de 5% con la prueba de c2.
Sólo se incluyeron en el análisis los eventos confirma-dos por el comité de adjudicación. Los análisis primario y secundario se hicieron según la intención de trata- miento, y comprendieron a todos los pacientes distribuidos al azar para recibir tratamiento. Los auto- res evaluaron el punto final primario con una extensión de la tabla vital (actuarial) del método Mantel-Haenszel,20 es-tratificado por región y antecedente de ulceración gastro- duodenal (sí o no). Se censó a los pacientes que sus- pendieron el tratamiento durante el estudio o que completaron el estudio sin eventos. Las regiones pre-definidas fueron Europa occidental, Sudamérica, Asia y Europa oriental. Los autores calcularon las tasas del
CelecoxibDiclofenaco
más omeprazol
Prop
orci
ón a
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(%)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
00 30 60 90 120 150 180 210
22382246
21012095
20001921
19111792
18581734
17691653
11171060
5753
CelecoxibDiclofenaco más omeprazol
Tiempo (días)Número en riesgo
Figura 2. Proporción acumulativa de pacientes con eventos clínicamente significativos en cualquier parte del tubo digestivo adjudicados.
Las cifras en riesgo al día 180 indican el número de pacientes que aún no habían regresado a la visita final (porque se permitió una ventana temporal para esta visita). Las proporciones de pacientes con el punto final primario se calcularon con base en el modelo proporcional de Cox, como lo describen Zhang y Kloein.21 GI, gastrointestinal.
Celecoxib (n = 2,223)*
Diclofenaco de liberación lenta más omeprazol
(n = 2,237)*
Pacientes con EA†
Todos 1,137 (51%) 1,287 (58%)
Relacionados con eltratamiento 562 (25%) 736 (33%)
Pacientes con EAS‡
Todos 61 (3%) 61 (3%)
Relacionados con eltratamiento 13 (1%) 8 (< 1%)
Pacientes que redujeron o suspendieron temporalmente la dosis por EA
Todos 130 (6%) 210 (9%)
Relacionados con eltratamiento 48 (2%) 103 (5%)
Los datos son n (%). EA, evento adverso; EAS, evento adverso serio. *Pacientes que pu-dieron valorarse con respecto a EA. †Un EA se define como cualquier ocurrencia médica desfavorable en un paciente que usa un fármaco o dispositivo médico (no es necesario que el evento tenga una relación causal con el tratamiento o el uso). ‡Un EAS se define como cualquier ocurrencia médica desfavorable con cualquier dosis que cause la muerte, ponga en peligro la vida o genere una anomalía congénita o defecto de nacimiento.
Tabla 3. Resumen de eventos adversos
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punto final primario al mes 6 en cada grupo y la diferencia de tasas entre los dos grupos terapéuticos con el método de Zhang y Klein.21 Analizaron los cambios desde el valor ini-cial en la Valoración Global del Paciente sobre la Artritis16 mediante un modelo lineal general, con las últimas medi-ciones realizadas.
El comité de seguridad de datos y vigilancia realizó un análisis intermedio planeado después de que 50% de los pacientes completó el estudio. Con una estrategia se-cuencial grupal, los autores intentaron detener el estudio temprano a causa de superioridad si surgía un conjunto abrumador de evidencia. Al revisar los datos intermedios, el comité de seguridad de datos y vigilancia no recomen-dó cambios en la conducción del estudio; por tanto, el ni-vel nominal ajustado de significancia para el análisis final se estableció en 0.049.
Esta prueba está registrada en ClinicalTrials.gov con el número NCT00141102.
Papel de la fuente de patrocinio
Los autores empleados por Pfizer (MB y JN) participaron
en la vigilancia del progreso de la prueba, así como en la
recopilación y análisis de datos. El patrocinador no partici-
pó en la adjudicación de eventos gastrointestinales y car-
diovasculares potenciales. FC, AL, JS y JG tuvieron acceso
total a todos los datos y la responsabilidad final de decidir
la presentación para publicación.
