Gestione delle epilessie
nella donna
Egidio Salaris
Diagnostica Neurologica Oristano
• “ha molti caratteri che l’ avvicinano al selvaggio, al fanciullo, e quindi al criminale: irosità, vendetta, gelosia, vanità”, e che “nella mente e nel corpo, la donna è un uomo arrestato nel suo sviluppo”.
La donna delinquente, la prostituta e la donna normale.
Cesare Lombroso
CERVELLO MASCHILE E FEMMINILE
Cos’è la Medicina di Genere?
L’Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS) definisce il “genere” come il
risultato di criteri costruiti su parametri
sociali circa il comportamento, le azioni
e i ruoli attribuiti ad un sesso e come
elemento portante per la promozione
della salute.
Versione 6 maggio 2019
Dati epidemiologici epilessia
Neurosteroidi sessuali
Estrogeni : Effetto proconvulsivante
Progesterone : Effetto anticonvulsivante
Androgeni : Effetto variabile
EPILESSIA
Neurosteroidi Estrogeni ( Estradiolo - Estriolo – Estrone)
• Effetto lento sui recettori intracellulari ER-a e ER-b
• l’effetto principale, rapido, eccitatorio, si esercita sui recettori al Glutammato , NMDA ma anche non NMDA.
• Gli estrogeni esplicano parte della loro azione eccitatoriaanche tramite un recettore metabotropico detto GPR30, che attiva una proteina Gq.
• soppressione della inibizione GABA-ergica in esposizione prolungata (si ridurrebbe attività del GAD )
• Alterazione della morfologia cerebrale, con incremento della densità delle spine dendritiche.
Neurosteroidi Progestinici (3α-5α-THP - GANAXOLONE )
• l’effetto principale, rapido, è dovuto alla presenza
dell’enzima 5-a reduttasi che è in grado di convertire il P
in 3α-5α-THP all’interno del cervello con incremento della
inibizione GABA-ergica (incrementa la conduttanza al
cloro indotta dal GABA, dose dipendente).
• Supposto meccanismo presinaptico di riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori.
• rimodulazione della subunità alfa-4 del recettore
GABA-A «progesterone withdrawal, a model for
catamenial epilepsy». GANAXOLONE
• Effetto lento sui recettori intracellulari.
Exacerbation of seizures
During different phases of
The menstrual cycle
Relatively high
Psychiatric
comorbidity
Women
with
Epilepsy
Catamenial
Epilepsy
Pregnancy
and
lactation
Reproductive
And sexual
dysfunction
Hormones
and
contraception
Menopause
and
Bone health
Mental
health
Seizure and
menstrual diary
assessment
AED impact on
Menstrual cycle
Involvementof cytocromes
In AED metabolism and
Hormone metasbolism
OCP dosage and
AED dosage
Increased incidence of
PCOS with AEDs
Sexual desire, pleasure,
orgasm affected
by AED
Teratogenity with AEDsBreastfedding advice
whilst on AEDs
Worsening of seizures
During menopause
AEDs affecting bone
mineral density and
predisposing to
osteoporosis and fractures
Psychotropic and AED
interactions
Psychotropics
affecting seizures
threshold
Epilessia catameniale
Catamenial epilepsy is defined as a pattern of seizures that changes in severity during particular phases of the menstrual cycle, wherein estrogens are proconvulsant, increasing the neuronal excitability; and progesterone is anticonvulsant, enhancing GABA-mediated inhibition.
International Journal of Women’s Health
Circa 1 donna con Epilessia su tre
Figure 1. Relationship between ovarian hormones and seizure susceptibility during the menstrual cycle.
Herzog distingueva TRE PATTERN di
esacerbazione delle crisi catameniali correlate alla
più alta frequenza delle crisi durante le specifiche
fasi del ciclo mestruale:
• PERIMESTRUALE
• PERIOVULATORIO
• PATTERN DA INADEGUATA FASE LUTEALE.
Epilessia catameniale
Ciclo mestruale normale
Ciclo mestruale con fase luteinica inadeguata
39,8%
33,9%
47,1%
National Institutes of Health (NIH
Associazione :
TLE sin con pattern catameniale con sindrome dell’ovaio policistico.
