José de Jesús Román R1 MI
México, D. F. a 5 de Mayo del 2011
Puntos a tratar…
• Recuerdo anatómico y fisiológico del esófago• Definición de ERGE• Epidemiología • Fisiopatología• Clasificación• Manifestaciones clínicas• Diagnóstico diferencial• Metodología diagnóstica• Tratamiento farmacológico y quirúrgico• Complicaciones• Esófago de Barrett
Esófago
Esófago
Unión GE
y
estómago
Diafragma y pilares
Vascularización
Drenaje
venoso
Histología
Definición de ERGE
• Comprende las manifestaciones clínicas y/o paraclínicas inducidas por el ascenso del contenido gástrico por arriba de la unión gastroesofágica, que afectan adversamente la calidad de vida de las personas que la sufren
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Epidemiología de la ERGE
• Una de las enfermedades más prevalentes en el mundo.
• Entidad digestiva de mayor prevalencia superando el dolor abdominal por otras causas.
• Enfermedades esofágicas: causa más común de dolor torácico de origen no cardiaco (45-50%).
Gastroenterology. 2008 Oct;135(4):1392-1413
Epidemiología de la ERGE
• Olmsted, Minnesota prevalencia de pirosis y regurgitación en el último año de 42% y 45%, respectivamente. En la última semana >20%
• 7% tiene pirosis diaria
• Distribución de ERGE Hombres = Mujeres
• Esofagitis Hombres 3:1 Mujeres
• 50-80% de embarazadas
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Epidemiología de la ERGE
>20% 9-17%
12-15%2-5%
GI Motility online (2006). Ronnie Fass, M.D. and Ram Dickman, M.D.
Epidemiología de
la ERGE
GI Motility online (2006). Ronnie Fass, M.D. and Ram Dickman, M.D.
Epidemiología de la ERGE
• 17 estudios basados en población revelan incremento en la prevalencia de ERGE de 1982-2005.
• Evidencia indirecta del incremento en su prevalencia es el incremento en sus complicaciones esófago de Barrett 6 veces en EUA de 4 a 26 casos/millón de habitantes
•El-Serag HB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. (2007)
Fisiopatología de la ERGE
• Compleja, consecuencia de un desequilibrio entre factores protectores y agresores al esófago
• Protectores: Unión gastroesofágica, aclaramiento del ácido, resistencia del tejido
• Agresores: Contenido gastroduodenal (acidez gástrica, volumen de líquido y contenido duodenal)
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Fisiopatología de la ERGE: Unión Gastroesofágica
• Primera línea de defensa
• Componentes: EEI, pilar diafragmático, fibras circulares gástricas y membrana frenoesofágica
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Factores que modifican el EEI
Fisiopatología de la ERGE: Relajaciones
transitorias del EEI
• Relajaciones del EEI no inducidas por la deglución o peristálsis que ocasionan RGE
• Tipo más común de RGE en sujetos sanos
• No son más comunes en personas con ERGE, pero si parecen más relacionados con RGE a diferencia de sujetos sanos
• Presentación más común postprandial por distensión gástrica ¿¿Reflejo vago-vagal??
• ¿Blanco terapéutico?
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Fisiopatología de la ERGE: Hernia hiatal
• Deslizamiento: Factor de riesgo independiente para el desarrollo de ERGE
• Presente en 50% de los pacientes con síntomas semanales sin esofagitis, 75% con esofagitis y >90% con esófago de Barrett
• También predispone a mayor exposición ácida por aclaramiento alterado
• Obesidad Hernia esofágica ERGE???•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Hernia hiatal
Fisiopatología de la ERGE: Esófago
• Segunda línea de defensa
• Ejerce función a través de dos mecanismos:
▫ Aclaramiento esofágico del ácido
▫ Defensa de la mucosa
▫ Sensibilidad esofágica
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Fisiopatología de la ERGE: Aclaramiento
esofágico
• Una vez que el ácido penetra el lumen esofágico, tiene que eliminarse
• Peristálsis primaria remueve >90% del volumen
• Remoción química a través del bicarbonato salival que normaliza el pH
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Fisiopatología de la ERGE: Sensibilidad
esofágica
• Existen pacientes en los que se desencadena su sintomatología con reflujo normal ¿hipersensibilidad esofágica?
