RESPUESTA INMUNE FRENTE A RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORESTUMORES
Neoformación tisular caracterizada por
PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA,
INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos
de control normal.
Muestra falta parcial o total de organización
estructural y coordinación funcional, careciendo de
cualquier finalidad.
Neoplasia o Tumor
Factores etiológicos
FISICOS • Radiaciones: - rayos UV
- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)
QUIMICOS:
• Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco
• Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos
• Carcinógenos naturales: micotoxinas
• Nitrosaminas y amidas: conservantes
• Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo
VIRICOS: • Virus ADN: Papovavirus • Virus ARN: Retrovirus
GENÉTICOS: • Mutaciones espontáneas o heredadas • Aneuploidias
Proliferación =
Apoptosis
Proliferación
Apoptosis =
Neoplasia
Neoplasia
Proliferación =
Apoptosis =
Equilibrio
NeoplasiaProliferación
Apoptosis
1. Las células tumorales expresan genes que
no son expresados en similar cantidad por
las células normales
2. Algunas células tumorales expresan genes
alterados. Los péptidos resultantes de la
expresión de dichos genes pueden ser
reconocidos por linfocitos T
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Características de la célula tumoral
Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento
Potencial replicativo ilimitado
Morfología nuclear anormal
Pérdida de la función específica
Pérdida de la polaridad
Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)
Ganancia de Ag
Capacidad de invadir y metastatizar
Proteínas anormales de superficie: producto de los
oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales
Ag relacionados con virus
Ag de diferenciación especíiicos del tipo
celular
Ag específicos del tejido propio
sobreexpresadas
Glicolípidos y glucoproteínas de
sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo
Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario)
Antígenos tumorales
Regresiones espontáneas de tumores indican que el sistema inmune puede frenar su desarrollo
William B. Coley (1886) describió la regresión de tumores mediante inmunoterapia
Paul Ehrlich (1908) propuso la existencia de antígenos tumorales, específicos de tumor, capaces de generar una respuesta inmune contra el tumor.
Propuso usar los anticuerpos como flechas envenenadas, 9
El sistema inmune está en alerta permanente para destruir las células neoplásicas
Los tumores, serían el resultado de un fracaso producido en este mecanismo de vigilancia.
Cuando se detecta un tumor de un cm3 tiene 1.000.000.000 de células.
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Compresión de: 1. El proceso de transformación tumoral 2. de sus interacciones con el organismo
huésped3. De las interacciones del sistema inmune con
las células neoplásicas4. Mecanismos de escape tumoral 5. Avances en diagnóstico y tratamiento
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Inmunovigilancia
Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y
consecuente desarrollo de neoplasia
Escape inmunológico
Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.
Inmunidad INNATA
Inmunidad ADQUIRIDA
Macrófagos: pueden
destruir tumores
mediante mecanismos
similares a los utilizados
para destruir microbios
- Ac que median reacciones de ADCC
- Ac que fijan C´
Inmunovigilancia
Células NK
LT CD8+
RIC RIH
Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida
El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+
citotóxicos
APOPTOSISAPOPTOSIS
FasL Fas
CMH clase ITCR
Perforina
Granzima
Receptor para Granzimas
Célula
tumoral
LT CD8+
citotóxico
Caspasa 8 activa
TRAIL R TRAIL
Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I
Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida
Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.
Procesos implicados
1. Incapacidad defensiva frente al crecimiento de la neoplasia puede ser
1. primaria (previa a la transformación tumoral)
2. secundaria (inducida por el tumor).
2. Selección de los clones con menor o nula inmunogenicidad (expresión de antígenos tumorales) que determina que las células del sistema inmune son incapaces de responder agresivamente.
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¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema
inmune?
Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC
Inhibición o defectos de la maquinaria de
procesamiento y transporte de péptidos
Ausencia de moléculas co-estimulatoriasProducción de
factores inmunosupresores
(TGF-β, IL-10)
Inducción de apoptosis de linfocitos T activados
Célula tumoralLT CD8+ citotóxico
Escape Inmunológico
Expresión de moléculas protectoras: HLA-G
Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por
moléculas del glucocáliz
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1.1. Alteración de genes reguladores Alteración de genes reguladores de envejecimiento y apoptosis.de envejecimiento y apoptosis. (Supresores de tumor)(Supresores de tumor)
2.2. Acumulación de alteraciones en Acumulación de alteraciones engenes reguladores del crecimiento.genes reguladores del crecimiento.
Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular Acumulación progresiva de alteraciones no provoca suicidioAcumulación progresiva de alteraciones no provoca suicidioSupervivencia de células anormales inmortalizadasSupervivencia de células anormales inmortalizadas..
Aumento de suAumento de suCapacidad proliferativaCapacidad proliferativa
Procesos implicadosProcesos implicados ConsecuenciasConsecuencias
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3. Reconocimiento como entidad extraña en crecimiento y respuesta inmune efectora destrucción células tumoralesinmunogénicas.
4. Perdida de los mecanismos de dependencia de factores de crecimiento tisulares y adquisición de la posibilidad de migrar y crecer en diversos tejidos.
Aumento de su capacidad proliferativa
Malignización, metástasis
Selección de variantes no inmunogénicas o resistentes a la respuesta inmune
Procesos implicados Consecuencias
Causa de neoplasia:
Factores qcos, virus
oncógenicos
Célula normal
Daño al ADN
Reparación del ADN adecuada
Fallo en la reparación del ADN
Mutaciones en el genoma de las células
somáticas
Proliferación celular no regulada
Apoptosis disminuida
Expansión clonal
Progresión del tumor
Invasión y metástasis
Escape Inmune Mutaciones adicionales
Esquema simplificado de la base molecular
del cancer
Activación de oncogenes promotores del crecimiento
Inactivación de genes supresores tumorales
Alteración de genes que regulan la apoptosis
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VIRUS TUMORVIRUS TUMOR COFACTORES CONOCIDOSCOFACTORES CONOCIDOS
RetrovirusRetrovirus (RNA)(RNA)HTLV-1HTLV-1HTLV-2HTLV-2
Linfoma T del adultoLinfoma T del adultoTricoleucemiaTricoleucemia
???? ????
Herpes virusHerpes virus (DNA)(DNA)VEBVEB
Virus del Sarcoma deVirus del Sarcoma deKaposiKaposi
Linfoma BurkittLinfoma BurkittCarcinoma nasofaríngeoCarcinoma nasofaríngeoLinfoma inmunoblásticoLinfoma inmunoblástico
Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi
PaludismoPaludismoNitrosoureasNitrosoureasInmunodeficienciasInmunodeficiencias
Inmunodeficiencia facilitaInmunodeficiencia facilitacarácter sistémicocarácter sistémico
PapilomavirusPapilomavirus (DNA)(DNA)HPV 16,18,33,39HPV 16,18,33,39
HPV 5,8,17HPV 5,8,17
CarcinomasCarcinomasanogenitalesanogenitalesTumores del tractoTumores del tractorespiratorio superiorrespiratorio superiorCarcinomas cutáneosCarcinomas cutáneos
Tabaco, anticonceptivos oralesTabaco, anticonceptivos orales
Factores genéticos, solFactores genéticos, sol
HepadnavirusHepadnavirus (DNA)(DNA)VHBVHB HepatocarcinomaHepatocarcinoma Aflatoxina, alcohol, tabacoAflatoxina, alcohol, tabaco
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TEJIDO DE ORIGEN TUMOR ANTIGENOSLinfocitos B Leucemias y linfomas de células
BCD10 (CALLA o antígeno de leucemialinfoblástica aguda común)InmunoglobulinaCD19,CD20.
Linfocitos T Leucemias y linfomas de célulasT
Receptor de IL-2 (cadena )Receptor de células TCD45RCD4/CD8
Próstata Cáncer de próstata Antígeno prostato-específicoFosfatasa ácida prostática
Cresta neural Melanoma S-100Células epiteliales
Carcinomas Citoqueratinas
El crecimiento tumoral puede producirse por una deficiencia funcional sistema inmune.
La inducción de células T supresoras específicas, desarrollo de una tolerancia inmunológica a las células tumorales.
Tumor puede secretar de citocinas con actividad inhibidora como el TGF- y prostaglandinas.
Tratamiento con Anti-TGFproduce regresión de tumores en animales
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GRACIAS