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ASENAPINA
(Sycrest ) Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados
con el trastorno bipolar tipo 1 en adultos. Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos
Fecha: Noviembre 2012
1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME
Medicamento: Asenapina
Indicación clínica: tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves,
asociados con el transtorno bipolar tipo I (TBI) en adultos.
Autores / Revisores (orden alfabético): Aurelio Cabello Muriel, Emilia Montagud
Penadés, Mª Teresa Orviz Suarez.
Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses.
Ver declaración en anexo al final del informe.
2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico : Asenapina
Nombre comercial : Sycrest®.
Laboratorio : Lundbeck España.
Grupo terapéutico: Antipsicóticos: Diazepinas,oxazepinas, tiazepinas, y oxepinas.
Código ATC: N05AH.
Vía de administración : Oral.
Tipo de dispensación : Medicamento sujeto a prescripción médica. APORTACION
REDUCIDA (CICERO). Visado de inspección en mayores de 75 años.
Tabla 1. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por
envase Código
Nacional Coste unidad PVP con IVA
Coste unidad PVL con IVA
Sycrest® 5 mg comprimidos sublinguales 60 665907 156,32€ Sycrest® 10 mg comprimidos sublinguales 60 665908 156,32€
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3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción 1.
Asenapina es un fármaco antipsicótico con estructura de dibenzo-oxepina-pirrol. Su
mecanismo de acción en el trastorno bipolar podría estar mediado por su actividad
antagonista de receptores 5-HT2A y D2. La asenapina se comporta además como un
antagonista de alta afinidad por otros receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, alfa-
1 y 2 adrenérgicos y H1. Tiene una afinidad moderada por receptores H2 y muy baja
afinidad por receptores colinérgicos del tipo muscarínico.
3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación .
AEMPS y EMA
Fecha de aprobación: 01/09/2010 EMA, 17/12/2010 AEMPS.
Asenapina está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados
a graves, asociados con el TBI en adultos1.
3.3 Posología, forma de administración 1.
La dosis de inicio recomendada de asenapina en monoterapia es de 10 mg dos veces
al día. Se debe tomar una dosis por la mañana y otra dosis por la noche. La dosis
puede reducirse a 5 mg dos veces al día según valoración clínica. En terapia
combinada se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo
de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede
aumentarse a 10 mg dos veces al día.
Debido a su forma de administración sublingual y a la baja biodisponibilidad de
asenapina ingerida (<2 % con una formulación oral en comprimidos) no se aconseja el
tratamiento en pacientes incapaces de utilizar la vía sublingual. Además, para
asegurar una óptima absorción del comprimido sublingual, éste debe situarse bajo la
lengua y dejar que se disuelva completamente sin masticarse ni tragarse. Se debe
evitar comer y beber 10 minutos después de la administración y cuando se toma con
otros medicamentos, debe tomarse el último.
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Población pediátrica: no existen datos de seguridad y eficacia en niños menores de 18
años.
Pacientes de edad avanzada: se disponen de datos limitados de eficacia en pacientes
mayores de 65 años. Se sabe que la exposición al fármaco aumenta
aproximadamente un 35% en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con insuficiencia
renal grave con un aclaramiento de creatinina menor a 15 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis para pacientes
con insuficiencia hepática leve. No puede excluirse la posibilidad de un aumento de los
niveles de asenapina en plasma en algunos pacientes con insuficiencia hepática
moderada (Clasificación B de Child-Pugh) y se aconseja precaución. En sujetos con
insuficiencia hepática grave (Clasificación C de Child-Pugh), la exposición a asenapina
aumentó 7 veces. Por lo tanto, no se recomienda en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
3.4 Farmacocinética 1.
Absorción: se produce una rápida absorción tras su administración sublingual, con una
biodisponibilidad del 35%. La Cmax se alcanza entre 0,5-1,5 h, siendo este un tiempo
inferior al de otras alternativas como olanzapina o aripiprazol en sus formas
farmacéuticas de comprimidos. La ingesta de alimentos, incluso agua a los pocos
minutos de la administración de asenapina, reduce considerablemente su
biodisponibilidad, por lo que se recomienda no tomar nada hasta pasados 10 minutos
de la administración.
Distribución: se distribuye ampliamente por el organismo (Vd: 1700 L). Asenapina tiene
una alta unión a proteínas plasmáticas (95%).