• ¿Sólo en casos de ERGE sin esofagitis?
• Causas: alteración en la mucosa, disfunción en las vías neuronales o contracciones esofágicas sostenidas
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Fisiopatología de la ERGE: Defensa propia
de la mucosa
Pre epitelial
• Secreción salival y esofágica
• Prostaglandina E2
• Factor de crecimiento esofágico y factor transformador alfa
• Mucina• Bicarbonato
Epitelial
• Fosfolípidos hidrofóbicos de la membrana repelentes de H+
• Uniones intercelulares
• Bombas iónicas en la membrana expulsoras de ácido
• Agua
Post epitelial
• Aporte vascular • Células
inflamatorias y fagocíticas
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Barreras de protección esofágica
Fisiopatología de la ERGE: Vaciamiento
gástrico
• En teoría, el rápido vaciamiento gástrico remueve todo agente nocivo que puede ser refluido
• En 10-33% de los pacientes con ERGE existe esta alteración
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Fisiopatología de la ERGE: Líquido refluido
• Varios agentes nocivos: ácido y pepsina
• Pepsina tiene la capacidad de destruir el epitelio por digestión enzimática y ruptura de la membrana
• Pepsina + ácido = Máxima lesión, mayor agresor y generador de pirosis y esofagitis
• Ácido sólo ocasiona daño a pH <2!!
• Reflujo de gas ácido también ocasiona pirosis y regurgitación
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
• Reflujo duodenogástrico Secreciones pancreáticas y biliares
• A mayor número de episodios de reflujo y tiempo de exposición, mayor daño, mayor esofagitis, y por lo tanto mejor respuesta a IBP
• Entre mayor sea la longitud esofágica alcanzada por el RGE, mayor lesión y síntomas
Fisiopatología de la ERGE: Líquido refluido
•Boeckxstaens GE et al. Aliment Pharmacol Ther. (2007)
Clasificación de la ERGE de acuerdo a
Montreal
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Distribución de la presentación de la ERGE
Historia natural de la ERNE
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas
Síntomas esofágicos
• Pirosis• Regurgitación• Sialorrea• Dolor retroesternal• Disfagia
Síntomas extraesofágicos
• ORL: Disfonía, disfagia orofaríngea, odinofagia, otalgia, nódulo laríngeo
• Pulmonares: tos, disnea, infecciones respiratorias altas o bajas recurrentes, asma, ronquera, globus
• Dentales: gingivitis, erosiones dentales
Síntomas relacionados con complicaciones
• STD• Disfagia• Dolor retroesternal• Síntomas de
alarma
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Manifestaciones clínicas: Pirosis
• Alta especificidad (89%), baja sensibilidad (38%) correlacionado con pHmetría
▫ <5% de los episodios de reflujo ácido se asocian a pirosis
• Su frecuencia y gravedad no predicen el daño esofágico
• Mediado por el receptor de capsaicina o vaniloide tipo 1
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Manifestaciones clínicas: Regurgitación
• Altamente sugestivo de ERGE
• Aquellos que la padecen diariamente suelen tener EEI hipotenso, y muchos padecen gastroparesia y esofagitis
• Más difícil de tratar que la pirosis
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Manifestaciones clínicas: Disfagia
• Reportada por >30% de los pacientes con ERGE
• Ocurre en enfermedad de larga evolución
• DD: Esofagitis grave, estenosis esofágica, anillo de Schatzki, disfunción de la motilidad, cáncer esofágico originado de esófago de Barrett
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Manifestaciones extraesofágicas: Asma
• La prevalencia de ERGE en asmáticos oscila entre 34 y 89%
• Se relaciona con la gravedad del asma
• ERGE debe considerarse en asmáticos de inicio en la edad adulta
• Mecanismo: microaspiración gástrica a los pulmones que ocasiona broncoconstricción y reflejo vagal
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Manifestaciones extraesofágicas
• Síndrome de tos crónica: ERGE la 3ª causa sólo superada por sinusitis y asma
• Mecanismo: incremento del reflejo tusígeno
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Signos de Alarma
• Disfagia persistente
• Sangrado gastrointestinal
• Pérdida de peso no intencional
• Linfadenopatía
• Masa epigástrica o abdominal
• Evidencia de anemia
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
¿Es suficiente el cuadro clínico para
establecer el diagnóstico de ERGE?