ResultadosEntre el 31 de octubre de 2005 y el 11 de mayo de 2009 se sometieron a detección 8098 pacientes potencial-mente elegibles; 4484 sujetos se inscribieron y se inclu-yeron en los análisis por intención de tratamiento (2238 con celecoxib, 2246 con diclofenaco más omeprazol; fi-gura 1, tabla 1). Las razones principales de la falla en la detección fueron infección por H. pylori (2476 pacien-tes, 75%) y hemoglobina inicial baja (217, 6%). Ocho-cientos setenta y seis pacientes que al principio estaban infectados con H. pylori se trataron con éxito y luego se asignaron al azar para recibir celecoxib (444, 51%) y di-clofenaco más omeprazol (432, 49%). La duración me-diana del tratamiento del estudio fue 176 días (interva-lo 1-318) en el grupo con celecoxib y 175 días (1-225) en el grupo con diclofenaco más omeprazol. 493 (22%)
pacientes del grupo con celecoxib suspendieron el tra-tamiento temprano (42 suspensiones se vincularon con el fármaco de estudio), lo mismo que 616 (27%) sujetos del grupo con diclofenaco más omeprazol (83 relacio- nados con el fármaco de estudio). 2193 (98%) sujetos del grupo con celecoxib y 2179 (97%) del grupo con diclo-fenaco más omeprazol cumplieron con la adherencia al tratamiento en niveles de 80 a 120%.
Los investigadores de sitio informaron 253 casos potenciales de punto final al comité de adjudicación gastrointestinal para su valoración (71 del grupo con celecoxib y 182 del grupo con diclofenaco más omepra-zol). El comité identificó 20 puntos finales primarios en pacientes que recibieron celecoxib y 81 en los que reci-bieron diclofenaco más omeprazol. Con un modelo de riesgo proporcional de Cox, la proporción de pacientes que alcanzó el punto final primario durante el perio-do de estudio de seis meses fue 0.9% (CI 95% 0.5-1.3) en el grupo con celecoxib y 3.8% (2.9-4.3) en el gru-po con diclofenaco más omeprazol (diferencia 2.9%, 2.0-3.8%; p < 0.0001) (tabla 2, figura 2). El índice de riesgo inmediato fue 4.3 (2.6-7.0) en favor de cele- coxib. La principal fuerza impulsora del punto final prima-rio fue un descenso en la hemoglobina de 20 g/L (2g/dL) o más (tabla 2). Menos pacientes del grupo con celeco-xib que del grupo con diclofenaco más omeprazol tu-vieron un descenso significativo en la hemoglobina (15 vs. 77 pacientes). De los 92 sujetos que experimentaron un descenso de 20 g/L (2g/dL) o más, con o sin lesiones definidas, 50 tuvieron concentraciones de hemoglobina menores de 115 g/L (11,5 g/dL) (que fue la definición de anemia del laboratorio central para ambos sexos); cinco (10%) eran del grupo con celecoxib y 45 (90%) del grupo con diclofenaco más omeprazol.
Sesenta y tres pacientes tuvieron eventos que el comité consideró como anemia clínicamente significa-tiva de supuesto origen gastrointestinal oculto, incluida la posible pérdida sanguínea en el intestino delgado. De éstos, 56 (89%) se sometieron a gastroscopía, a 27 (43%) se les practicó colonoscopía y a siete (11%) no se les realizó ninguna; no se estableció una explicación alternativa para ninguno de estos pacientes, por lo que persiste la posibilidad de que el intestino delgado fuera el origen de la hemorragia. Ciento cincuenta y dos eventos
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gastrointestinales potenciales adjudicados no alcanzaron el punto final primario; 51 de estos eventos se produ- jeron en el grupo con celecoxib (18 [35%] fueron anemia por causas no gastrointestinales y 33 [65%] no cumplie-ron los criterios predeterminados) y 101 se observaron en el grupo con diclofenaco más omeprazol (26 [26%] fue-ron casos de anemia por causas no gastrointestinales y 75 [74%] no cumplieron los criterios predeterminados).
El cambio en la media de cuadrados menores desde la valoración inicial a la visita 6 en la Valoración Global del Pa-ciente sobre la Artritis16 mostró una mejoría de 0.75 (0.02) en el grupo con celecoxib y 0.77 (0.02) en el grupo con di-clofenaco más omeprazol (p = 0.41). Con respecto al punto final compuesto secundario de eventos clínicamente sig- nificativos en cualquier parte del tubo digestivo más úlce-ras sintomáticas, se informaron menos eventos entre los pacientes que recibieron celecoxib (25 sujetos, 1%) que en-tre los que tomaron diclofenaco más omeprazol. (92, 5%; p < 0.0001). El número de sujetos con síntomas abdomina-les moderados a graves al mes 6 fue 336 (16%) para el gru-po con celecoxib y 384 (19%) para el grupo con diclofena-co más omeprazol (p = 0.03). Se retiraron antes de tiempo 114 (6%) pacientes del grupo con celecoxib y 167 (8%) del grupo con diclofenaco más omeprazol a causa de eventos gastrointestinales adversos (p = 0.0006).
