Toma de decisiones adecuadas en el trastorno bipolar
Dr. Jose Antonio Fernandez Benitez
Jefe de Servicio de Psiquiatria
Hospital Quiron Malaga
Contenido
• ¿Cuál es la historia natural del trastorno bipolar?
• Revisión de los objetivos del tratamiento: respuesta, remisión, recuperación
• Implicación del tratamiento en la evolución natural del trastorno bipolar
• Efectos previstos de antipsicóticos atípicos en la manía: inicio de la acción y tasas de respuesta
– Revisión de la eficacia del aripiprazol en monoterapia
• Abordaje de la respuesta inadecuada a la monoterapia– Revisión de la eficacia del aripiprazol en combinación con el litio o el valproato
• Objetivos de la terapia de mantenimiento– Revisión de la eficacia y seguridad del aripiprazol a largo plazo
Trastornosneuropsiquiátricos
(28%)
Esquizofrenia
Trastorno bipolar
Demencia
Trastornos de consumo de sustancias y alcohol
Otros trastornos mentales
Epilepsia
Otros trastornos neurológicos
Otros trastornos neuropsiquiátricos
Depresión mayor
2%
10%
2%
2%
4%
3%
1%
2%
3%
Prince et al. Lancet 2007;370:859–877
Contribución (%) diferentes enfermedades de comunicación no obligadaa los años de vida ajustados por discapacidad a nivel mundial en 2005
Cáncer (11%)
Trastornos psiquiátricos: Patologías discapacitantes y subestimadas
Trastornos digestivos (6%)
Trastornos musculoesqueléticos (4%)
Trastornos endocrinos (4%)
Enfermedad cardiovascular (22%)
Deterioro de los órganos
sensoriales(10%)
Otras enfermedades de comunicación no obligada (7%)
Enfermedad respiratoria (8%)
¿Qué es el trastorno bipolar?
1. Muller-Oerlinghausen B. Lancet 2002;359:241–247
• Un trastorno afectivo (del estado de ánimo) que implica tanto síntomas maniacos como depresivos:1
– Bipolar I: episodio/s maníacos/mixtos habitualmente acompañados de episodios depresivos mayores
– Bipolar II: episodio/s depresivos mayores junto con episodio/s hipomaníacos
– Espectro bipolar incluye síntomas subsindrómicos• Cicladores rápidos: al menos 4 episodios por año1
Historia natural del trastorno bipolar
• Inicio temprano: edad media de 21 años1
• Prevalencia crónica del trastorno bipolar I: 1%2
• Afección frecuente: aproximadamente 8 episodios a lo largo de 10 años después del diagnóstico2
• Alto riesgo de recurrencia de episodios agudos4
• Con frecuencia se producen síntomas mixtos3
• Bajo índice de remisión completa4 • Bajo índice de recuperación funcional sostenida completa4,5
• Riesgo considerable de suicidio: 20 veces superior al de la población general; riesgo a largo plazo del 3–6%2
1. APA Practice Guidelines (2002). Treatment of patients with bipolar disorder (2ª ed.)2. Goodwin GM et al. J Psychopharmacol 2009;23:346–388 3. Benazzi F, Akiskal HS. J Affect Disord 2006;96:183–187 4. Angst J, Sellaro R. Biol Psychiatry 2000;48:445–4575. Tohen M et al. Am J Psychiatry 2000;157:220–228
6
Objetivos del tratamiento del trastorno bipolar
Prevenir la recaída/recurrencia de episodios
Mantener una funcionalidad óptima del paciente
Tratar los síntomas subsindrómicos interepisódicos
Objetivos de la terapia de mantenimiento
Expandir la respuesta hacia la remisión y recuperación
Malhi GS, et al. Acta Psychiatr Scand 2009;119(Suppl 439):27–46. [Ref A]
7
Definición de respuesta, remisión y recuperación en la manía bipolar: Declaraciones de consenso del grupo de trabajo de ISBD
Tohen M, et al. Bipolar Disorders 2009;11:453–473.[Ref B=remisión; Ref C=recuperación]
Remisión
Ausencia virtual de síntomas,
Escala de evaluación de la manía de Young
(YMRS) <8 o <5, ausencia de episodio depresivo
Recuperación
8 semanas consecutivas caracterizadas por la ausencia virtual
de síntomas depresivos y maníacos o hipomaníacos
Respuesta
50% de mejora en la intensidad