TLE dx con pattern non catameniale con ipogonadismo ipogonadotropo
Terapia della EC – misure preliminari
• Diario delle crisi per tre cicli completi.
• Verificare la compliance farmacologica, compreso ildosaggio ematico dei AEDs.
• Ottimizzare la terapia antiepilettica di base.
• Indagare per una sindrome dell’ovaio policistico.
• Misurare i livelli sierici del progesterone al 22° giornodel ciclo.
Terapia della EC Terapie non ormonali:
• CLOBAZAM CPS 10 mg: 10 mg - 20 mg/die nel
periodo perimestruale, per non più di 10 giorni.
• ACETAZOLAMIDE 250-500 mg/die nel periodo
perimestruale per 10 giorni
• Valutare incremento posologico del farmaco di base
(30%) nella seconda metà del ciclo, e ridurre
nuovamente la dose dopo le mestruazioni
Terapia della EC Terapie ormonali:
Supplemento terapeutico ciclico con
progesterone durante la fase luteale, con
graduale riduzione perimestruale.
Se progesterone premestruale è basso si può integrare con una terapia intermittente per os nella
seconda metà del ciclo (giorni 16-26):
diidroprogesterone 10 mg x 2.
NIH Progesterone Trial Treatment
Potenziali effetti avversi del progesterone naturale in cps
includono, sedazione, depressione, astenia, acne, perdita
di peso, costipazione e spotting
Disfunzione riproduttiva e sessuale
Nelle donne con Epilessia 29-35% di ciclianovulatori vs. 8% di controlli sani.
Circa 45% di donne con disordini del CMpresenta una PCO vs. 20% di pazienti senzadisordini mestruali e vs. 4-6% di donne sane.
Disfunzioni dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadisi osservano sia in caso di EGI che di E. focale.
Si è riscontrato nelle donne con Epilessia unridotto tasso di fertilità, che si ritienecorrelato ad anormalità negli ormoniriproduttivi.È ritenuto importante il rapporto diinterconnessione tra la regione temporo-mesiale (amigdala) e l’ipotalamo.
Disfunzione riproduttiva e sessuale
(limbic cortex-amygdala)Seyzures
Ipotalamic preoptic areaDysfunction of GnRH cells
IpophysisAbnormal release of
FSH and LH
Ovary
Hypogonadotropic
Hypogonadism
Anovulatory cycles
Effetto degli ormoni riproduttivi sulla terapia antiepilettica
Alti livelli di estrogeni circolanti nella fase luteale
potrebbero teoricamente indurre isoenzimi
epatici utilizzati per il metabolismo del AEDs,
in particolare per la glucuronidazione, e quindi
ridurre il livello del AEDs circolante nella fase
premestruale (VPA - LTG).
Effetto dei farmaci antiepilettici sugli ormoni riproduttivi
• Induzione del metabolismo epatico e diminuzione delle concentrazioni di ormoni riproduttivi. Inducono anche la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali, che riduce le concentrazioni di ormoni riproduttivi liberi nel siero.
• Basse concentrazioni totali di testosterone e indici di androgeni liberi negli uomini con epilessia che assumono CBZ o OXC.
• Alcuni AEDs alterano direttamente la produzione ormonale. Ad esempio VPA induce la sintesi di androgeni nelle ovaie. Questo farmaco è associato ad un aumento delle concentrazioni di testosterone, anovulazione e sindrome dell'ovaio policistico.
Contraccezione
I contraccettivi più utilizzati sono le formulazioni contraccettive
orali combinate (COC) contenenti un estrogeno e un
composto progestinico.
La farmacocinetica dei AEDs e dei contraccettivi ormonali può
interagire in modo bidirezionale, aumentando
potenzialmente il tasso di eliminazione di entrambi i farmaci.
AEDs che non inducono enzimi non influenzano il
metabolismo ormonale contraccettivo e possono essere
somministrati senza rischio di insufficienza contraccettiva.
AEDs con un potenziale di induzione degli enzimi epatici
possono accelerare il metabolismo epatico dei
contraccettivi orali combinati e di altri contraccettivi
ormonali.