La tabla 3 presenta un resumen de eventos adversos. Murieron dos pacientes de cada grupo. Las causas infor-madas de muerte en el grupo con celecoxib fueron em-bolia pulmonar y bronconeumonía; en el grupo con di- clofenaco más omeprazol, dos casos de paro cardiaco. El comité de adjudicación valoró 28 eventos cardiovascula-res potenciales; se confirmaron 21 eventos relacionados con el tratamiento en 20 pacientes. Once fueron even- tos de Anti-Platelet Trialists Collaboration; seis de éstos se produjeron en el grupo con celecoxib y cinco en el grupo con diclofenaco más omeprazol (dos infartos miocárdicos y tres accidentes vasculares cerebrales en cada grupo, más una embolia pulmonar [la muerte cardiovascular] en el grupo con celecoxib). Nueve de los eventos confirmados fueron secundarios: una angina inestable, dos ataques isquémicos transitorios, un evento arterial periférico y cuatro casos de trombosis venosa en el grupo con celeco-xib, y un caso de ataque isquémico transitorio en el grupo con diclofenaco más omeprazol.
DiscusiónEn esta población de pacientes con osteoartritis o artritis
reumatoide que no usaban fármacos antiplaquetarios ni anti- coagulantes, la tasa de eventos gastrointestinales clínica-mente significativos fue cuatro veces más alta en los que recibieron diclofenaco más omeprazol que en los que reci- bieron celecoxib. Como en la prueba previa de estos auto-res, las tasas de hemorragia gastrointestinal superior no difirieron entre los grupos terapéuticos.4 Sin embargo, se observaron grandes diferencias en la probabilidad de pérdida sanguínea clínicamente significativa por el tubo digestivo. Para pacientes con descensos sustanciales en la hemoglobina y lesiones definidas, los datos del pre-sente estudio apoyan la contribución de la parte supe-rior del tubo digestivo como sitio potencial de pérdida sanguínea. Es notable que la frecuencia de úlceras o ero-siones gastrointestinales superiores relacionadas con descensos en la hemoglobina fuera significativamente más alta en el grupo con diclofenaco más omeprazol que en el grupo con celecoxib. Estos resultados confir-man los hallazgos previos en pacientes con alto riesgo gastrointestinal.22
Los descensos en la hemoglobina en ausencia de una lesión definida fueron más de cinco veces más probables para pacientes que recibieron diclofenaco más omepra-zol que en los que tomaron celecoxib. Los autores reco- nocen que este componente del punto final primario se afectó por el criterio clínico del comité de adjudicación ce-gado. La adjudicación la hicieron con base en la valoración endoscópica y radiológica, y luego de considerar las fuen-tes no gastrointestinales de descenso en la hemoglobina. Una reducción de hemoglobina es un hallazgo importan-te aunque poco reconocido, ya que la pérdida sanguínea oculta no ha sido un evento predefinido en estudios clí-nicos anteriores. A diferencia de la hemorragia, la pérdida de sangre oculta no siempre conduce a la hospitalización, como en nuestro estudio. Sin embargo, no debe subes-timarse la relevancia de un descenso significativo en la hemoglobina porque en la práctica clínica este hallazgo a menudo da lugar a investigación adicional y suspensión prematura del tratamiento. Los resultados de estudios epidemiológicos han mostrado en forma consistente que incluso las concentraciones un poco bajas o en nive-les normales bajos tienen una relación independiente con
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un riesgo más alto de fragilidad, resultados funcionales deficientes, hospitalización y mortalidad.23-25
En apoyo al análisis primario, el tratamiento con celecoxib se relaciona con menor tasa de síntomas ab-dominales moderados a graves y suspensión por even-tos adversos gastrointestinales que el tratamiento con diclofenaco más omeprazol. Estas diferencias pequeñas, pero significativas, contradicen los resultados de un meta-análisis reciente,26 el cual sugiere que el uso con-currente de AINEs no selectivos y un IBP es mejor tole-rado que un AINE selectivo para COX-2 solo. No obstan-te, este meta-análisis adolecía de una escasez de datos frente a frente para comparar los AINEs selectivos para COX-2 frente a AINEs no selectivos más un inhibidor de la bomba de protones.
