INMUNIDAD A PARÁSITOSINMUNIDAD A PARÁSITOS
CARACTERÍSTICAS DE LOS PARÁSITOS
óComplejidad biológica
FisiológicaEstructuralAntigénica
LocalizaciónComplejidad de su ciclo de vida
LocalizaciónMovilidadHipobiosis
Mecanismos de evasión y modulación de la RI
Protozoos
Leishmania majorTrypanosoma brucei
Helmintos
Trichinella trichuriaAscaris lumbricoidesTrypanosoma brucei
Trypanosoma cruziToxoplasma gondii
Ascaris lumbricoidesSchistosoma mansoni
Plasmodium falciparum
COEVOLUCIÓN
INFECCIÓNINFECCIÓNSUPERVIVENCIA SUPERVIVENCIA
PATÓGENO HUÉSPED
RESPUESTA INMUNE
Ó Í ÓEVASIÓN PATOLOGÍA PROTECCIÓN
Receptores para RECONOCIMIENTOel patógeno
Inmunidad INDUCCION d l
ACTIVACIÓNINNATA de la
InmunidadADAPTATIVA
CELULAS B
FASE EFECTORA
LISIS por
ANTICUERPOS
CELULAS T CD4+p
COMPLEMENTO
FAGOCITOSIS Th2Th1
CELULAS T CD8+CITÓLISIS CELULAS NK
Patrón Th1:Patrón Th1:IFNFIL-2, IL-12
Respuesta Celular
Activación de Macrófagos
Activación de LT CD8+
Patrón Th2:IL-4, IL-5, IL-6
IL-10, IL-13
Respuesta Humoral
Producción de Anticuerpos específicos
SELECCIÓN DEL MECANISMO EFECTOR
Inmunidad celular Inmunidad Humoral
Localización Citosol Vesícula en macrófago
Fluído extracelular
Ejemplo T. cruzi Leishmania spp T. brucei
Mecanismo Ci i id d Activación del Producción deMecanismoefector Citotoxicidad Activación del
macrófagoProducción de
Acpos
Población TCD8+
Th1 / Th2Th1
Th2Th1Th1 / Th2 Th1
Mediadores IFNROS/NO
IFNIL-4, IL-6, IL-13
IFNTNF
IFN
RESPUESTA INMUNE
Controlar la infección
Limitar el daño a lo propio
Mantener la capacidad de respuesta a otros patógenos
PARÁSITO HÁBITAT RESPUESTA PROTECTORA
Leishmania spp Intracelular Activación de MacrófagosPatrón Th1Patrón Th1
T. brucei Extracelular Anticuerpos Respuesta Th2
T. cruzi Intra y extracelular
Activación de Macrófagos, Th1Respuesta de Acpos IgM e IgG, Th2
S i E t l l Activación de Macrófagos, Th1S. mansoni Extracelular Activación de Macrófagos, Th1Respuesta de Acpos IgE, Th2
RESPUESTA INMUNE
Controlar la infección
Limitar el daño a lo propio
Mantener la capacidad de respuesta a otros patógenos
INMUNOPATOLOGÍA:INMUNOPATOLOGÍA:
Debido a las características biológicas propias de los parásitos y al hecho que han coevolucionado con sus hospedadores, en muchas oportunidades la respuesta inmune generada por una infección parasitaria suele ser más deletérea para el hospedador que para elparasitaria suele ser más deletérea para el hospedador que para el parásito. De esta manera durante la historia natural de la infección se seleccionan cepas que estimulan menos la respuesta inmune, lo cual puede ser ventajoso tanto para el parásito como para el hospedador.
Algunas de las reacciones inmunes que afectan al hospedador másAlgunas de las reacciones inmunes, que afectan al hospedador, más comunes en infecciones parastitarias son las reacciones de hipersensibilidad.p
INMUNOPATOLOGÍA: Tipos de HipersensibilidadINMUNOPATOLOGÍA: Tipos de Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I: Inmediata
Hipersensibilidad Tipo II: Citotóxica
Hipersensibilidad Tipo III: Por complejos inmunes
Hipersensibilidad Tipo IV: TardíaHipersensibilidad Tipo IV: Tardía
INMUNOPATOLOGÍA: Tipos de Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I: Inmediata
Se produce por la fijación de antígenos a moléculas de IgE unidas a mastocitos y vasófilos por su receptor específico. El contenido liberado de los gránulos tiene
f t b dil t d d b d iti d l i filt ió d lefecto basodilatador causando rubor y edema y permitiendo la infiltración de la zona por neutrófilos, macrófagos y eosinófilos.