I contraccettivi orali combinati possono aumentare
l'eliminazione dei AEDs che sono metabolizzati dalla
glucuronidazione.
Il metabolismo della lamotrigina viene accelerato di circa
il 50% dal trattamento con COC.
Anche la clearance dell'acido valproico e oxcarbazepina
aumenta con i COC.
Queste informazioni si applicano ad altre forme ormonali di
controllo delle nascite, tra cui l'anello vaginale e il cerotto.
Contraccezione
Table 1.Effects of hormonal contraception and new antiepileptyc drugs on each othyer
Interazioni tra gli steroidi ed i
farmaci antiepilettici
PB, PHT, CBZ, PRI,FLB, OXC
Aumentano il
metabolismo degli
steroidi
LTG, TPM Aumentano il
metabolismo degli
steroidi
solo a dosi elevate
ETS, GBP, LEV, PGB,TGB, GVG, ZNS
Non interazioni
LTG, OXC, VPA* Il loro metabolismo è
indotto dagli steroidi* Effetto ipotetico
22.10.2019
22.10.2019
05.11.2019
Altre soluzioni di contraccezione
• POP
• Lo IUD di levonorgestrel
• Medrossiprogesterone acetato intramuscolare
Contraceptive methods not affected by
EIAEDs
Epilessia in gravidanza
Rischiomalformativo
fetale
Aumento di frequenza
crisi
• - La gravidanza non sembra influenzare in maniera
sostanziale la frequenza delle crisi
• - Un eventuale peggioramento della frequenza critica
spesso dipende dalla assunzione irregolare della
terapia legata in genere al timore degli effetti teratogeni
dei FAE
• - Le crisi epilettiche, specie le convulsive
primariamente o secondariamente generalizzate, sono
potenzialmente pericolose per la salute materna e
fetale (aborto spontaneo, ipossia fetale, acidosi e morte
intrauterina del feto)
• Vi è consenso nel ritenere che i rischi di crisi materne
non controllate in gravidanza superino i rischi
teratogeni dei FAE
Effetti della gravidanza sulla Epilessia
Comportamento dell’Epilessia in gravidanza
Frequenza delle crisi in gravidanza:
AUMENTA 17-24 %
INVARIATA 53-66%
DIMINUISCE 7-23%
Effetti della gravidanza sulla cinetica dei
AEDs
Alterations in antiepileptic drug metabolism in pregnant
women with epilepsy
Increased volume of
distribution or serum albumin
reduction – reduction in
highly protein-bound total
antiepileptic drug
concentrations (phenitoin
and valproate)
Nausea and vomiting-
reduced antiepileptic drug
absorption
Induction of hepatic oxidising
and conjugating enzymes-
reduction of antiepileptic
drug concentrations (LTG,
VPA, ZNS and active moiety
of OXC)
Increased renal blood flow-
reduced concentrations of
GBP, VGB, LEV, ZNS
Table 2.Changes in the serum concentrations of new antiepileptyc drugs during pregnancy
- Durante la gravidanza nella maggior parte dei casi la concentrazione dei
AEDs diminuisce progressivamente per ritornare ai valori pregravidici
dopo il parto, e l’entità della riduzione varia in rapporto al tipo di farmaco.
- La frequenza dei controlli dei livelli plasmatici dipende dalle
condizioni cliniche e dal tipo di AEDs. - Nel caso dei vecchi AEDs è
sufficiente controllo trimestrale delle concentrazioni plasmatiche
- Nell’ambito dei nuovi AEDs, LTG, LEV e il monoidrossiderivato della
OXC potrebbero essere utili controlli mensili.
- E’ sconsigliata la modifica della posologia dei FAE in assenza di variazioni
del quadro clinico o di una già nota “concentrazione individuale ottimale
di riferimento.
Alcune sintesi LICE
- L’incidenza di complicanze della gravidanza nelle
donne con E è sovrapponibile a quella della
popolazione generale.
• E’ consigliato il parto per via naturale ad
eccezione delle pz con crisi frequenti nelle quali è
consigliato il parto con TC elettivo.
- Non vi sono controindicazioni all’analgesia
epidurale.
• Durante la fase del travaglio e del parto la terapia antiepilettica deve essere regolarmente assunta.