de los síntomas maníacos
utilizando la escala YMRS
Las implicaciones del tratamiento en la evolución natural de un episodio maníaco
• El trastorno bipolar es una enfermedad de por vida que sigue un curso recidivante, con frecuencia crónico, con aproximadamente (en promedio) ocho episodios a lo largo de los 10 años posteriores al diagnóstico1,2
• La evolución natural de un episodio maníaco implica que prevenir una recidiva temprana puede generar un avance de la enfermedad más benigno1
• Las tasas de respuesta elevados y el rápido inicio de la acción que presentan los antipsicóticos atípicos ayudan a los pacientes a lograr el control de los síntomas.3 Este es un paso importante hacia la recuperación plena de la salud y unos niveles normales de funcionalidad psicosocial
1. Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol 2009;23:346–3882. APA Practice Guidelines (2002). Treatment of patients with bipolar disorder (2ª ed.)3. Tohen M et al. Bipolar Discord 2000;2(3 Pt 2):261–268
Medicación Categoría de Evidencia (CE) Grado de RecomendaciónDosis diaria usualmente recomendada para adultos (podría haber variación
de acuerdo a diferentes aprobaciones)
AripiprazolAsenapinaCarabamazepinaHaloperidolLitioOlanzapinaQuetiapinaRisperidonaValproatoZiprazidonaClorpromazinaPaliperidonaFenitoínaPimozidaTamoxifenAmisulprideClonazepamClozapinaLevetiracetamLorazepamNimodipinoOxcarbazepinaRetigabinaZonisamidaZotepinaVerapamiloLamotriginaTopiramatoGabapentinaTiagabinaPregabalinaECT
rTMS
AAAAAAAAAABBBBBC1C1C1C1C1C1C1C1C1C1DEEEFFC1
E
122221
22113
14
3333344444444445-----4
-
1530 mg10-20 mg600-1200 mg (nivel sérico 4-15 mg/l)5-20 mg600-1200 mg (nivel sérico 0.8-1.3 mmol)10-20 mg2
400-800 mg2-6 mg1200-3000 mg (dosis de carga 20-30 mg/kg; nivel sérico 75-100 mg)80-160 mg300-1000 mg3-12 mg; solo 12 mg/d logra nivel “B”300-400 mg2-16 mg40-80 mg400-800 mg2-8 mg100-300 mg500-1500 mg4-8 mg240-480 mg900-1800 mg600-1200 mg100-500 mg200-400 mg480 mg50-200 mg200-600 mg900-3600 mg20-40 mg1800 mgReservado para tratamiento de manía refractario y casos Especiales (ej. Como opción alternativa en el embarazo
1Si el tratamiento a largo plazo se considera al mismo tiempo, el GR par litio es “1”. 2Dosis fija de 20 mg de olanzapina fue suficiente para demostrar efecto antimaníaco significativo en mujeres con manía de moderada a severa (Bech et al. 2006). Las mujeres alcanzaron concentraciones plasmáticas significativamente mayores de olanzapina que los hombres (Kelly et al. 1999,2006). Esto podría implicar que sean necesarias Dosis mayores en hombres con manía de moderada a severa (Goodwin and Jamison 2007). 3Valproato no está recomendado como primera opción de tratamiento (GR “1”) en mujeres en edad de procrear. 4El GR para Ziprasidona es “2” en países donde su uso esta restringido debido a ordenes regulatorias.
Aripiprazol es el único antipsicótico atípico con una recomendación A1 de la WFSBP para la manía aguda que también está autorizado para la prevención de la recidiva
Grünze, et al. World J Biol Psychiatry 2009;10:85–116., 2Ficha Técnica ABILIFY, 2010
15-30mg
Control rápido de síntomas maníacos desde el inicio (día 2) comparable al haloperidol y control sostenido sobre las recidivas a lo largo del episodio
Cam
bio
med
io (±
erro
r est
ánda
r [S
E])
Placebo (n = 152)
Aripiprazol (n = 166)
Haloperidol (n = 161)
*
*
*
*
****
**
El cambio medio en la puntuación total de la YMRS en la semana 3 fue significativamente mayor con Abilify (−12,0) y haloperidol (−12,8) que con placebo (−8,7)
Mejora en la puntuación YMRS mantenida en la semana 12 en ambos grupos
Puntuaciones totales de YMRS al inicio: placebo, 28,8; haloperidol, 28,0; Aripiprazol, 28,4. *p≤ 0,05; **p≤0,01 frente a placebo.