Tambiés se induce la contracción de la musculatura lisa. La hipersensibilidad tipo p pI es responsable de las manifestaciones clínicas en infecciones con larvas migrantes, de manifestaciones sistémicas asociadas la infección con Trichinella y probablemente de algunos síntomas intestinales en infecciones con nematodos.
INMUNOPATOLOGÍA: Tipos de Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo II: Citotóxica
Se produce por la fijación de anticuerpos IgG (o IgM) sobre células infectadas que presentan antígenos específicos en su superficie, generando la destrucción d l i di t l l t L hi ibilid d ti IIde las mismas mediante el complemento. La hipersensibilidad tipo II es parcialmente responsable de la anemia asociada a malaria, babesiosis y leishmaniosis, y de la neunonía de la esquistosomosis.
Este mecanismo también se ha asociado con la miocarditis de la Enfermedad de Chagas, aunque existe una controversia entre esta hipótesis y la hipótesis autoinmune.
INMUNOPATOLOGÍA: Tipos de Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo III: Inmunocomplejos
Se debe a la presencia de exceso de anticuerpos IgG y de sus antígenos específicos. Los inmunocomplejos formados en solución pueden depositarse
b t id i d i d ñ l i di t l d t ió dsobre tegidos e inducir daño en los mismos mediante la destrucción de membranas por el complejo C5-9. Los factores C5a, C3a y C4a atraen, activan y degranulan mastocitos y neutrófilos generando una severa inflamación local. La hipersensibilidad tipo III es responsable de la patología renal en la malaria y la p p p p g yesquistosomosis y en la patología cerebral en malaria.
También ha sido asociada a síntomas de la Enfermedad de Chagas y de la triquinosistriquinosis.
Th1
INMUNOPATOLOGÍA: Tipos de Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo III: Tardía
Se encuentra asociada la una respuesta del tipo celular. Fundamentalmente se d b l lib ió f l l d it i d ti Th1 t tidebe a la liberación en forma local de citoquinas de tipo Th1 que atraen y activan macrofagos, células asesinas naturales, linfocitos citotóxicos y neutrófilos. La reacción granulomatosa producida puede dañar los tejidos circundantes.
Esta sensibilidad es la responsable de la patología hepática en la esquistosomosis, los granulomas producidos por las larvas migratorias, las inflamaciones aosciadas a leishmanias y probablemente de las lesiones cardíacas en la Enfermedad de Chagascardíacas en la Enfermedad de Chagas.
INMUNIDAD A ESPECIES DE Leishmania
INMUNIDAD A ESPECIES DE Leishmania
Leishmaniasis cutánea
Leishmaniasis mucocutánea
Leishmaniasis visceral
Especies del L major L donovanipViejo Mundo L. major L. donovani
Especies del Nuevo Mundo
L. mexicana L. brasiliensis L. chagasiMundo
Infección con L. major en modelos murinos
C57Bl/6
Respuesta Th1 PROTECCIÓN
C57Bl/6Cepa resistente
Respuesta Th2
LESIÓN PROGRESIVA yENFERMEDAD
ÉBalb/c
Cepa susceptible
SISTÉMICA
RESPUESTA PROTECTORA A Leishmania major
S i d t t i t tSecuencia de eventos en ratones resistentes
IL-12
IFNNO ROS
MECANISMOS DE EVASIÓN DE Leishmania
GIPL: GlicoInositolPhophoLipids
Lisis por
GIPL: GlicoInositolPhophoLipids
pcomplemento
GIPLgp63
GIPL
GIPL?
GIPLL. donovani > L. major
INMUNIDAD A Trypanosoma brucei
INMUNIDAD A Trypanosoma bruceiETAPA Fiebre
Huésped Especies
HumanosT. brucei gambienseT Brucei rodhesiense
ETAPATEMPRANA1-3 semanas
FiebreLinfadenopatía
generalizada
Invasión del SNC:T. Brucei rodhesiense
Ganado
T. brucei bruceiT. vivaxT. evansi
ETAPATARDÍA
MeningoencefalitisTrastornos del sueño
Semanas Meses
ConvulsionesSomnolenciaT. congolense Meses Somnolencia
ComaMuerte
R t
Fagocitosispor macrófagos
del bazo
Respuesta Inmune
MECANISMOS DE EVASIÓN DE T. brucei
- Variación antigénica de VSG- Variación antigénica de VSG
Mantenimiento de infección crónica
Generación de
- Inmunosupresión Activación policlonal de células B por VSG
autoanticuerpos
Patología porinmunocomplejosInmunosupresión de células T y B por
NO y PGENO y PGE2
- Resistencia a la lisis por complemento
Liberación de VSG soluble- Liberación de VSG soluble
- Alteración del estado de activación de macrófagos
En la fase temprana, se detecta una activación clásica,iniciada por VSG y otras moléculas del parásito.Luego, se produce una activación alternativa que lleva auna supresión de la respuesta específica de células Tmediada por IL-10.