Este estudio tiene importantes fortalezas. Primero, los autores hicieron una comparación directa y rigurosa de dos estrategias defendidas por muchos para dismi-nuir el riesgo gastrointestinal relacionado con AINEs. Segundo, a diferencia de estudios previos de resultados gastrointestinales que sólo se enfocaron en eventos gas-trointestinales superiores, los autores usaron un pun-to final compuesto integral para cubrir muchas facetas de los resultados gastrointestinales que son relevantes en la práctica clínica, que van desde la suspensión del tratamiento a causa de descensos en la hemoglobina hasta la hospitalización por complicaciones. Tercero, los hallazgos influirán en la práctica clínica porque mues- tran la importancia de la identificación clínica del descenso en la hemoglobina vinculado con el uso de AINEs, inclu- so si el paciente no tiene evidencia clínica de enfermedad.
El presente estudio tuvo limitaciones. Primera, exclu-yó a pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico. Aunque este criterio redujo el efecto de confusión del ácido ace-tilsalicílico en la mucosa gastrointestinal, los presentes resultados no pueden extrapolarse a sujetos con riesgo cardiovascular que usan ácido acetilsalicílico, para los cuales se sugieren estrategias terapéuticas distintas.1
Segunda, la adjudicación de hemorragia gastrointestinal oculta supuesta fue un diagnóstico de exclusión y no una confirmación directa del origen de la pérdida sanguínea. Por tanto, no es posible establecer con certeza que el sitio de hemorragia era el tubo digestivo, menos aún el intes-tino delgado. No obstante, como se usó la adjudicación
cegada, los autores consideran que cualquier clasifica- ción inadecuada de hemorragia gastrointestinal ocul-ta debió tener una distribución semejante entre los dos grupos. Cuando se excluyó esta limitación mediante la mera comparación (post hoc) de los otros componentes del punto final primario, se mantuvo la diferencia gene-ral significativa entre tratamientos en favor de celecoxib (p = 0.0035). Tercera, el presente estudio no tuvo el po-der ni el diseño para valorar la diferencia de resultados cardiovasculares entre los grupos terapéuticos. Además, la censura de los datos a causa de eventos gastrointes-tinales potenciales redujo la duración de exposición al tratamiento y por tanto la probabilidad de desarrollo de eventos cardiovasculares, en especial en el grupo con diclofenaco más omeprazol. En consecuencia, los datos cardiovasculares deben interpretarse con cautela porque es posible que no muestren el peligro cardiovascular ver-dadero de los dos tratamientos.
Los AINEs selectivos para COX-2 se desarrollaron para brindar un tratamiento antiinflamatorio; la ausencia de inhibición de la COX-1 y el respeto de la enzima en el intestino favorece la integridad mucosa. Varios estudios extensos de resultados19,27,28 mostraron reducciones en la ulceración gastrointestinal superior y complicaciones en-tre pacientes que usaron estos fármacos en comparación con los AINEs no selectivos. Aunque los IBP reducen en forma efectiva la ulceración gastrointestinal superior,4,5 al hacer una comparación directa de estas estrategias para reducción del riesgo gastrointestinal en un extenso estu-dio aleatorizado, el estudio CONDOR ha permitido una nueva comprensión del efecto gastrointestinal de estas dos estrategias en apariencia similares.
Como los lineamientos recomiendan que la selección del tratamiento AINEs se dirija según la consideración de los efectos cardiovasculares y gastrointestinales del régi-men terapéutico,29-31 CONDOR ha aportado nuevos datos relevantes para los pacientes que requieren tratamiento antiinflamatorio y que tienen un mayor riesgo gastro-intestinal, pero no cardiovascular. En esta población, los resultados gastrointestinales de un AINE selectivo para COX-2 fueron muy distintos a los de un AINE no selecti-vo más un IBP. A fin de comprender mejor los resultados cardiovasculares de estas dos estrategias para reducir el riesgo gastrointestinal, se requieren los resultados de
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pruebas en proceso que se diseñaron de manera especí-fica para responder esa importante interrogante clínica. Los hallazgos del estudio CONDOR deben alentar a los comités de lineamientos a revisar sus recomendaciones terapéuticas para los pacientes con artritis.