Alcune sintesi LICE 2
Effetti della Epilessia e dei AEDs sulla salute fetale
malformazioni congenite
MCM sono riportate nella popolazione generale con tassi che variano tra l'1,6% e il 3,2% e sono simili nelle donne con epilessia che non ricevono AEDs.Le percentuali medie di MCM tra tutte le esposizioni AEDs variano tra il 3,1% e il 9%, circa da 2 a 3 volte più elevate rispetto alla popolazione generale.
Le anomalie minori l'ipertelerorismo oculare, la micrognazia, la sindattilia e la polidattilia colpiscono dal 6% al 20% dei bambini nati da donne con epilessia, circa 2,5 volte il tasso della popolazione generale.
- Le MCM si sviluppano entro le prime 8-10 settimane di
gestazione, epoca in cui in genere la donna viene a
conoscenza dell’avvenuto concepimento. Qualsiasi modifica
terapeutica pertanto effettuata in tale epoca oltre ad essere
potenzialmente pericolosa per la salute materna e fetale
sarebbe anche inutile.
- La terapia antiepilettica dovrebbe essere ottimizzata
prima del concepimento utilizzando il AED più efficace, in
monoterapia se possibile, alla dose minima efficace.
Sintesi
Per il valproato, oltre al rischio teratogeno (tra le diverse anomalie segnalate, di particolare rilievo l’aumento del rischio di spina bifida e altri difetti del tubo neurale), è stato inoltre descritto un aumento del rischio di sviluppare nel corso dei primi anni di vita deficit cognitivi (particolarmente dopo esposizione prenatale a dosi ≥1.000 mg/die), autismo, disturbi dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).
VPA Spina bifida 6-9% (dose dip.) schisi orale 1,2% - Disturbi cognitivi e dello spettro autistico (10 volte rischio st.). PEG
PHT 3-7 % MCM – Sindrome fetale da Idantoina – Disturbi cognitivi - PEG
CBZ 2-2,5% MCM Spina bifida 80% meno rispetto a VPA - PEG
PB 3-7% MCM - Malformazioni cardiache – schisi orali 4% - Dist. cognitivi
TPM Schisi orali 1,4 % (10 volte rischio st.), ipospadia – Nati basso peso
LTG - CBZ- PHT Schisi orali 0,5 %
OXC, GBP, ZNS Non studi precisi, ma dati molto bassi – ZNS Nati basso peso
Possibili malformazioni per farmaco
ACIDO FOLICO
Dopo il parto
Riportare i livelli terapeutici a quelli precedenti il concepimento per evitare tossicità da sovradosaggio.
Per LTG aggiustamento dose dopo tre giorni dal parto e ritorno alla dose precedente o poco superiore entro 10-21 giorni.
Anche LEV e OXC si riducono significativamente in gravidanza.
Allattamento
- Si ritiene che i vantaggi dell'allattamento al seno
superino i potenziali rischi di esposizione del neonato ai
FAE
- AEDs passano la barriera mammaria in misura
inversamente proporzionale al legame con le proteine
plasmatiche e in funzione della quota libera (LEV GBP)
- Si raccomanda osservazione del neonato, controllo
delle concentrazioni plasmatiche in caso di comparsa di
sedazione o irritabilità; se le concentrazioni fossero
elevate si può consigliare l’allattamento misto
Menopausa
- Menopausa precoce è frequente nelle
donne con E. temporale e irregolarità del ciclo
mestruale.
- Gli effetti della menopausa sulle crisi non
sono sempre prevedibili e queste possono
aumentare, ridursi o restare invariate.
- La terapia estrogenica sostitutiva
incrementa il rischio di crisi epilettiche.
- Il rischio di osteoporosi è aumentato di 2-3
volte nelle persone con epilessia, anche in
relazione all’uso di alcuni farmaci.
Cambio dei livelli di estrogeni e progesterone prima, durante e dopo la
menopausa
Disfunzioni sessuali nelle donne con Epilessia
«La scienza ha
promesso la felicità?
Non credo. Ha
promesso la verità, e
la questione è sapere
se con la verità si farà
mai la felicità.»
Émile Zola