Metabolismo: principalmente hepático, tanto por glucuronidación, oxidación, y
desmetilación. Sus metabolitos son inactivos. Asenapina se comporta como inhibidor
débil del CYP2D6.
Excreción: se elimina en un 50% en heces y un 40% en orina en forma de metabolitos,
y una pequeña proporción de forma inalterada en heces. Tiene un aclaramiento
plasmático elevado (52 L/h) y una vida media de 24h.
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3.5 Características comparadas con otros medicament os con la misma indicación
Tabla 2. Características comparadas con otros medic amentos con la misma indicación. Nombre ASENAPINA ARIPIPRAZOL OLANZAPINA Presentación
Sycrest® 5 mg, 10 mg 60 comprimidos sublinguales
Abilify® 15 mg 28 comp
Zyprexa® 10 mg 56 comprimidos
Indicaciones Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar I en adultos.
Tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 15 años o más. tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol
Tratamiento de la esquizofrenia Tratamiento del episodio maniaco de moderado a grave Prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco
Posología
10 mg dos veces al día. La dosis puede reducirse a 5 mg dos veces al día según valoración clínica. Para terapia de combinación, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede aumentarse a 10 mg dos veces al día
15 mg administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada. Algunos pacientes podrían beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg.
Dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día en función del estado
Características diferenciales
Administración dos veces al día. Comprimidos sublinguales. Se debe evitar comer o beber en los 10 minutos posteriores a la administración.
Administración una vez al día. Comprimidos o comprimidos bucodispersables. Se puede administrar con o sin alimentos
Administración una vez al día Comprimidos o comprimidos bucodispersables. Se puede administrar con o sin alimentos
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4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA2,3,4,5,6,7,8,9
4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada .
Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de asenapina
en MEDLINE (PubMed).
4.2 Resultados de los ensayos clínicos
La eficacia de asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I ha sido evaluada
mediante dos ensayos clínicos pivotales de diseño similar. Estudios de tres semanas
de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con
flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina. La variable
principal fue la disminución en la escala de Young para la Evaluación de la Manía
(YMRS) respecto a la basal en el día 21. Esta escala evalúa 11 items con
puntuaciones de 0-4 y 0-8. Una puntuación menor a 6 es compatible con eutimia, y
mayor a 20 compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad
del episodio. Otras variables secundarias que se evaluaron fueron las escalas CGI-BP
para el desorden bipolar y MARDS para la depresión.
Además, se han evaluado dos ensayos de extensión, uno de nueve semanas y otro de
40 semanas.
Tabla 3. Estudio ARES 7501005 2
Descripción:
• Criterios de inclusión : pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.
• Criterios de exclusión : mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas
anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de
convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome
neuroléptico maligno.
Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),
olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 489
(57,4% hombres, y el 98,8% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.
Grupo
placebo
Grupo
olanzapina NNT
Grupo
asenapina NNT
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6
YMRS basal 29,0±6,1 28,6±5,9 28,3±5,5
Variable
principal
Reducción media
DIA21 5,5±1,0
12,6±0,8
(p≤0,0001
vs placebo)
10,8 ±0,8
(p≤0,0001
vs placebo)
CGI-BP BASAL 4,7±0,9 4,6±0,8 4,7±0,9
Reducción media
DIA21 0,7±0,1
1,4±0,01
(p≤0,0001
vs placebo)
1,2±0,01
(p≤0,002 vs
placebo)
MADRS BASAL 13,6±8,5 12,0±7,7 11,2±7,2
Reducción media
DIA21 1,8±0,7
4,2±0,5
(p<0,005 vs
placebo)
3,2±,5
(p>0,05 vs
placebo)
%RESPONDEDORES* 25,2
50
(p≤0,0001
vs placebo)
5
IC:95%
42,3
(p≤0,01 vs
placebo)
6
IC:95%
Variables
secundarias
%REMISIONES** 22,3
39,4
(p≤0,01 vs
placebo)
6
IC:95%
40,2
(p≤0,01 vs
placebo)
6
IC:95%
*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.
**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.
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Tabla 4. Estudio ARES 7501004 3
Descripción :
• Criterios de inclusión : pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.
• Criterios de exclusión : mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas
anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de
convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome
neuroléptico maligno.
Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),
olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 488
(52,7% hombres, y el 98,0% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.
Grupo
placebo
Grupo
olanzapina
NNT Grupo
asenapina
NNT
YMRS basal 28,3±6,3 29,7±6,6 29,4±6,7
Variable
principal Reducción media DIA21
7,8±1,1
14,6±0,8
(p≤0,0001
vs placebo)
11,5±0,8
(p≤0,01 vs
placebo)
CGI-BP BASAL 4,5±0,79 4,6±0,77 4,6±0,79
Reducción media DIA21
0,8±0,13 1,5±0,09
(p≤0,0001
vs placebo)
1,2±0,10
(p≤0,05 vs
placebo)
MADRS BASAL 11,1±6,7 10,6±6,8 10,5±6,9
Reducción media DIA21
1,9±0,6 4,1±0,4
(p≤0,01 vs
placebo)
3,0±0,4
(p=NS vs
placebo)
%RESPONDEDORES*
34 54,7
(p≤0,02 vs
placebo)
5
IC:95%
42,6
(p=NS vs
placebo)
12
IC:95%
Variables
secundarias
%REMISIONES**
30,9 46,3
(p≤0,05 vs
placebo)
7
IC:95%
35,5
(p=NS vs
placebo)
22
IC:95%
*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.
**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.
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En el estudio de extensión de nueve semanas4, en el que se incluyeron pacientes que
habían sido enrolados en alguno de los ensayos anteriores de tres semanas de
duración, se mantuvo la medicación en los casos del grupo de olanzapina o
asenapina, y a los pacientes que fueron incluidos en el grupo placebo en los ensayos
de tres semanas, se asignaron al grupo de asenapina en el de extensión, aunque
estos solo se tuvieron en cuenta para la evaluación de la seguridad. La variable
principal de eficacia en este estudio volvió a ser la reducción en la escala YMRS en el
día 84. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre el grupo de
olanzapina y asenapina.
En el estudio de extensión de 40 semanas5 tampoco se encontraron diferencias entre
ambos grupos. La reducción media en la escala YMRS frente a placebo fue de
25,8±10,3 para asenapina y de 26,1±8,4 para olanzapina. Un empeoramiento de la
manía, expresado como un aumento en más del 25% respecto al valor basal en la
escala YMRS fue descrito en un 2,6% de los pacientes en el grupo de asenapina, y en
un 1,9% en el grupo de olanzapina.
Asenapina ha sido estudiada también como tratamiento adyuvante en pacientes que
estaban siendo tratados con litio o valproato, en un estudio cuya variable principal fue
la disminución en la escala YMRS en la semana 3. Los resultados mostraron una
disminución media de 9,7 en el grupo de asenapina frente a 7,7 en el placebo6.
Otras fuentes secundarias consultadas, sitúan a la asenapina como una alternativa
terapéutica más en el tratamiento del TBI con un perfil de eficacia y seguridad similar a
olanzapina6,7,8.
4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práct ica de los resultados
TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Referencia del ensayo evaluado: 2McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,
randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in
bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.
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1) Análisis de validez interna del ensayo ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD)
PUNTUACIÓN
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador?
SI Se compara con olanzapina, una alternativa terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación evaluada.
¿Son importantes clínicamente los resultados?
SI Los resultados de la variable para medir la eficacia son similares en ambos grupos.
¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?
SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de estudios.
¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?
SI Bien definidos y elegidos adecuadamente
¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?
NO Se requiere más información para establecer el adecuado posicionamiento del fármaco en la terapéutica.
Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio
SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si bien es cierto que posteriormente se han realizado estudios de extensión.
Referencia del ensayo evaluado: 3McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.
1) Análisis de validez interna del ensayo ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD)
PUNTUACIÓN
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
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2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador?
SI Se compara con olanzapina, una alternativa terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación evaluada.
¿Son importantes clínicamente los resultados?
SI Los resultados de la variable para medir la eficacia son similares en ambos grupos.
¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?
SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de estudios.
¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?
SI Bien definidos y elegidos adecuadamente
¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?
No Se requiere más información para establecer el adecuado posicionamiento del fármaco en la terapéutica.
Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio
SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si bien es cierto que posteriormente se han realizado estudios de extensión.