Young AH et al. Br J Psychiatry 2009;194:40−48
0
-8
-12
-16
-20
Inic
io
-4
Día
2D
ía 4
Sem
ana
1
Día
10
Sem
ana
2
Sem
ana
3
Sem
ana
4
Sem
ana
5
Sem
ana
6
Sem
ana
8
Sem
ana
10
Sem
ana
12
-18
-14
-10
-6
-2
Tiempo
Cambio medio (S.E.) en la puntuación total de la escala de evaluación de la manía de Young (YMRS) desde el inicio (última observación arrastrada [UOA])
********
******
0
-12
-16
Inic
io
-4
Cam
bio
med
io (±
SE) e
n la
pun
tuac
ión
tota
l de
YM
RS d
esde
el i
nici
o Placebo (n = 163)
Aripiprazol (n = 154)
Litio (n = 155)
*
**
***
***
***
Abilify demostró una mejora más significativa que el placebo desde el inicio en el día 2 (-4,3 frente a -2,8; p = 0,003) y hasta la semana 3 (-12,6 frente a -9,0; p<0,001)
Control rápido de los síntomas maníacos desde el inicio (día 2) con un inicio de acción más rápido que el litio y control sólido de las recidivas durante un episodio
Puntuaciones YMRS iniciales (SE): placebo 28,9 (0,4); litio 29,2 (0,4); Aripiprazol 28,5 (0,4)*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 frente a placeboCambio medio (±SE) en la puntuación total de YMRS desde el inicio (UOA)
Keck PE Jr et al. J Affect Disord 2009:112: 36–49
Sem
ana
3
Sem
ana
2
Día
10
Día
2
Día
4Se
man
a 1
Sem
ana
4
Sem
ana
5
Sem
ana
6
Sem
ana
8
Sem
ana
10
Sem
ana
12
Tiempo
-2
-6
-8
-10
-14
Abordaje de la respuesta inadecuada en la monoterapia
• Si se produce una respuesta inadecuada a la monoterapia o la manía es grave, deben considerarse posibles factores contribuyentes y debe ajustarse el plan de tratamiento:1,2
– Vuelva a enfocar el diagnóstico
– Optimice la dosis del fármaco de primera línea
– Considere la posibilidad de utilizar una terapia combinada
– Cambie a otro tipo/clase de fármaco
1. Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–3882. Grunze H, et al. World J Biol Psychiatry 2010;11:81–109
Combinando Aripiprazol al Li/Val en pacientes con respuesta parcial:Control rápido de los síntomas maníacos desde el inicio (semana 1):
Puntuación total media inicial de YMRS: adición de placebo, 22,7; adición de aripiprazol, 23,1Análisis de extrapolación de la última observación (UOA), muestra de eficaciaARI, Abilify; df, grados de libertad; YMRS, Escala de evaluación de la manía de Young; NNT, número de pacientes que hay que tratar.Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325
Semanas
*
**
** *
*
**
placebo (n = 130)
Aripiprazol (n = 247)
Cam
bio
med
io (±
SE)
des
de e
l ini
cio
en la
pu
ntua
ción
tota
l de
YMRS
En la semana 6, el 62,8% del grupo de ARI había respondido al tratamiento, en comparación con el 48,5% del grupo con monoterapia de Li/Val (χ2 = 7,07, df = 1,
p<0,01 UOA), NNT = 7
*p<0,05; **p <0,01 frente a placebo.
-16-14-12-10
-8-6-4-20
0 7 14 21 28 35 420 1 2 3 4 5 6
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
placebo + Li/Val(n = 130) Aripiprazol + Li/Val (n = 247)
Placebo (n = 130)
Aripiprazol (n = 247)
**
***
**
**
Aripiprazol en combinación con Li/Val mejora significativamente el número de síntomas maníacos en comparación a Li/Val en monoterapia
Análisis basado en la muestra de eficacia. *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325
Elem
ento
s de
la e
scal
a de
eva
luac
ión
de
la m
anía
de
Youn
gEstado de ánimo exaltado
Energía/actividad motora incrementada
Deseo sexual
Sueño
Irritabilidad
Discurso (cadencia y cantidad)
Pensamientos con contenido anómalo
0–2–4–6–8
Trastorno del habla/pensamiento
*
**
Cambio medio desde el inicio ultima observación arrastrada
Conducta destructiva/agresiva
Apariencia
Conciencia de enfermedad
**
***
**
**
placebo (n = 130) Aripiprazol (n = 247)
placebo + Li/Val(n = 130) Aripiprazol + Li/Val (n = 247)
Mejora significativa en la funcionalidad psicosocial en la semana 6
Se observó una diferencia significativa en el cambio medio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total de LIFE-RIFT, donde los resultados de aripiprazol (-1.8) son favorables frente a placebo (-1.0)1. P=0.046
LIFE-RIFT = Evaluación del seguimiento del intervalo longitudinal-Herramienta de clasificación del deterioro de la funcionalidad. La escala LIFE-RIFT mide cuatro dominios (trabajo, relaciones interpersonales, ocio, satisfacción global) en una escala de 6 puntos, que va desde ausencia de afectación hasta afectación grave. Un cambio negativo indica una mejoría.
1Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325
Mejora significativa en los índices de remisión en la semana 6
Tasa
de
rem
isió
n (%
)
70
60
50
40
30
20
0
Día4
Semana1
Semana2
Semana3
Semana4
Semana5
Semana6
10
*
**
**
****
*p<0,05; **p≤0,01 frente a placebo†Remisión definida como el logro de una puntuación total de YMRS ≤12 (UOA). aDía 4: N=97, b Día 4: N= 191
Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325
placebo (n = 130)a
Arìpiprazol (n = 247)b
Tasas de remisión† en pacientes tratados con terapia combinada de aripiprazol frente a terapia combinada de placebo
¿Cuándo estaría indicada la sedación?
