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Hiperlipoproteinemias
• Dr. José G. Castaño
Dos fuentes de colesterol
HígadoHígado
Heces sales biliares y esteroles neutros
Tejidos Extrahepáticos
ColesterolColesterolde la de la dietadieta
(~300(~300––700 mg/700 mg/díadía)) Intestino
ColesterolColesterolbiliarbiliar
(~1000 mg/(~1000 mg/díadía))~700 mg/día
Síntesis(~800 mg/dí)
Papel del hígado en el control del metabolismo del colesterol
Colesterol Colesterol dietadieta
Pool dePool deColesterol Colesterol hepáticohepático
SíntesisSíntesis De novoDe novoen en hígadohígado
Síntesis Síntesis de de colesterol colesterol en en tejidostejidosextrahepáticosextrahepáticos
RegulaciónRegulaciónHMGHMG--CoA CoA reductasareductasaRegulación Regulación del LDLdel LDL--RR
Conversión Conversión a sales y a sales y ácidos biliaresácidos biliares
Reabsorción Colesterol libre Reabsorción Colesterol libre secretadosecretado en en bilisbilis
Secreción Secreción de HDL de HDL Y LDLY LDL
HDLHDL
Estructura del colesterol
Sitio de unión de ácidos grasosformando esteres de colesterol
Mevalonato
Isoprenoides Activos (C5)
Esqualeno (C30)
3ATPCO2
Varias Reac.de condensación
3ADP
NADPH
NADP+
Estadio 2
Esqualeno (C30)
CiclaciónEsquqlenoepoxidasa/ciclasa
Lanosterol (C30)(4-anillos)
O2
NADPH
NADP+
Estadio 3Estadio 4
Lanosterol (C30)
(19 pasos)O2
NADPH
NADP+ 3 CH3
Colesterol (C27)
Acetil CoA (C2)
HMG-CoA
HMG-CoAReductasa
Mevalonato (C6)
NADPH
NADP+
Estadio 1
• Enzima limitante de la síntesis de colesterol• inhibición feed-back por colesterol• Regulada por inducción/represión génica• control hormonal por fosfo/defosforilación
Síntesis de colesterol
HMG-CoAsintasa
HMG-CoA reductasa el paso limitante, se inhibe competitivamente por colesterol (y estatinas). HMG-CoA reductasá se inactiva por fosforilación (activada
por glucagon--cAMP-PKA) y se inactiva por proteólisis cuando la célula tiene suficiente colesterol
Regulación del enzima clave de la síntesis de colesterol: HMG-CoA reductasa.
Regulación del enzima clave de la síntesis de colesterol: HMG-CoA reductasa.
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Inducción de HMG- CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y del receptor de LDL requiere la unión de SREBP-1 (un factor de transcripción) a la región promotora de los genes quecodifican estas proteínasNiveles bajos de colesterol permiten la liberación de SREBP-1 del ER por activación de una proteasa que libera SREBP-1 de pre-SREBP-1, la forma inactiva. Este se transloca al núcleo y activa la transcripciónPor contra, niveles altos de colesterol mantienen la proteasainactiva y pre-SREBP-1 permanece intacto y la transcripción de los genes que codifican por HMG- CoA sintasa. HMG-CoA reductasa y receptor de LDL se reprime
Regulación transcripcional de la síntesis de colesterolRegulación transcripcional de la síntesis de colesterol
Región promotora
Nucleo
SREBP-1
pre-SREBP-1proteasa
ER
ER
Genes inducidos1. HMG CoA sintasa2. HMG CoA
reductasa3. receptor LDL
Activacióntranscripcional
Colesterol celular bajo
SRE
SRE: Sterol Responsive Element
pre-SREBP-1proteasa
ERX
Región Promotora
GenesReprimidos
Genes reprimidos1. HMG CoA sintasa2. HMG CoA reductasa3. Receptor LDL
Núcleo
Colesterol celular normal o alto
SRE
SRE: Sterol Responsive Element
Transporte de lípidos
• Ácidos grasos libres unidos a Albúmina• Triglicéridos, fosfolípidos y colesterol por
lipoproteínas
Composición de lipoproteínas plasmáticas
90% TG5% Coles
3% PL2% Proteína
60% TG20% Coles
15% PL5% Proteína
8% TG50% Coles
22% PL20% Proteína
5% TG25% Coles
30% PL40% Proteína
Quilomicrones VLDL
LDL HDL
apoB-48, apoA-I
apoA-IIapoA-IVapoC-II/
C-IIIapoE
apoB-100
apoB-100apoE
apoC-II/C-III
apoA-IapoA-II, apoC-II/C-III
Estructura de lipoproteínas
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Apoproteínas de lipoproteínas humanas
• A-1 (28,300)- principal proteína en HDL• 90 –120 mg% in plasma
• A-2 (8,700) – es un dímero y está fundamentalmente en HDL
• 30 – 50 mg %
• B-48 (240,000) – solo en quilomicrones <5 mg %• B-100 (500,000) – principal proteína en LDL
• 80 –100 mg %
Apoproteínas de lipoproteínas humanas
• C-1 (7,000) – se encuentra en quilomicrones, VLDL, HDL. 4 – 7 mg %