• No, pero tiene elevada probabilidad diagnóstica, por lo que tiene que ser el método inicial
• Valdovinos y cols:
▫ El cuestionario vs pHmetría: S 89%, E 23%, VPP 55% y VPN 62%
▫ Cuestionarios vs endoscopía: S 94%, E 19%, VPP 90% y VPN 35%
• Pobres predictores de la presencia y gravedad del ERGE
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Diagnóstico diferencial
• Acalasia
• Otros trastornos motores
• Divertículo de Zenker
• Gastroparesia de cualquier etiología
• Colelitiasis
• EAP
• Dispepsia funcional
• Angina de pecho
Metodología diagnóstica
• Pruebas para reflujo▫ Monitoreo intraesofágico del pH (catéter o libre de catéter)▫ Impedancia ambulatoria y pHmetría▫ Esofagograma con bario
• Pruebas para evaluar síntomas▫ Prueba terapéutica de supresión ácida▫ Monitoreo intraesofágico del pH con análisis de síntomas
• Pruebas para evaluar daño esofágico▫ Endoscopía ▫ Cápsula endoscópica▫ Biopsia esofágica▫ Esofagograma con bario
• Pruebas para evaluar función esofágica▫ Manometría esofágica▫ Impedancia esofágica
Prueba diagnóstica-terapéutica con IBP
• La prueba más sencilla y definitiva para diagnosticar ERGE
• Es la 1er prueba diagnóstica en pacientes sin datos de alarma
• IBP x 2 sem Respuesta Suspensión ¿Síntomas? ERGE
• Respuesta + : Mejoría al menos 50% de pirosis
• Sensibilidad 68% a 83% para diagnosticar ERGE
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Gastroenterology. 2008 Oct;135(4):1392-1413
Endoscopía
• Es el estándar
• Sólo 20-60% de los pacientes con RGE por pHmetría tienen esofagitis por endoscopía
• Sensibilidad baja, especificidad alta 90-95%
• Signos tempranos: eritema y edema, inespecíficos y operador-equipo dependiente
• Mejores datos: friabilidad, granularidad, estrías rojas, erosiones, úlceras
Gastroenterology. 2008 Oct;135(4):1392-1413
Indicaciones de pHmetría
Evaluación del dolor precordial no cardiaco
Síntomas de ERGE refractarios al tratamiento con IBP
Confirmación preoperatoria de ERGE
Evaluación de síntomas que sugieran síntomas de ERGE después de la cirugía antirreflujo
Evaluación de pacientes con síntomas atípicos
Documentación de ERGE en pacientes con manifestaciones extraesofágicas
pHmetría
• Episodio de reflujo: Descenso del pH esofágico <4.
• El % total de episodios a pH <4.2% Es el parámetro de mayor sensibilidad y especificidad para diferenciar entre reflujo fisiológico y patológico.
• Índice de síntomas: síntomas a pH <4/número total de síntomas en 24hrs X 100
• IS > 50 sugiere que el síntoma del paciente se relaciona con RGE
pHmetría
Sistema BRAVO
Tratamiento: Modificaciones en el
estilo de vida• Evidencia poco contundente.
• Obesidad y ERGE, más relacionados en el Nurses´Health Study
Tratamiento farmacológico
• Revisión de Cochrane de 134 estudios sobre tratamiento incluyendo 36,978 pacientes que demuestra la superioridad de IBP sobre anti H2
• No existe superioridad entre IBP
• Anti H2 mejores que placebo
Gastroenterology. 2008 Oct;135(4):1392-1413
Duración del tratamiento: Enfermedad
erosiva• Los Ángeles A: 4 semanas de IBP dosis estándar
• Los Ángeles B, C y D: 8 semanas IBP dosis estándar
• Si recurren síntomas en LA A: repetir IBP por 4-8semanas. Si responde considerar cirugía
• Si recurren síntomas en LA B, C y D: Continuar IBP por 6 meses
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Duración del tratamiento: Enfermedad
no erosiva• IBP dosis estándar por 4 semanas
• Utilizar una estrategia de descenso
• Si recurren síntomas considerar 4 semanas más de tratamiento. Si responde dejarlos PRN
• Si no responde se realiza pHmetría
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Pacientes que fallan sintomáticamente al
tratamiento farmacológico
GI Motility online (2006). Ronnie Fass, M.D. and Ram Dickman, M.D.