Número de células CD4+ y Producción de IFNParasitemia en ratones Número de células CD4+ y CD8+ en bazo al día 11 pi
Producción de IFNen respuesta a Con-A
o Ag específico
Parasitemia en ratones iNOS+/- e iNOS-/-
Evidencia de la inmunosupresión en la respuesta de células T CD4+ mediada por NO en la infección
por T. brucei en ratones.
INMUNIDAD A Trypanosoma cruzi
Activación clásica de
macrófagos
Producción de anticuerpos
líticos y
Activación de células CD8+
macrófagos líticos y opsonizantes
INMUNIDAD CELULAR EN LA INFECCIÓN EXPERIMENTAL CON T. cruzi
MECANISMOS DE EVASIÓN DE T. cruzi
ó d
- Escape al citosol
- Invasión de células no fagocíticas
- Inmunosupresión Activación policlonal de células B Generación de autoanticuerpos
Inmunosupresión de células T y B por NO
- Descarte de antígenos inmunogénicos SAPA es liberada al suero durante laf ó d d d d
- Mimetismo molecular
- Resistencia a la lisis por complemento
infección aguda e induce gran cantidadde anticuerpos no neutralizantes
- Alteración del estado de activación de macrófagos
- Eliminación de anticuerpos unidos a su superficie
ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGOS EN LA INFECCIÓN POR T. cruzi
activación clásica
Cruzipaína
activación alternativa
PATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS
La patología cardíaca es causada por una reacción
inflamatoria multifocal progresivainflamatoria multifocal progresiva.
PERSISTENCIA DEL
PARÁSITO
AUTOINMUNIDAD DISFUNCIÓN DEL SNA
Generación de
autoanticuerpos
Mimetismo
molecular
durante activación
policlonal
INMUNIDAD A Schistosoma mansoni
Información complementaria
INMUNIDAD A Schistosoma mansoni
Información complementaria
INMUNIDAD A Schistosoma mansoni
Información complementaria
INMUNIDAD A Schistosoma mansoni
Información complementaria
PATOLOGÍA DE LA ESQUISTOSOMIASIS
Formación de granulomas hepáticos alrededor de los huevos.
COMPOSICIÓN del GRANULOMA
EosinófilosTh1
Th2Th1Th2
MacrófagosDCs
Linfocitos T y B Matriz extracelular fibrosa
FIBROSIS EXCESIVA CONTENCIÓN DEL
AGENTE EXTRAÑO
HIPERTENSIÓN PORTAL
AGENTE EXTRAÑO
RESOLUCIÓN
Esplenomegalia
Hemorragia gastrointestinal
Muerte
Información complementaria
MECANISMOS DE EVASIÓN DE S. mansoni
- Inducción de mediadores anti-inflamatorios
Inmunosupresión Producción de PGD por el parásito en la piel inhibe la- Inmunosupresión Producción de PGD2 por el parásito en la piel inhibe lamigración de células dendríticas a los ganglios drenantes.
Desviación de la respuesta inmune Antígenos presentes en los huevos son
- Recubrimiento con moléculas del huésped
- Desviación de la respuesta inmune Antígenos presentes en los huevos sonfuertes inductores de Th2
- Degradación enzimática de anticuerpos
- Exclusión por presencia de tegumento
- Activación alternativa de macrófagos
Información complementaria
FACTORES QUE CONDICIONAN EL BALANCE Th1/Th2
Patógeno HuéspedPatógeno
Composición
Huésped
Background genético
Mecanismos de evasión
Co-infecciones
Historia inmunológica
Información complementaria
RESPUESTA INMUNE
Controlar la infección
Limitar el daño a lo propio
Mantener la capacidad de respuesta a otros patógenosp p p g
Información complementaria
Tripanosomiasis Africana
Leishmaniasis/HIV