Genes Inducidos por Hipoxia
Algunos Blancos Transcripcionales de HIF-1
HIF-1 múltiples blancos transcripcionales
Genes de proteínas involucradas en: Eritropoyesis Transporte y metabolismo del hierro, Transporte y metabolismo de glucosa, Regulación del tono, crecimiento y
proliferación vascular Genes de diversos factores de trascripción y
factores de crecimiento involucrados en la proliferación y supervivencia celular
Eritropoyesis, transporte de hierro, eritropoyetina y supervivencia celular
Eritropoyetina (Epo) Citoquina glicoproteica que actúa como estimulante
hormonal de la eritropoyesis. Es producida mayoritariamente en las células
peritubulares intersticiales de la corteza renal y en menor proporción en las células del parénquima hepático
Su expresión NO esta restringida solo a estos tejidos. Expresión también en:
Cerebro, corazón, músculo esquelético, ovarios, testículos Hipoxia tisular: principal estimulo para el incremento en
la síntesis de Epo: Anemia Hipoxia hipoxica Afinidad de Hb aumentada (ej. Deficiencia de 2,3-
Bisfosfogliceromutasa)
Disminución de disponibilidad de O2 tisular HIF-1 induce la expresión de Epo.
Mecanismo de acción: Epo estimula la maduración de los
precursores eritroides en la medula ósea: Burst-forming Units (BFU-E) y Colony-forming Units (CFU-E)
Estimulante mitogénico Diferenciación Supresión de apoptosis
Receptor de Epo (EpoR): Transmembrana. Superfamilia de
receptores de citoquinas clase I Homodimerización cambio
conformacional dominio intracelular Unión de JAK2 “cross-
phosphorylation” (residuos de tirosina) Fosforilación de EpoR “Downstream”: Activación de STAT5
Protección tisular: Neuroprotección
Expresión de Epo en astrocitos y en neuronas. Expresión de EpoR en neuronas
Diferentes regiones cerebrales Inyección intra-cerebroventricular de
Epo disminuye los volúmenes de infarto cerebral
EpoR soluble anula el efecto protector
Cardioprotección Exposición a hipoxia y posterior isquemia
experimental Protección dependiente de la dosis génica de
HIF-1 (hif-1 +/+ , hif-1 +/-) Expresión de Epo
Posiblemente ligado al efecto anti-apoptótico de Epo
Parte de la base del pre-acondicionamiento hipóxico (“hypoxic pre-conditioning”)
Transporte de Hierro: Transferrina: incorporación celular de
Fe Receptor de transferrina Ceruloplasmina: ferroxidasa, Fe2+
Fe3+
*Aminolevulinato sintasa
VEGF (Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular)
Inductor angiogénico Importante en la remodelación
vascular y la generación de nuevos capilares
Aumento de densidad vascular y disminución de distancias difusivas para O2.
Modificación Vascular
Transporte y metabolismo de glucosa Incremento en la expresión de GLUTs Incremento en la expresión de
enzimas glicoliticas Células en cultivo P. ej. En cerebro:
Modelos animales de isquemia experimental
Modelos animales de hipoxia hipobarica
Progresión temporal de HIF-1 y de genes inducibles
VEGF y GLUT-1 en Corteza Cerebral
P. ej. Corazón Miocardio de ratas sometidas a
hipoxia crónica: Aumento en el ARNm de
hexoquinasa (HK) I y II e incremento en actividad total
Incremento de ARNm de lactato deshidrogenasa (LDH-A)
Expresión y Actividad de HK y LDH en Miocardio Ventricular