Dolor torácico de origen no cardiaco
• Causa más común de DTNC
• Primero descartar causa cardiovascular
• Posteriormente iniciar un esquema empírico de IBP 2veces/día x 4semanas
• Si persiste con dolor torácico, debe realizarse una manometría y una pHmetría o impedancia para excluir otras entidades
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Indicaciones de cirugía
• Sintomatología persistente, que afecta su calidad de vida y que dependen de la ingesta constante de medicamentos
• Falta de apego al tratamiento médico
• Pacientes que para el control de los síntomas requiere de un aumento progresivo de las dosis estándar de IBP
• Esofagitis erosiva que requiere tratamiento a largo plazo y con riesgo de complicaciones
• Síntomas recurrentes y que decida de manera expresa la cirugía, siempre que no exista una contraindicación
• Las complicaciones de la enfermedad NO son indicaciones absolutas!!!
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Predictores de buena respuesta a la
cirugía
• Respuesta adecuada al tratamiento farmacológico
• Pacientes con pHmetría Anormal
• Personas menores de 50 años de edad
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Predictores de mala respuesta a la
cirugía
• Aquellos enfermos con enfermedad estudiada inapropiadamente
• Enfermos refractarios al tratamiento médico
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
¿Qué cirugía recomendar?
• No existe diferencia en cuanto al abordaje ya que el fundamento es el mismo
• Actualmente laparoscopía de elección
• El procedimiento de elección es la funduplicatura de Nissen modificada (360°, floja y corta, material absorbible)
• Respuesta hasta en 80%Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Funduplicatura de Nissen
Cirugía vs tratamiento médico a 3 años
Surg Endosc. 2011 Apr 22
¿Cuál es la utilidad de la funduplicatura en los
enfermos con manifestaciones extraesofágicas?
• Alternativa válida que resuelve el problema entre 35 y 75% de los casos, cuando se demuestra que los síntomas son debidos al RGE y especialmente si han respondido al tratamiento farmacológico
• Estos pacientes requieren un protocolo completo de estudio
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Gastroenterology. 2008 Oct;135(4):1392-1413
Complicaciones
Esófago de Barrett
Definición
• Representa un cambio en el epitelio esofágico distal de cualquier longitud que puede ser reconocido como mucosa columnar en la endoscopía y que se confirma como metaplasia intestinal por biopsia
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Epidemiología
• Altamente prevalente en la población general. Especialmente con ERGE
• También sin ERGE
• 1990 Prevalencia en Olmsted, Minnesota de 376/100 000 hab de 1000 necropsias aleatorias
• Este número es 21 veces más alto que el identificado clínicamente, sugiriendo que existen muchos casos más indetectados
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Rev. Gastroenterol Méx, Vol. 72, Núm. 2, 2007
Epidemiología
• Prevalencia en Suecia de 1.6%
▫ En ese estudio >40% de los pacientes con EB asintomáticos
• En EUA se detectó una prevalencia de 5.6% en la población que se sometió a colonoscopía para tamizaje de Ca de colon y de 15-25% en adultos mayores
• En pacientes con ERGE se ha detectado en 5-15%
• Evolución del 0.5% anual a adenocarcinoma
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Histología normal
Fisiopatología
• Se desconoce si el EB es hereditario o si existe algún gen asociado
• Estrecha relación entre IMC y ERGE
• IMC Hernia hiatal Lesión mucosa
• IMC Obesidad Insulina y factor de crecimiento insulinoide 1 Proliferación celular
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Fisiopatología
• Lesión por reflujo biliar es mayor en pacientes con EB que otras formas de ERGE
• Reflujo biliar + ácido = estrés oxidativo y daño al DNA
• Helicobacter pylori disminuye la secreción acida al ocasionar gastritis crónica y también genera amonio que absorbe el acido.
▫ ¿Erradicarlo incrementa síntomas?Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Fisiopatología
• Existen polimorfismos en genes que modulan la respuesta inflamatoria, reparación de ADN y destoxificaciòn química e intervienen en la presencia y progresión de la enfermedad
• Sobre expresión de CDX2 ocasiona diferenciación intestinal
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Diagnóstico
• Endoscopía con toma de biopsias y estudio histológico es el método de elección!