• C-2 (8,800) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, HDL. 3 – 8 mg %
• C-3 (8,800) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, IDL, HDL. 8 - 15 mg %
• D (32,500) - se encuentra en HDL.8 – 10 mg %• E (34,100) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, IDL
HDL. 3 – 6 mg %
Clases mayoritarias de lipoproteínas: Quilomicrones
• Quilomicrones– densidad <<1.006– diametro 80 - 500 nm– Triglicéridos de la dieta– apoB-48, apoA-I, apoA-II, apoA-IV, apoC-
II/C-III, apoE– permanece en el origen de electroforesis
Clases mayoritarias de lipoproteínas VLDL
• VLDL– densidad >1.006– diámetro 30 - 80nm– triglicéridos endógenos– apoB-100, apoE, apoC-II/C-III– Región prebeta en electroforesis
Clases mayoritarias de lipoproteínas: IDL
• IDL (intermediate density lipoproteins)– densidad: 1.006 - 1.019– diámetro: 25 - 35nm– esteres de colesterol y trigliceridos cholesteryl– apoB-100, apoE, apoC-II/C-III– pre-beta lenta
Clases mayoritarias de lipoproteínas HDL
• HDL (high density lipoproteins)– densidad: 1.063-1.210– diámetro: 5-12nm– esteres de colesterol y fosfolípidos– apoA-I, apoA-II, apoC-II/C-III– Región alfa (electroforesis)
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Clases mayoritarias de lipoproteínas LDL
• LDL (low density lipoproteins)– densidad: 1.019 - 1.063– diámetro: 18-25nm– esteres de colesterol– apoB-100– región beta (electroforesis)– < 130 LDL colesterol deseable, 130-159 es
borderline alto y >160 es alto (mg/dl)
Transporte de lípidos: intestino
TG DIETA
FFA FFA-FABP
MICELA
enterocito
ER/golgi
Apo B48
TGTG/CE
Apo B48
Quilomicrón
COLESTEROL
CE
Plasma
HIGADO
CII
CIIIA
Procesamiento Quilomicrones
TG/CE
B48
LipoproteinLipasa
Plasma
FFA
FFAG3P
ALMACENAJETG
CII
adiposo
TG/CE
B48 CII
músculoLipoproteinLipasa
FFA
QUILOMICRON
QUILOMICRON remanente hígado
CIII
CIII
OxidaciónTG
E
Metabolismo hepático
TG/CE
B48
colesterol(exógeno)
CE/TG
B100
Carbohidratos de la dieta
glucosa piruvato Acetil CoA
mitocondriaAcetil CoA
TG
FFA FFA TG VLDL
Hígado
VLDL
RemanenteQuilomicrón
Colesterol(endógeno)
ELDL receptor
Plasma
Hígado: Síntesis y Salida de lipoproteínasMTP : Microsomal Transport protein
Proteína de intercambio de lípidos
Heterodímero (55 kDa/97 kDa)
Proteína disulfuro isomerasa
Defectos en MTP
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Transporte del hígado a otros tejidos
CE/TG
B100
VLDL
ECII
Del hígado
LPL
FFA
adiposomúsculo
CE/TG
IDL
B100 Ereceptor LDL
CE
LDL
E
FAB100
HígadoColesterol Endógeno
Tejidos extrahepáticos
Colesterolen bilis
receptor LDL
Receptor de LDL internalización
Formación de HDL
Hígado
ApoA1
Pre-β-HDL
Discoidal/pobre lípidos
Colesterol delhígado e intestino vía ABCA1
Pre-β-HDLA A
Rica en colesterol no esterificado
Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT)
HDL
1. Colesterolal hígado
Células esteroidogénicas
2. Colesterol para síntesisesteroides
Colesterola otraslipoproteínas
3. Colesterol-estertransfer protein(CETP)
A
CETP intercambia esteres de colesterol de HDL por triglicéridos de LP con B100
VLDL
IDL
LDL
LPL
LPL
FFA
FFA
Hígado(receptor LDL) HDL
CETPCE
TG
CETPTG
CE
CETPTG
CE
Transporte en reverso de colesterol de tejidos extrahepáticos a hígado HDL
HígadoHígado
CECECEFCFCFC
LCATLCATFCFC
BilisBilis
SRSR--BIBI
A-I
ABCA1ABCA1TéjidosTéjidos
extrahepáticosextrahepáticos
AA--II
FCCECE FCFC
RiñónRiñón
LDLRLDLR
CETG
CETPCETP
BB
VLDL/LDLVLDL/LDL
Directo
Indirecto
rol
Colesterollibre
LDLCE
Receptor LDL
endocitosis
lisosomas/endosoma tardío
CE colesterolB100 aminoácidos
Síntesis receptor LDL
ER
Síntesis de colesterol (en ER)
Colesterol esterasa (CE)
Metabolismo de colesterol a esteroides (suprarenal y gonadas)
Golgi
Salida colesterol paratransporte a hígado
Colesterolmembrana
ACAT (estimuladapor colesterol)
CE CE
CE almacenados en gotas
CERP inducida por colesterol
CE in HDL
LCAT
Apo A1 se une al receptor y activaLCAT esterificando elcolesterol para transporte
ABCA1 receptor Apo A1
Al hígado para procesamiento
- represión -Reciclamientoreceptor LDL
Metabolismo del colesterol en tejidos periféricos
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• Enfermedad genética rara. AR• No hay lipoproteínas que contengan apo-B en plasma.