1. Aminorar insomnio y regulación de los patrones del sueño1
2. Resolver situaciones de emergencia del comportamiento2
– Ira explosiva o impredecible– Conducta intimidatoria– Conducta autolesiva con riesgo de automutilación o suicidio– Agitación, deambulación, movimiento excesivo– Automaltrato físico o verbal– Conducta verbal hostil– Poco cooperador o reacio a aceptar el tratamiento– Impulsivo, impaciente, con baja tolerancia al dolor o la frustración
1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31; 2. Allen et al. J Psych Practice 2005;11(Suppl 1):5–108
Puede lograrse una sedación adicional, cuando resulte necesaria, mediante la adición a corto plazo de una benzodiazepina
• La combinación de BZD y un antipsicótico alivia la ansiedad, la agitación y el insomnio, con mayor eficacia que un fármaco convencional o BZD de forma aislada1
•Añadiendo una BZD a un antipsicótico permite el control de la sedación, independientemente de los efectos antimaníacos4
• La combinación de BZD y un antipsicótico alivia la ansiedad, la agitación y el insomnio, con mayor eficacia que un fármaco convencional o BZD de forma aislada1
•Añadiendo una BZD a un antipsicótico permite el control de la sedación, independientemente de los efectos antimaníacos4
Solo debe administrarse a corto plazo, preferiblemente durante menos de 10 días3
• Si se requiere un efecto calmante o sedante adicional:
- Añada una benzodiazepina (BZD) a los antipsicóticos1–3
• Pacientes agitados con intoxicación por drogas/alcohol o con síntomas de abstinencia:
- Se recomiendan BZD5
1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69( Suppl 1):18–31; 2. Fagiolini. Curr Med Res Opin 2008;24:2691–2702; 3. Aitchison et al. J Psychopharmacol 2009;23:231–240; 4 Canas Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114 5 Allen et al. J Psych Practice 2005;11(Suppl 1):5–108
Los atípicos, con o sin benzodiazepinas, deben considerarse primero en el tratamiento de la agitación aguda1
•Para conseguir un efecto inicial temprano de apaciguamiento o sedación, o permitir una dosis menor del medicamento que se vaya a utilizar, debe considerarse la posibilidad de utilizar un antipsicótico oral en combinación con lorazepam oral1,2
•No existen evidencias de una mayor incidencia de efectos adversos con esta combinación1,2
Combinación de antipsicótico + BZD recomendadaCombinación de antipsicótico + BZD recomendada
1. Yildiz et al. Emerg Med J 2003;20:339–346; 2. National Institute for Clinical Effectiveness. The short-term management of disturbed/violent behaviour in in-patient psychiatric settings and emergency departments; Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg025fullguideline.pdf. Accessed 22 Dec 2010
El tratamiento antimaníaco y el tratamiento sedante son estrategias diferentes
Maníaco/agitado
Tranquilo
Alerta
Sedado
El objetivo del tratamiento Efecto paralelo – no siempre necesario
La relación de efecto antimaníaco frente a efecto sedante varía de fármaco a fármaco≠
1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S1142. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–313. Thomas et al. CNS Drugs 2009;23:193–212
Riesgos asociados con la sedación excesiva en la fase aguda
• Dificultad de evaluación psiquiátrica de la conducta para realizar un diagnóstico temprano e iniciar el tratamiento adecuado1
• La sedación excesiva puede enmascarar comorbilidades subyacentes: se ve afectada la evaluación médica y psiquiátrica continua
– en especial si se tiene en cuenta que las comorbilidades, como la intoxicación por alcohol/drogas, están presentes con frecuencia en los pacientes agitados2
• Rendimiento motor deteriorado, lo que puede generar accidentes3
• La sedación intensa y la amnesia resultante pueden ser traumáticos para el paciente
• El futuro cumplimiento del tratamiento puede verse influido por experiencias de tratamiento agudo4
1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S1142. Sachs. J Clin Psychiatry 2006;67(Suppl 10):5–123. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–314. Thomas et al. CNS Drugs 2009;23:193–212
Posibles beneficios para evitar una sedación excesiva en la fase aguda
Evitar una sedación excesiva en la fase aguda puede ofrecer ventajas tanto en el periodo agudo como a largo plazo1
– Permite un diagnóstico y supervisión médica mejores 1
– Facilita la supervisión física (en concreto, neurológica) 1
– Permite una evaluación objetiva de la respuesta aguda del paciente a los tratamientos concretos1
– Mantener al paciente lo suficientemente alerta puede facilitar una mejor interacción con el paciente desde una fase temprana y ayudar al desarrollo de una alianza terapéutica1
1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114;
Terapia de mantenimiento