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 1,5 5.1 Descripción de los efectos adversos más significati vos Tabla 5: Resumen reacciones adversas.
Clasificación por órganos y sistemas
Muy frecuentes
(≥ 1/10)
Frecuentes (≥ 1/100 a <
1/10)
Poco Frecuentes ( ≥
1/1.000 a < 1/100)
Raras (≥ 1/10.000 a <
1/1.000
Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema
linfático Neutropenia
Trastornos del sistema
inmunológico Reacciones
alérgicas
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Peso aumentado
Apetito Aumentado
Hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos Ansiedad
Trastornos del Sistema Nervioso Somnolencia
Distonía Acatisia
Discinesia Parkinsonismo
Sedación Mareo
Disgeusia
Síncope Crisis
Trastorno extrapiramidal
Disartria
Síndrome Neurolèptico
Maligno
Trastornos cardiacos
Bradiacardia sinusal
Bloqueo de rama
Aumento QT
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11
Trastornos vasculares
Hipotensión ortostática
Hipotensión
Trastornos gastrointestinales Hipoestesia
oral
Lengua hinchada Disfagia
Glosodinia Parestesia oral
Trastornos hepatobiliares ALT elevadas
Trastornos músculo-
esqueléticos Rigidez
muscular Rabdomiolisis
Trastornos del apto reproductor
Disfunción sexual
Amenorrea
Ginecomastia Galactorrea
Trastornos generales Fatiga
Reacciones adversas esperadas como síntomas extrapiramidales, alteraciones
analíticas, alteraciones en el electrocardiograma, y ganancia de peso fueron evaluadas
en el estudio de extensión de 40 semanas5. No se encontraron diferencias entre los
grupos ni resultados clínicamente significativos respecto a los síntomas
extrapiramidales, alteraciones analíticas ni cardiacas. Respecto a la ganancia de peso,
el porcentaje de pacientes en los que se observó de forma significativa (>7% de
incremento respecto al peso basal) fue mayor en el grupo de olanzapina (55,1% vs
39,2%). El incremento de peso medio en ambos grupos fue 3,5±6,7 Kg vs 6,0±6,6 Kg.
El NNH de olanzapina respecto a asenapina fue de 7. Sin embargo, estos datos son
poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que completaron el estudio (52
en el grupo de asenapina y 68 en el de olanzapina).
Otras fuentes secundarias evaluadas van en el mismo sentido, así en una revisión
publicada en 2009 en la que se describe el perfil de eficacia y seguridad de asenapina,
se menciona que parece tener un perfil favorable en cuanto a la ganancia de peso
respecto a otros antipsicóticos de segunda generación. También se menciona que
esta ganancia de peso parece ser inversamente proporcional al IMC basal del paciente
(IMC <23 kg/m2, NNH para olanzapina respecto asenapina: 3; IMC >27 kg/m2, NNH:
8). Los distintos estudios en los que se basa esta revisión, en su totalidad
proporcionados por el laboratorio, muestran NNH frente a placebo de asenapina y
olanzapina que oscilan entre 12:5, 35:9, o 19:8.
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5.2 Precauciones de empleo en casos especiales
Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia: no se recomienda el
uso de asenapina en este particular grupo de pacientes.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): con asenapina, al igual que con otros
antipsicóticos se han notificado casos de SNM. Si el paciente desarrolla alguno de los
signos o síntomas indicativos de SNM (hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del
sistema nervioso autónomo, rabdomiolisis, fallo renal agudo, conciencia alterada y
elevados niveles de creatina fosfoquinasa en suero) se debe suspender el tratamiento.
Convulsiones: debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan
antecedentes de trastornos convulsivos o que tengan enfermedades asociadas a
convulsiones.
Suicidio: la posibilidad de intento de suicidio es inherente a las enfermedades
psicóticas y al trastorno bipolar, por lo que el tratamiento de los pacientes de alto
riesgo debe acompañarse de una estrecha supervisión.
Hipotensión ortostática: debido a sus propiedades antagonistas α1-adrenérgicas
asenapina puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del
tratamiento. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor riesgo de sufrirla.
Discinesia tardía: se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios,
predominantemente de la lengua y/o la cara. Si aparecen los signos y síntomas de la
discinesia tardía en un paciente en tratamiento con asenapina, debe considerarse la
interrupción del tratamiento.