Déficit de síntesis de Quilomicrones, VLDL IDL, LDL
• Colesterol es ~25% del nomal. • Malabsorción de lípidos y acúmulo de lípidos en el hígado.
Esteatorrea. Síntomas neurológicos: ataxia cerebelosa y deg. pigmentaria de retina.– 1) Déficit de colesterol en regiones cerebrales con poca síntesis– 2) Trastornos de absorción de ac. grasos insaturados cadena larga– 3) Déficit de absorción de vitaminas liposolubles A,D,E y K. Esp.
Vit E esencial para evitar peroxidación de lípidos
• Mutación in MTP
Abetalipoproteinemia Déficit de LPL periférica• HiperQuilomicronemia. AR
– Acumulación masiva de quilomicrones-TG en plasma y no VLDL
– No se aclaran los TG normalmente. Cursa con hepatoesplenomegalia, formación de xantomas y Pancreatitis
- Almacen de grasa y peso corporal normal ???!?!?- Similar- Déficit de ApocII (AR), es el cofactor de LPL,
pero en este caso se altera tanto QM, VLDL, por lo que es más grave que la anterior
- Knockout ratón – letal- LPL sobre-expresión
- Disminución TG plasma - Aumento de captura de FA uptake en músculo esquelético- Protege contra obesidad con dieta rica en grasas
Regulación de Lipoproteína Lipasa
Alimentado -LPL síntesis y actividad (adipocitos)
Ayuno/ -ejercicio
LPL síntesis y actividad (músculo esquelético y cardíaco)
LPL síntesis y actividad (músculo esquelético y cardíaco)
LPL síntesis y actividad (adipocitos)
Lactancia -glándula mamaria
LPL actividad
Factores dietéticos que afectan el aclaramiento de Quilomicrones y remanentes de quilomicrones
- Dietas ricas en PUFA pueden reducir la respuesta postpandrial de TG- comparado con dietas ricas en SFA- Auemtan actividad de LPL = Aumenta el aclaramiento
de TG de quilomicrones- Hidrólisis preferencial de quilomicrones que contienen
PUFA - Aumento aclaramiento de quilomicrones remanentes- Los datos en humanos son menos claros que en
anímales- Omega 3 > Omega 6 > SFA
- no hay muchos trabajos con MUFA aunque son beneficiosos (aceite de oliva)
PUFA: polyunsaturated fatty acids, MUFA: monounsaturated fatty acids, SFA: saturated fatty acids
Factores dietéticos que afectan el metabolismo del colesterol
• Ácidos grasos saturados (carnes) y trans(margarinas/bollicaos) promueven síntesis de colesterol, retrasa captura de LDL por tejidos extrahepáticos eimpiden transporte en reverso de colesterol por HDL; en consecuencia, la relación LDL / HDL aumenta.
• Sin embargo, mono (aceite de oliva) y poli (maíz y aceitesde pescado azul) insaturados ácidos grasos suprimensíntesis de colesterol, facilitan captación de LDL porreceptor de LDL en tejidos extrahepáticos, y estimulatransporte en reverso de colesterol por HDL al hígado paraeliminación; en consecuencia, la relación LDL / HDLdisminuye
Déficit de LCAT
• AR• Altera metabolismo de VLDL, LDL y HDL.• Cursa con aumento de colesterol libre y
fosfatidilcolina (PC).• Aumento de colesterol y formación de
células espumosas en médula ósea, glomérulo, etc; los eritorcitos son más rígidos por acúmulo de colesterol y PC
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Hipercolesterolemia familiar (FH)• Autosómica dominante.• 1/500 (heterozigóticos)• Disminución o ausencia del receptor de LDL. Gen Chr. 19 (18
exones). Mutaciones puntuales, delecciones, inserciones, etc• La falta de aclaramiento hepático de LDL y como
consecuencia el aumento de síntesis de colesterol por el hígado, lleva a un aumento del colesterol en sangre.