• Los antipsicóticos que demuestran ser eficaces a la hora de prevenir la recidiva a corto plazo pueden mantenerse adecuadamente cuando se planifique un tratamiento a largo plazo1
• Es importante asegurarse que la opción de tratamiento a largo plazo sea adecuada para proteger al paciente de la recidiva de la manía1
1. Goodwin GM et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–388
Monoterapia de aripiprazol en la prevención a largo plazo de los episodios afectivos en el trastorno bipolar
El gráfico representa una curva de Kaplan–Meier del tiempo desde la aleatorización hasta la recidiva por cualquier motivo
*Recidiva se definió como la interrupción del estudio debido a la falta de eficacia y estaba indicada por el ingreso en el hospital debido a un episodio anímico o una adición a la medicación psicotrópica o el aumento de la misma (que no sea el fármaco del estudio), por síntomas maníacos o depresivos; HR, índice de riesgo
Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491
Semanas
1009590858075706560555045403530252015105
0
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
orci
ón d
e pa
cien
tes
sin
reci
diva
*
Rango logarítmico p = 0,011HR = 0,53 (IC del 95% = 0,32 a 0,87)
Aripiprazol (n = 77)Placebo (n = 83)
Incidencia de valores anormales agrupados de lípidos en ayunas y posprandiales en el criterio de valoración (% pacientes) a
Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol frente a placebo: Estudio de 100 semanas
Parámetro de laboratorioPlacebo (n = 71)
Aripiprazol
(n = 73) Valor P
Colesterol totalb 8,2% 10,8% ns
Colesterol LDL 8,4% 9,6% ns
HDL 23,9% 27,4% ns
Triglicéridos 14,1% 17,8% ns
Glucosab 16,4% 20,3% ns
aUmbrales de lípidos y glucosa anómalos definidos como sigue: Colesterol total (TC) ≥240 mg/dl (6,2 mmol/l); colesterol LDL ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l); HDL <40 mg/dl (1,0 mmol/l); triglicéridos ≥200 mg/dl (2,3 mmol/l); glucosa ≥110 mg/dl (6,1 mmol/l). Mediana de los días de tratamiento: Abilify 215 (212 para TC y glucosa); placebo 127. LDL = lipoproteína de densidad baja. HDL = lipoproteína de densidad altabAripiprazol, N = 74, placebo N = 73
Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491
TEAE, acontecimientos adversos derivados del tratamiento. aIncidencia de vaginitis ajustada por sexo (mujer): placebo, N= 60; Aripiprazol, N= 47
Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491
Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol en comparación con la de placebo: Estudio de 100 semanas
TEAE de 100 semanas (≥ 5%) Placebo (n = 83) N (%) Aripiprazol (n = 77) N (%)
Cualquier acontecimiento adverso 60 (72.3) 60 (77.9)
Sistema Nervioso
Temblores 1 (1,2) 7 (9,1)
Acatisia 1 (1,2) 6 (7,8)
Pensamientos anómalos 2 (2,4) 4 (5,2)
Sistema Cardiovascular
Hipertensión 3 (3,6) 6 (7,8)
Sistema Digestivo
Boca seca 1 (1,2) 6 (7,8)
Sistema Metabólico
Aumento de peso 0 5 (6,5)
Infección Urogenital
Vaginitisa 0 3 (6,4)
Sistema Respiratorio
Faringitis 2 (2,4) 4 (5,2)
Síntomas de gripe 0 4 (5,2)
Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol en comparación con la de placebo: Estudio de 100 semanas
• El cambio medio en el peso en los pacientes tratados con placebo fue de -1.9 ± 0.8 Kg, mientras que con aripiprazol fue de +0.4 ± 0.8 Kg 1
1Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491
P= 0.052
Muestra de eficacia en abierto.
Puntuaciones totales medias (IC del 95%) iniciales de YMRS: Abilify+Li 22,5 (21,6; 23,3); Abilify+Val 23,7 (22,8; 24,6)
YMRS = escala de evaluación de la manía de Young; UOA = extrapolación de la última observación; IC = intervalos de confianza
***p<0,001 prueba de t sobre el cambio desde el inicio.
Aripiprazol en combinación con litio/valproato: control sostenido de los síntomas maníacos durante 52 semanas
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
ARI+Li (n = 101) ARI+Val (n = 167)
Semana0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
0
Cam
bio
med
io (I
C de
l 95%
) en
YMRS
Punt
uaci
ón to
tal d
esde
el i
nici
o
***
***
***
***
***
***
***
***
***
***
Vieta E, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:1485–1496
Desde la muestra de seguridad en abierto, la mitad de los casos totales de acatisia (N = 40) se habían resuelto a la semana 52, y de los restantes, 16/20 (80%) eran de leves a moderados
Perfil de seguridad de aripiprazol en combinación con litio/valproato
ARI+Li
(n = 106)
ARI+Val
(n = 174)
Temblores 17,0 12,1
Aumento de peso 11,3 8,6
Insomnio 9,4 10,3
Depresión 7,5 9,2
Acatisia 6,6 8,6
Cefalea 6,6 4,0
Se produjeron acontecimientos adversos derivados del tratamiento ≥5% en cualquier grupo de pacientes durante la fase de extensión de 46 semanas (muestra de seguridad)
Vieta E, et al. Poster presentado en el 18º Congreso Europeo de Psiquiatría, Munich, Alemania, 27 de Febrero – 2 de Marzo de 2010.