Hiperprolactinemia: se observaron aumentos de los niveles de prolactina en algunos
pacientes tratados con asenapina. En ensayos clínicos se notificaron pocas reacciones
adversas relacionadas con niveles anormales de prolactina.
Intervalo QT: La prolongación clínicamente relevante del intervalo QT no parece estar
asociada con asenapina. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se debe
actuar con precaución cuando se prescribe a pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida o historia familiar de prolongación del intervalo QT, y en uso
concomitante con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.
Hiperglucemia y diabetes mellitus: se aconseja el seguimiento clínico apropiado en
pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de
diabetes mellitus.
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Disfagia: se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el tratamiento
antipsicótico. Se notificaron esporádicamente casos de disfagia en pacientes tratados
con asenapina.
Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: en ambos grupos de
pacientes puede estar aumentado el riesgo de SNM.
- Contraindicaciones 1:
Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Interacciones 1:
Alcohol y otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central (SNC): se
debe utilizar con precaución cuando se administre junto a otros medicamentos que
actúen sobre e SNC. Se debe evitar la ingesta de alcohol mientras se esté en
tratamiento con asenapina.
Fluvoxamina: durante la administración combinada con una dosis única de asenapina
5 mg y fluvoxamina 25 mg dos veces al día se produjo un aumento del 29% en el área
bajo la curva de asenapina. Es de esperar que la dosis terapéutica completa de
fluvoxamina produzca un aumento mayor en las concentraciones de asenapina en
plasma. Por lo tanto, la administración concomitante de asenapina y fluvoxamina debe
abordarse con precaución.
Antihipertensivos: asenapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes
antihipertensivos a causa de su efecto anti α1-adrenérgico, por lo que puede inducir
hipotensión ortostática.
Levodopa y agonistas dopaminérgicos: asenapina puede antagonizar el efecto de
levodopa y otros agonistas dopaminérgicos, por lo que en caso de ser necesaria esta
combinación, se recomienda que se prescriba la menor dosis eficaz de cada
tratamiento.
Sustratos e inhibidores de CYP2D6: asenapina parece comportarse como inhibidor
débil del CYP2D6, por lo que deberá usarse con precaución cuando se administre
junto a sustratos o inhibidores de este enzima, como paroxetina o dextrometorfano.
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6. ÁREA ECONÓMICA
6.1- Coste tratamiento / día y coste del tratamient o completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternat iva a dosis usuales
Tabla 6: Comparación de costes del tratamiento eval uado frente a otras
alternativas habitualmente empleadas en la misma in dicación.
Asenapina
(Sycrest®) (Mismo
precio 5 y 10mg)
60 comp
Aripiprazol
(Abilify®)
(15mg)
28 comp
Olanzapina Flas
(Zyprexa)
(10mg)
56 comp
Precio envase
(PVP+IVA 4%-RD 8/2010 7,5%) 144,59 € 130,36 € 98,05 €
Posología habitual 2comp/día 1-2comp/día 1-2comp/día
Coste tratamiento/día 4,82€ 4,65-9,31 € 1,75-3,50€
Coste tratamiento/mes 144,58 € 139,67-279,34 € 52,53-105,05€
COSTE €/año/paciente 1.759 € 1.699-3.399 € 639-1.278 €
Coste incremental frente
olanzapina €/año/paciente 481-1.120 € 1.060-2.121 €
Teniendo en cuenta únicamente el coste del tratamiento a las dosis habituales según
la ficha técnica, olanzapina es el fármaco de menor coste.
Este año 2012 se ha publicado un análisis coste-utilidad de asenapina vs olanzapina
en el tratamiento del TBIi, en el que no se concluye de forma clara qué tratamiento es
más o menos coste-efectivo en términos de AVACs en un horizonte temporal de 5
años. Para los propios autores, la validez de los distintos escenarios considerados es
discutible como consecuencia de la variabilidad y calidad de los datos de efectividad,
seguridad y costes usados para construir el modelo.
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7.- ÁREA DE CONCLUSIONES 7.1 Resumen de los aspectos más significativos y lu gar en la terapéutica
Asenapina es un nuevo antipsicótico con indicación para el tratamiento del TBI. Se
administra dos veces al día en forma de comprimidos sublinguales.
Los estudios que comparan asenapina con tratamientos actualmente utilizados para
esta patología son escasos.
