Hacia una medicina personalizada del càncer: presente y perspectivas de futuro
Gabriel Capellá. Hereditary Cancer Program Institut Català d’Oncologia-IDIBELL e-mail: [email protected]
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
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TODOS QUEREMOS UNA MEDICINA INDIVIDUALIZADA
QUEREMOS UNA MEDICINA QUE NOS TRATE COMO PERSONAS
•Trato amable, cálido •Que nos hagan sentirnos importantes •Que nos conozcan •Que sepan “de que pie calzamos”
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X. Estivill - 2000
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MEDICINA PERSONALIZADA
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Las mutaciones que se acumulan durante el proceso de carcinogénesis confieren a las células malignas ventajas de crecimiento y supervivencia a través
de la adquisición de nuevas capacidades.
El cáncer, una enfermedad genética (casi siempre somática)
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Epitelio normal
Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes
Adenoma pequeño
Adenoma grande
Cáncer de colon
Mutaciones
APC Mutaciones
K-ras
Mutaciones
p53
Pérdida
del 18q
Sobreexpresión
COX-2
Mutaciones
MMR genes
(germinal)
Hipometilación
Mutaciones
MMR genes
(somáticas)
La carcinogénesis es un proceso secuencial Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Advances in sequencing technologies and human
genomics
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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El número de alteraciones genéticas driver o funcionalmente claras es menor
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Estamos modificando la clasificación del cáncer
Bettington et al. Histopathology 2013, 62:367-86
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Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
Estamos modificando la clasificación del cáncer Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Esta revolución está marcada por el desarrollo tecnológico
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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En primera instancia unas pocas (o no tan pocas) alteraciones genéticas a la vez
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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HOTSPOT GENOTYPE AS PREDICTIVE ANTIEGFR BIOMARKER Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
KRAS mutation analysis as routine for patient selection
Name Method
Codons Analytical sensitivity
Therascreen ARMS Codons 12,13 ~1%
Cobas TaqMelt™-based PCR
Codons 12,13,61
~1-5%
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Extended genotype to improve patient selection Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
PIK3CA testing
NRAS testing
BRAF testing
KRAS testing
RR: 22.9%
RR: 35.0%
RR: 37.4%
RR: 38.7%
Qu
adru
ple
WT 4
8 %
Mu
tation
rate 3
8.7
%
Mu
tation
rate in
KR
AS W
T 8.1
%
Mu
tation
rate in
KR
AS/B
RA
F WT 5
%
RR: 40.3 %
Mu
tation
rate in
KR
AS/B
RA
F/NR
AS W
T 11
%
The sequential addition of extended genotypes identifies more resistant patients
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Examples of tumor molecular targets for prognostic and predictive biomarker assays commercially available and used in clinical practice.
Parkinson D R et al. Clin Cancer Res 2014;20:1428-1444
©2014 by American Association for Cancer Research
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Examples of tumor molecular targets for prognostic and predictive biomarker assays commercially available and used in clinical practice. Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Improved drug-biomarker development paradigms: marriage of drug-biomarker development
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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Esta tecnología tiene otras aplicaciones importantes: paneles farmacogenómicos
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Genotyping and genomic profiling in personalized medicine: a scientific revolution of cancer molecular diagnosis and treatment.
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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Genotyping and genomic profiling in personalized medicine: attempting to capture tumor heterogeneity
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AIM
To develop a variant discovery pipeline for detection of somatic mutational metrics (Mutational Load and Distribution Analysis) in a narrow spectrum of selected loci in gastrointestinal tumors
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PATIENTS AND SAMPLES
30 amplicons (4 KRAS, 1 BRAF, 4 EGFR, 3 CDKN2A, 16 TP53
and 2 PI3KCA)
7 paired tumor/normal CRC 7 colorectal adenomas
21 pancreatic carcinoma 6 non-matched normal pancreas
Roche 454 GS FLX-TI platform
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Si quieres contar (cuantitativo) debes ser capaz de cubrir con la misma eficiencia todos los exones analizados
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Los algoritmos de análisis de los datos son fundamentales e incluyen aspectos técnicos y de impacto
funcional (anotación) de las variantes
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Variantes detectadas en muestras de colon Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Variantes detectadas en muestras de páncreas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
La carga mutacional ayuda (parcialmente) a clasificar lesiones
Number of samples
Average Number of
Variants
Average Mutational
Load (‰ alleles)
P value vs Normal Mucosa
P value vs Adenoma
COLON
Normal Mucosa 6 24.83 11.37 Adenoma 6 41.43 28.39 0.2343 Carcinoma 7 130.57 86.12 0.0012 0.0111
PANCREAS Normal Pancreas 6 45.5 21.33
Pancreatic Carcinoma
21 106.57 51.13 0.0240
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La distribución de esta carga mutacional refina la clasificación
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La distribución de esta carga mutacional refina la clasificación
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La distribución de esta carga mutacional sugiere la existencia de 2 grupos de cáncer de páncreas
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Genotyping and genomic profiling in personalized medicine: a scientific revolution of cancer molecular diagnosis and treatment.
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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Sub-exoma de >100 genes
≈ 9 Tipos de Rasopatías
Facomatosis
≈ 40 Tipos de Cánceres Hereditarios
¿Por qué tantos genes a la vez?
Heterogeneidad genética
Solapamiento clínico entre diferentes entidades
¿Nos puede ayudar a buscar genes modificadores de la severidad en
cuanto a neoplasias desarrolladas?
Mosaicismo
Diagnóstico genético Cáncer Hereditario con NGS Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Los paneles con genes del cáncer basados en NGS están en centros académicos.... Y en el mercado
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Son de composición variable pero con un gran componente común
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… pero esto ya está quedando obsoleto ¡?
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Sequencing Buccal swab or
Blood
Sequencing Tumor Board
Disclosure of Results
Genetic Counselor
Analysis 1) Actionable Results? 2) Incidental Results?
Informed Consent
Tumor Biopsy
Genetic Counseling
MI-ONCOSEQ / USC Precision Cancer Care
… ya analizamos o el exoma o todo el genoma
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Esta revolución ya está aquí ¿Cuáles son los retos del futuro?
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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Cancer Genetic Counseling
Cancer Genomic Counseling
Reto 1: Estar preparados para comunicar resultados inesperados
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http://www.egappreviews.org
El uso rutinario de las tecnologías
de última generación es atractivo,
pero exige exactitud , ensayos
simples, instrumentación de
precio razonable, rendimiento
flexible, tiempo corto de
entrega y análisis e
interpretación simple
Reto 2: Desarrollar estrategias flexibles para su incorporación en la clínica
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Outputs Muestras en parafina
Perfiles moleculares
Potenciales tratamientos personalizados
Bases de datos
Ensayos clínicos
Descobriment de fàrmacs
Reto 3: el DNA no debe patrimonializar la medicina personalizada
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• La identificación de perspectivas biológicas y clínicas de complejidad sin precedentes
• Traducción a la clínica: ¿Qué y Cómo?
– Genoma vs “subpanel”
– Plataformas para generar e interpretar información
• Integración de la perspectiva genómica en el contexto clínico (circuitos, información clínica y genética)
• Almacenamiento de Datos
• Aspectos bioéticos
• Coste no trivial
CLL Genome Consortium Retos
Reto 4: Aprender de los que están en vanguardia
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Programa Cáncer Hereditario – ICO Programa Conjunto ICO-IMPPC Cáncer Hereditario
2009SGR290
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www.iconcologia.net
Institut Català d’Oncologia
ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l’Hospitalet, 199-203 08907 l’Hospitalet de Llobregat
ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona
ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. França s/n 17007 Girona
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