Cambio de peso medio desde el criterio de valoración en doble ciego hasta la semana 46 (UOA):
• ARI+Li, 2,3 kg • ARI+Val, 2,0 kg
La incidencia de los cinco acontecimientos adversos más frecuentes fue <10%
Vieta E, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:1485–1496
En el caso de los pacientes tratados con placebo durante la fase a corto plazo, el tiempo de aparición de los acontecimientos adversos se basó en el primer día del uso de aripiprazol durante la fase de extensión abierta.En el caso de los pacientes tratados con aripiprazol durante la fase a corto plazo, el tiempo de aparición se basó en el primer día del uso de aripiprazol durante la fase a corto plazo. La incidencia porcentual se basa en el número de pacientes en la muestra de seguridad abierta (n=280).
Índice de reingresos hospitalarios de los antipsicóticos atípicos en combinación con litio o valproato
1. Kim E, et al. Clin Ther. 2009;31:836-48.
• En comparación con Aripiprazol, todos los otros antipsicóticos evaluados también en combinación tuvieron un riesgo de hospitalización significativamente mayor:
Ziprasidona HR=1,6, p=0,05 1
Olanzapina HR= 1,7, p=0,011 Quetiapina HR= 1,4, p=0,051 Risperidona HR= 1,6, p= 0,011
Impacto de la sedación persistente durante el tratamiento de mantenimiento
Funcionalidad del Paciente
Calidad de Vida del Paciente
Cumplimiento del Tratamiento
¿Cuáles son los acontecimientos adversos clínicos frecuentemente asociados a Trastorno Bipolar o Esquizofrenia?
Acontecimientos adversos citados frecuentemente con el tratamiento médico (Encuesta UNITE)1
1. McIntyre. J Clin Psychiatry 2009;70(Suppl 3):5–112. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Prevención de Recaídas en Depresión
Menos Riesgo de Aumento de Peso
Mejor Tratamiento de Depresión
Mejora de la Funcionalidad / Calidad de Vida
Menos Riesgo de Dificultades del Sueño
Menos Riesgo de Pensamientos Suicidas
Menos Riesgo de Diabetes
Menos Riesgo de Rigidez Muscular
Menos Riesgo de Sedación
Mejor Tratamiento de Retirada
Pacientes con Esquizofrenia
Pacientes con TrastornoBipolar
La somnolencia o el insomnio, las dificultades de concentración y la pérdida de memoria son muy frecuentes y están inequívocamente relacionadas con la sedación2
Sedación: uno de los acontecimientos adversos principales que provoca la interrupción o cambio entre los pacientes
Acontecimientos adversos que provocan la interrupción o cambio de la terapia
Galińska-Skok B, et al. Póster P.3.c.053 ECNP 2010
Número de sujetos que cambiaron en la población del análisis: 3.130Número que cambió debido a efectos adversos: 1.722
Antipsicóticos de primera generación
Antipsicóticos de segunda generación
Antipsicóticos de primera generación
+Antipsicótico de segunda generación
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Proporción de pacientes (%)
FGA
SGA
FGA+SGA
Síntomas extrapiramidales
Tolerancia glucosa
Dislipidemia Sedación Disfunción sexual
Discinesia tardía
Aumento de peso
Otro
Posibles consecuencias de la sedación1
1Kane et al. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31
La Sedación afecta principalmente de la siguiente forma:• Función cognitiva deteriorada• Rendimiento motor deteriorado, mayor riesgo de accidentes
Tanto el deterioro de la función cognitiva, como el deterioro motor afectan las actividades académicas, sociales y recreativas del paciente, representando un estigma para el mismo.
A demás al deteriorarse el rendimiento motor, se reduce la actividad física y se podría producir un aumento de peso.
Esto tendría como principales consecuencias:• Insatisfacción/ Interrupción del tratamiento• Calidad de vida reducida.
Necesidad de evaluar proactivamente el impacto de la sedación persistente
• Puede que los pacientes no sean capaces de identificar con precisión que la causa de sus síntomas sea la sedación persistente; en su lugar, pueden quejarse de:1
– Deterioro del funcionamiento normal en actividades vocacionales, académicas, sociales y recreativas
– Insatisfacción con la medicación
– Niveles de energía bajos, cansancio constante o incapacidad de pensar con claridad
– Dificultades cognitivas diarias (memoria, capacidad para concentrarse, capacidad para planificar)
• Aproximadamente el 47% de los pacientes admiten que dejan de tomar sus medicamentos sin informar a sus médicos2
• Por lo tanto, existe una necesidad de evaluación sistemática por parte de los psiquiatras
1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31 2. Morselli PL, Elgie R. Bipolar Disord 2003;5:265–278
Puede que los pacientes no sean capaces de identificar con precisión que la causa de sus síntomas sea la sedación persistente
Estudio de cohortes UNITE (datos procedentes de 1.300 pacientes bipolares)1:
• Sedación, lentitud cognitiva y problemas del sueño:• Clasificada como el 2º acontecimiento adverso más
frecuente pero solo clasificada como el 6º entre los aspectos del tratamiento que los pacientes quieren mejorar ¿Anosognosia? ¿Falta de lucidez?