Los ensayos pivotales fueron de corta duración, y aunque se utilizó olanzapina como
comparador activo, no fueron diseñados para comparar la eficacia de ambos
tratamientos. En estos ensayos asenapina obtuvo valores similares a olanzapina en la
variable principal que se utilizó para medir la eficacia. Aunque la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) en su informe público cuestionó algunos de los resultados de
estos ensayos, finalmente concluye que los resultados obtenidos tienen significancia
clínicaii.
En estudios de extensión posteriores, asenapina mostró un perfil de seguridad y
tolerabilidad similar al de otras alternativas del mismo grupo. En el estudio de
extensión que compara asenapina vs olanzapina5 el porcentaje de pacientes con
ganancia significativa de peso fue mayor en el grupo de olanzapina. Sin embargo
estos datos son poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que
completaron el estudio.
Respecto a la valoración farmacoeconómica, el coste del tratamiento por paciente/año
es superior al de otras alternativas como olanzapina y menor a aripiprazol si se usa
este a altas dosis.
Con los datos disponibles podemos concluir que asenapina es un antipsicótico que ha
mostrado ser eficaz en el tratamiento del TBI, tiene un perfil de seguridad similar al de
otros medicamentos utilizados con esta indicación y es bien tolerado. Sin embargo, no
están claras las mejoras que puede aportar frente a las alternativas existentes. Se
necesitan estudios complementarios que nos aporten información a largo plazo de su
perfil de seguridad y efectividad, y comparación frente a las alternativas disponibles,
para definir el lugar que le corresponde a este nuevo fármaco en la terapéutica actual.
7.2 Propuesta
Información insuficiente
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8.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha técnica Asenapina. Disponible en: http://www.aemps.gob.es (2012).
2. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,
randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in
bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.
3. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the
treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.
4. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine versus
olanzapine in acute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disorders 2009; 11:
815–26.
5. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine for
long-term treatment of bipolar disorder: A double-blind 40- week extension study.
Journal of Affective Disorders.2010; 126:358-65.
6. Szegedi A, Calabrese JR, Stet L, Mackle M, Zhao J, Panagides; for the Apollo Study
Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with
bipolar disorder: Results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin
Psychopharmacol 2012; 32: 46-55.
7. NHS.Asenapine for manic episodes associated with bipolar I disorder. Jan 2010.
Disponible en www.nhsc-healthhorizons.org.uk [Noviembre 2012].
8. Información terapéutica del SNS. Volumen 35, Nº4/2011.Disponible en
http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/recursos_propios/infMedic/docs/PAcompl
etoVol35n4.pdf [Noviembre 2012]
9. Evaluación farmacoterapéutica Región de Murcia. Número 23, 2012. Disponible en:
http://www.murciasalud.es/recursos/ficheros/244313-Asenapina.pdf. [Noviembre 2012]
10 Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the
efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorved second-
generation antipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63: 1762-84.
11 Castilla Rodriguez I, Cuellar Pompa L, García Perez L, Perestelo Perez L, Ramos
Goñi JL, Serrano Aguilar P, et al. Análisis coste-utilidad de la Asenapina versus
Olanzapina en el tratamiento del Trastorno Bipolar Tipo I. Disponible en:
http://www2.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/content/8b0849c9-53f3-11e1-92c3-
9195656fdecf/Informe%20Asenapina_Enero_2012_FINAL.pdf [Noviembre 2012]
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12. European Medicines Agency. Public assessment report for Sycrest. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Public_assessment_report/human/001177/WC500096898.pdf [Noviembre 2012]
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ANEXO APARTADO 1 del informe. Declaración conflicto de intereses de los
autores/revisores
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe, declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma:
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TABLA 7. Síntesis de la evidencia.
Referencia (autor,
publicación)
Tipo de estudio y objetivo
Población estudiada (criterios de inclusión/exclusión)
Pauta de tratamiento
Variables de medida (end-
point)
Resultados (tamaño del efecto/ valores p/intervalos
de confianza) Comentarios
Calidad del estudio (escala Jadad)
2McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.
Estudios de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina.. Objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de asenapina administrada durante 21 días frente a placebo en pacientes con TBI usando como control activo olanzapina
N=489 Valores medios basales de la población : YMRS:28,3±5,5 CGI-BP:4,7±0,9 MADRS:11,2±7,2 -Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. -Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno.