Colaboradores
FKLC propuso la idea de investigación al patrocinador y el
protocolo fue desarrollado por FKLC, AL, JS y JLG. Un comité
ejecutivo independiente aportó información y realizó la
supervisión durante todo el estudio. Un comité ejecutivo
mantuvo el control; un comité independiente de seguridad
de datos y vigilancia valoró la seguridad del estudio, incluida
la recomendación de los resultados del análisis intermedio.
Dos comités independientes que permanecieron cegados
adjudicaron los eventos gastrointestinales y cardiovascula-
res potenciales (véase apéndice en línea). MFB vigiló y su-
pervisó el progreso de la prueba, y coordinó el trabajo entre
los investigadores y varios comités. El análisis de los datos
estuvo a cargo de HN; MFB y HN fueron responsables de
la interpretación de los datos. El reporte fue preparado por
los autores, con apoyo editorial. Todos los autores leyeron,
revisaron y aprobaron el reporte final.
Conflictos de interés
FKLC, JLG, AL y JS son consultores de Pfizer. FKLZ es el
International Associate Editor de American Journal of
Gastroenterology y también ha sido consultor de Eisai,
Takeda y Otsuka. Ha recibido patrocinios de Pfizer y pagos
por conferencias (incluido su servicio en los burós de
conferencistas) de Pfizer, AstraZeneca y Takeda. JLG refiere
haber sido consultor de AstraZeneca, TAP, Takeda, Novartis,
Pozen, Logical Therapeutics, Proctor & Gamble, PLX, Wyeth,
Astellas, Amgen, Given, GlaxoSmithKline y Merck, y que ha
recibido patrocinios y honorarios de Pfizer, AstraZeneca,
TAP, Takeda, Novartis, Pozen, Logical Therapeutics, Amgen
y Given. También ha recibido pagos por conferencias (inclui-
do su servicio en los burós de conferencistas) de AstraZe-
neca, TAP, Takeda, Novartis, Pozen, Logical Therapeutics
y Given. AL declara haber recibido patrocinios y pagos
por conferencias de Pfizer y AstraZeneca, y también que
participó en el comité ejecutivo de estudios realizados por
Pfizer (CONDOR) y AstraZeneca (Energib y Gades Studies).
JS refiere que ha sido consultor de AstraZeneca, Takeda,
Pozen, Bayer, Novartis y Nicox, y que recibió un patrocinio
de AstraZeneca, además de pagos por conferencias (incluido
su servicio en burós de conferencistas) de AstraZeneca y
Takeda. En este momento, MFB y HN son empleados de
Pfizer Inc y tienen acciones de Pfizer.
Reconocimientos
El estudio fue patrocinado por Pfizer Inc. Los autores
agradecen a todos los investigadores de sitio del estudio
(listados en el apéndice en línea) y a los miembros de los
comités de seguridad de datos, ejecutivo y de adjudicación
cardiovascular, así como a George Sands por su revisión
crítica y comentarios, a Mark Li por su asesoría estadística
y a Simon Lowry, Liviu Niculescu, Gail Cawkwell y Mitchell
Gandelman por su invaluable apoyo. La edición y el formato
del reporte estuvieron a cargo de L. Prevost de PAREXEL,
patrocinado por Pfizer Inc.
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Título y publicación originales:“Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial”
The LancetVolume 376, Issue 9736, Pages 173 - 179, 17 July 2010
© 2010 Elsevier Limited. All rights reserved
© 2010 Masson Doyma México S.A., reimpresión en español.
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, guardada en un sistema de recuperación o transmitida en forma alguna ni por medio alguno, electrónico, mecánico, de fotocopia, de grabación o de otro tipo, sin el permiso previo del propietario del Copyright.
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Esta publicación ha sido posible gracias a la colaboración de Pfizer.
Editado por:Masson Doyma México, S.A.Insurgentes Sur Núm.1388 piso 8 Col. Actipan C.P. 03230, México, D.F.Tel: 5524 4920, 5524 5223, 5524 1069, 5524 5329Fax: 5524 0468
ISSN: 0140-6736
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