• El resultado funcional está relacionado con la función cognitiva global2
Destaque que aunque los pacientes sean incapaces de mencionar la sedación como un problema asociado con su tratamiento, se produce
con frecuencia y puede afectar a su funcionamiento general
Destaque que aunque los pacientes sean incapaces de mencionar la sedación como un problema asociado con su tratamiento, se produce
con frecuencia y puede afectar a su funcionamiento general
1. McIntyre. J Clin Psychiatry 2009;70(Suppl 3):5–11 2. Torres, I et al. Psychol Med.2010;1:1–12
Herramientas para manejar la sedación excesiva asociada con el tratamiento
1. McEvoy et al. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl. 11):1–80; 2. Taylor, Paton & Kerwin. The Maudsley Prescribing Guidelines 2007
✓ Aconseje al paciente que se tome el medicamento a la hora de acostarse para reducir la sedación diurna
✓ Considere la posibilidad de reducir la dosis del medicamento después de la recuperación
✓ Considere la posibilidad de cambiar a un fármaco menos sedante: •Amisulprida, aripiprazol, haloperidol, risperidona o sulpirida1,2
✓Compruebe la comorbilidad física (p. ej., hipotiroidismo, apnea del sueño)
✓ Compruebe el estado cognitivo y considere la posibilidad de una terapia cognitiva
✓ Considere la posibilidad de eliminar otros medicamentos sedantes1:• Antidepresivos (p. ej., tricíclicos y mirtazapina)• Estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., ácido valproico)
Evite el problema desde el inicio: considere el impacto sedante a largo plazo cuando inicie un tratamiento
Evite el problema desde el inicio: considere el impacto sedante a largo plazo cuando inicie un tratamiento
Educar al equipo médico en la identificación de acontecimientos adversos al inicio del tratamiento para poder solventarlos
• Educar sobre los fundamentos a largo plazo de utilizar un fármaco menos sedante en un contexto agudo– Posibilitar un diagnóstico preciso– Reducir la experiencia traumática por sedación excesiva en el contexto
agudo– Educar sobre los riesgos de morbi-mortalidad asociados con la sedación
excesiva– Establecer una alianza terapéutica con el paciente – Un enfoque menos sedante es más aceptable para la familia– Las decisiones a corto plazo pueden tener consecuencias a largo plazo
Sullivan et al. Curr Med Res Opin 2007;23:1733–1744
Eficacia de la combinación de aripiprazol con litio o valproato en el tratamiento a largo plazo
de pacientes con trastorno bipolar I
Diseño del estudio
Los pacientes recibieron un estabilizador del estado de ánimo a niveles terapéuticos (litio: 0,6–1,0 mmol/l o valproato: 50–100 µg/ml) a lo largo del estudio; la dosis media de litio fue de 1.026,3 mg/día y la de valproato fue de 1.140,4 mg/día
Fase 1Preselección, periodo de lavado, confirmación de respuesta inadecuada
Fase 2Fase de estabilización en ciego simple
Monoterapia de litio o valproato
(Elección del investigador)
2–8 semanas 13–24 semanas Hasta 52 semanas
Aripiprazol (10–30 mg/día) + litio o valproato
(12 semanas)
Placebo + litio o valproato
Aripiprazol (10 - 30 mg/día) + litio o valproato
Fase 3 Evaluación de recaida en doble ciego
• Los pacientes tenían una puntuación total de YMRS ≥16 en el momento de su inclusión en el estudio
• Respuesta inadecuada al final de la fase I definida como un descenso de la puntuación total de YMRS ≥16 y ≤35% respecto al inicio
• Respuesta al final de la fase 2 definida como puntuaciones YMRS y MADRS ≤12, mantenidas durante 12 semanas consecutivas
El estudio en doble ciego y controlado con placebo sobre el uso de aripiprazol más litio o valproato en el trastorno bipolar I en comparación con placebo más litio o valproato consta de tres fases:
Estudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster NR4_69 de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010
Criterio de valoración principal: Tiempo desde la aleatorización hasta la recaída por cualquier episodio del trastorno del ánimo (muestra aleatorizada)
Tasa de recaída a la semana 52: 17% con aripiprazol frente a 29% con placeboÍndice de riesgo de aripiprazol sobre placebo: 0,544 (IC del 95%: 0,332–0,893)Valor P en la prueba Log-Rank estratificada= 0,014
Prop
orci
ón s
in r
ecaí
da
0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364
Días
Aripiprazol 1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
IC, intervalo de confianzaEstudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010
1Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491
Placebo
Recaída se definió como la interrupción del estudio debido a la falta de eficacia y estaba indicada por el ingreso en el hospital debido a un episodio anímico o a la adición de la medicación psicotrópica o al aumento de la misma (que no sea el fármaco del estudio), por síntomas maníacos o depresivos
Sin cambios significativos en los parámetros de lípidos o glucosa (ayunas, UOA) más de 52 semanas
cam
bio
med
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nici
oha
sta
la s
eman
a 52
(mg/
dL)
Glucosa HDL-C LDL-C TC TG
PLB (n = 158)ARI (n = 156)
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
Valores iniciales: glucosa: placebo 90,0 mg/dl (n = 157), aripiprazol 90,0 mg/dl (n = 155); HDL-C: placebo 46,0 mg/dl (n = 158), aripiprazol 45,0 mg/dl (n = 156); LDL-C: placebo 104,5 mg/dl (n = 158), aripiprazol 100,0 mg/dl (n = 156); TC:180,0 mg/dl (n = 158), aripiprazol 181,0 mg/dl (n = 156); TG: placebo 130,0 mg/dl (n = 158), aripiprazol 134,5 mg/dl (n = 156).HDL-C, colesterol lipoproteína de alta densidad; LDL-C, colesterol lipoproteína de baja densidad; UOA, última observación arrastrada; TC, colesterol total; TG, triglicéridos.
Estudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010
0 0 0 0
-1 -1-0.5
3.5
54
Dosis de Inicio de aripiprazol para el
tratamiento del trastorno bipolar tipo I:
15 mg/día
Dosis de Inicio de aripiprazol para el
tratamiento del trastorno bipolar tipo I:
15 mg/día
Dosis máxima de aripiprazol:
30 mg/día
Dosis máxima de aripiprazol:
30 mg/día
Rango de dosis terapéutica de aripiprazol:
15 a 30 mg al día
Rango de dosis terapéutica de aripiprazol:
15 a 30 mg al día
1. Ficha técnica de ABILIFY® actualizada a Enero 2011
Aripiprazol ha demostrado eficacia en la remisión de los síntomas de manía con un rango de dosis óptimo
Estudio en trastorno bipolar Dosis de Inicio Dosis Media
Young 20091 Estudio en monoterapia de 12 semanas
15 mg/día 22 mg/día
Keck 20072 Estudio en monoterapia de 100 semanas
15 mg/día 24,3 mg/día
Vieta 20083 Estudio en combinación de 6 semanas
15 mg/día 19 mg/día
Keck 20094 Estudio en combinación de 12 semanas
15 mg/día 23.6 mg/día
Vieta 20105 Estudio en combinación de 52 semanas
15 mg/día 17,4 mg/día
Marcus 20116 Estudio en combinación de 6 semanas
15 mg/día 15,8 a 16,9 mg/día
1. Young AH, et al. The British Journal of Psychiatry 2009;194:40-48. 2. Keck PE, et al. Journal Clinical Psychiatry 2007; 68:1480-91 3. Vieta E, et al. The American Journal of Psychiatry 2008;165:1234-6. 4. Keck PE, et al. Journal of Affective Disorders 2009;112:36-49. 5. Vieta E, et al. Current Medical Research & Opinion 2010;26:1485-96. 6. Marcus RK, et al., Bipolar Disorders 2011, 13: 133-144
Las dosis terapéuticas de aripiprazol en todos los ensayos clínicos presentaron un rango entre 15 y 30 mg/día
Resumen
• El trastorno bipolar es una enfermedad crónica y con posibilidad de recaídas
• Los objetivos del tratamiento deben extenderse más allá de la respuesta para incluir la remisión y la recuperación, al tiempo que se mantiene la salud física1,2
• Para los pacientes que no logren una respuesta adecuada a la monoterapia, se ha estudiado el uso de una terapia combinada3
• Aripiprazol es una monoterapia eficaz para el tratamiento agudo de episodios maníacos4,5
• La combinación de aripiprazol en pacientes con respuesta parcial a la monoterapia de litio o valproato es eficaz y bien tolerada6
• Aripiprazol es eficaz en la prevención de la recaída de los episodios de trastorno del ánimo (tanto en monoterapia como en combinación con el litio o el valproato) 7
• Aripiprazol ha demostrado un perfil de seguridad favorable a largo plazo 7
1 Malhi GS, et al. Acta Psychiatr Scand 2009;119(Suppl 439):27–46. [Ref A]; 2. De Hert M, et al. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the EPA, EASD and ESC. European Psychiatry (2009),doi:10.1016/j.eurpsy.2009.01.005; 3 Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–388; 4 Young AH et al. Br J Psychiatry 2009;194:40−48; 5 Keck PE Jr et al. J Affect Disord 2009:112: 36–49; 6 Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325 7 BMS CN138-189 study, Owen et al. Poster presentation, APA 2congress, New Orleans, May 2010