N=489 aleatorizados (2:2:1) 3 grupos: -asenapina 5-10 mg -olanzapina 5-20 mg -placebo Duración: 21 días
Eficacia: Variable principal Reducción media del índice YMRS respecto al basal (día 21) Variables secundarias Reducción media del índice CGI-BP respecto al basal (día 21) Reducción media del índice MADRS respecto al basal (día 21) Tasa de respondedores Tasa de remisiones Seguridad Aparición de efectos adversos (EA):
Cambios en YMRS respecto al basal: Asenapina: 10,8±0,8 Olanzapina:12,6±,8 Placebo: 5,5±1,0 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en CGI-BP respecto al basal: Asenapina: 1,2±0,01 Olanzapina:1,4±,0,01 Placebo: 1,7±0,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en MADRS respecto al basal: Asenapina: 3,2±5 Olanzapina:4,2±0,5 Placebo: 1,8±0,7 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Porcentaje de respondedores: Asenapina: 42,3 Olanzapina:50 Placebo: 25,2 Porcentaje de remisiones:
.En las diferentes variables utilizadas para medir la eficacia se muestra que con asenapina se consigue una disminución similar a la conseguida con olanzapina. En ambos casos con diferencias significativas respecto a placebo.
Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1
Total: 5 puntos
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Asenapina: 40,2 Olanzapina:39,4 Placebo: 22,3 EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de asenapina (% asenapina vs placebo): Sedación 18;6% vs 4,8 % Mareo: 11,9% vs 3,8% Somnolencia: 8,8% vs 1,9% Fatiga: 6,2% vs 1% EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de olanzapina (% asenapina vs placebo): Sedación: 18% Sequedad de boca: 14,3% vs 1,0% Mareo: 8,5% Somnolencia:7,4% Incremento de peso: 6,9%vs 1%
3. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.
Estudios de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina.. Objetivo principal: Evaluar la
N=488 Valores medios basales de la población: YMRS:29,4±6,7 CGI-BP:4,6±0,8 MADRS:10,5±6,9 -Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. -Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con
N=489 aleatorizados (2:2:1) 3 grupos: -asenapina 5-10 mg -olanzapina 5-20 mg -placebo Duración: 21 días
Eficacia: Variable principal Reducción media del índice YMRS respecto al basal (día 21) Variables secundarias Reducción media del índice CGI-BP respecto al basal (día 21) Reducción media del índice MADRS respecto al basal (día 21) Tasa de respondedores Tasa de remisiones
Cambios en YMRS respecto al basal: Asenapina: 11,5±0,8 Olanzapina:14,6±,8 Placebo: 7,8±1,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en CGI-BP respecto al basal: Asenapina: 1,2±0,1 Olanzapina:1,5±,0,09 Placebo: 0,8±0,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en MADRS respecto al
Se trata de un estudio de metodología similar al anterior y en el que se obtienen resultados parecidos. .En las diferentes variables utilizadas para medir la eficacia se muestra que con asenapina se consigue una disminución similar a la conseguida con olanzapina. En ambos casos con diferencias significativas respecto a placebo.
Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1 Total: 5 puntos
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eficacia y seguridad de asenapina administrada durante 21 días frente a placebo en pacientes con TBI usando como control activo olanzapina
asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno.
Seguridad Aparición de efectos adversos (EA):
basal: Asenapina: 3,0±0,4 Olanzapina:4,1±0,4 Placebo: 1,9±0,6 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Porcentaje de respondedores: Asenapina: 42,6 Olanzapina:54,7 Placebo: 34 Porcentaje de remisiones: Asenapina: 35,5 Olanzapina:46,3 Placebo: 30,9 EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de asenapina (% asenapina vs placebo): Somnolencia: 11,9% vs 3,1% Mareo: 10,3% vs 2% Sedación 8,6% vs 3,1 % Incremento de peso: 6,5% vs 0% Vómitos: 5,4% vs 2% EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de olanzapina (% asenapina vs placebo): Sedación: 14,1% vs 3,1 Somnolenciqa:11,2% vs 3,1% Incremento de peso: 9,3% vs 0% Mareo: 6,3% vs 2% Incremento del apetito: 6,3% vs 1%