• Aumento riesgo de ateroesclerosis e infarto miocardio. Los homozigóticos suelen morir antes de los 20 años
• Colesterol mg/dl– Normal 150-200 mg/dl– FH heterozigótico 250-500 mg/dl (alelo normal y mutado)– FH homozigótico 600-1000 mg/dl (dos alelos mutados)
Familia del receptor de LDL
LD
L-R
(FH
)
VL
DL
- Rm
amífe
ro
Neu
ro/A
poE
LR
8B
Vite
loge
nina
a
Vite
loge
nina
sin
LRPMegalinagp300
Repeticionespropias de LDL-R
Repeticiones EGFYWTD espaciador
Región deO-glicosilación
Región CitoplásmicaNPXY, Internalización
Región deTransmembrana
Defectos en el receptor de LDL en FH
• Clase 1. Síntesis: LDL-R no se sintetiza. Causa más frecuente de FH
• Clase 2. Transporte: receptor se sintetiza, pero no sale del ER no llega a membrana plasmática
• Clase 3. Unión de LDL: receptor en la membrana, pero no liga ApoB de LDL.
• Clase 4. Internalización: receptor llega a membrana, une LDL, pero no se internaliza
• Clase 5. Reciclamiento: receptor llega a membrana, une LDL, se internaliza en endosomas, pero no se recicla de nuevo a la membrana plasmática.
rol
Colesterollibre
LDLCE
Receptor LDL
endocitosis
lisosomas/endosoma tardío
CE colesterolB100 aminoácidos
NPC-1mediatedtransfer
Síntesis receptor LDL
ER
Síntesis de colesterol (en ER)
Colesterol esterasa (CE)
Metabolismo de colesterol a esteroides (suprarenal y gonadas)
Golgi
Salida colesterol paratransporte a hígado
Colesterolmembrana
ACAT (estimuladapor colesterol)
CE CE
CE almacenados en gotas
CERP inducida por colesterol
CE in HDL
LCAT
Apo A1 se une al receptor y activaLCAT esterificando elcolesterol para transporte
ABCA1 receptor Apo A1
Al hígado para procesamiento
- represión -Reciclamientoreceptor LDL
12
43
55
Mutaciones en FH del receptor de LDL
Receptor de LDL internalización
3 4
5
Prevención y/o Tratamiento• Hipercolesterolemia
– Niacina: Actuación rápida y liberación prolongada– Estatinas: Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin,
Atorvastatin, Rosuvastatin– Agentes intestinales: Resinas, Esteres de
plantas, Ezetimibe (Zetia)
– Inhibidor de CETP: torcetrapib• Hipertrigliceridemia
– Niacina– Fibratos: Gemfibrozil, Fenofibrato
• Hiperlipidemia combinada– Niacina– Estatinas más Fibrato—RIESGOS
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Balance colesterol y dianas bioquímicas
Síntesis de colesterol Esteroles fecales
Tejidos extrahepáticos Colesterol de la dieta
y biliar
Hígado Intestino
Colesterol
Colesterol
Acetil-CoAHMG-CoAreductasa
LDL VLDL
HDL
Síntesis
Estatinas
Estatinas
Absorción intestinal
Niacina (ácido nicotínico)
Estatinas: Estructuras Agentes reductores del colesterol a nivel intestinal
• Inhibición de la Reabsorción de ácidos biliares– Sequestradores de ácidos biliares (BAS)
• Colestiramina• Colestipol (Colestid®)• Colesevelam (WelChol®)
• Inhibición de la absorción de colesterol– Esteres stanol Plantas (Benecol®) y esterol
esteres (Take Control®)– Inhibidores Selectivos de la absorción del
colesterol • Ezetimibe (Zetia )
Mecanismo de acción de los agentes intestinales Metabolismo de HDL: inhibidores de CETP
HígadoHígado
CECECEFCFCFC
LCATLCATFCFC
BilisBilis
SRSR--BIBI
A-I
ABCA1ABCA1MacrófagoMacrófago
AA--II
FCCECE FCFC
RiñónRiñón
LDLRLDLR
CETG
CETPCETP
BB
VLDL/LDLVLDL/LDL
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Brewer, H. B. N Engl J Med 2004;350:1491-1494
Mecanismo de acción inhibidores CETPRacionalidad de la terapia combinada
• BLOQUEO en la absorción de colesterol provoca un aumento compensatorio en la síntesis de colesterol.
• Estatinas inhiben este aumento• Combinación puede aumentar la
eficacia• Combinación puede permitir bajar la
dosis de estatinas.