• Se requiere cumplir dos criterios:
▫ A) Debe existir desplazamiento superior de la unión escamo-columnar
▫ B) Presencia de epitelio intestinal o que contiene células caliciformes
• Debe someterse a Tx 4sem con IBP para disminuir la inflamación que dificulta la identificación del EB
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Sistema de clasificación de Praga
• C: representa circunferencia
• M: máxima extensión de EB encima de la unión gastroesofágica
• Índice Kappa para C y M de 0.95 y 0.94 respectivamente, y 0.72 y 0.22 para longitud > o <1cm
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Protocolo de Seattle
• Consiste en biopsiar los 4 cuadrantes en cadacentímetro
• No es superior a Praga
Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Jun;7(6):653-8
Diagnóstico
• Debe confirmarse histológicamente células caliciformes en la tinción con H&E
• Se sugiere tomar 8 biopsias aleatorizadas
• Se confirma el diagnóstico en el 25% con segmento corto y 44-80% con segmento largo
• >20% de los pacientes en quienes no se detectó, lo presentaran tiempo después
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Diagnóstico
• Existe poca fiabilidad entre patólogos para el análisis de las biopsias (Kappa de 0.2-0.6) y pobremente mejorada por el entrenamiento
• La citología en búsqueda de células caliciformes, independiente de la endoscopía, arroja poco rendimiento diagnóstico
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Diagnóstico histológico
Endoscopía
¿Cómo manejar la displasia de bajo
grado?• El adenocarcinoma esofágico se desarrolla en
<0.5% / año de los pacientes con EB
• Menos del 10% de los pacientes progresan a displasia de alto grado y adenocarcinoma
• Con enfermedad no displásica y displasia de bajo grado deben manejarse conservadoramente con vigilancia
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
¿Cómo tratar la displasia de alto
grado?• Existe controversia con displasia de alto grado
debido a progresión a adenocarcinoma en 4%, 2.2% y hasta 11.2% de los casos
• Considerar esofagectomía, observación con vigilancia endoscópica continua y terapia endoscópica
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
En displasia de alto grado….. ¿Cirugía?
• Enfatizan el alto riesgo de cáncer no detectado, hasta la resección esofágica del 10-50%
• Esofagectomía es altamente operador dependiente
• Mortalidad <5% en centros de experiencia vs 20% en centros bajo volumen
• Por lo tanto se ha adoptado estrategias terapéuticas diferentes
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
¿Cómo manejar la displasia de alto
grado?• Vigilancia endoscópica: cada 3 meses/1año,
después 2veces/1año y posteriormente anualmente con intervención solo si progresa a adenocarcinoma
• Mucosectomía
• Terapia fotodinámica
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Tamizaje
• Persiste la controversia debido a que no se ha demostrado un impacto en la mortalidad
• Sigue siendo un reto tomar una decisión debido al gran número de pacientes asintomáticos con EB
• El rendimiento más alto en el tamizaje lo tienen los pacientes hombres mayores de 50 años, caucásicos con pirosis
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Vigilancia
• El grado de displasia determina el intervalo apropiado de vigilancia
• A pesar de no existir evidencia a favor de el tamizaje y vigilancia en EB, es una práctica común en EUA y Reino Unido
• Cualquier grado de displasia debe ser confirmado por un patólogo experto
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Estrategia de vigilancia recomendado
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Biomarcadores en Esófago de Barrett
• Muy pocos se han estudiado prospectivamente
• Gran interés en el uso de ADN nuclear, aneuploidía y tetraploidía en biopsias
• Otros: pérdida de hetoricigosidad de genes específicos como P16 y P53
• La metilación de P16, RUNX3 y HPP1 junto con las característicasdemográficas son buenos indicadores
• Actualmente ninguno se recomienda rutinariamente
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Quimioprevención
• ¿AINES?Reducen el riesgo a adenocarcinoma significativamente con una razón de momios de 0.57 (95% IC 0.47-0.71)
• ¿Aspirina con IBP? En espera de resultados
• ¿IBP solos? Estrategia racional que todavía no demuestra su utilidad
• ¿Estatinas?
• IBP sólo para sintomatología. No revierte el EB
Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):850-61
Am J Gastroenterol. 2008 Mar;103(3):788-97.
Conclusiones
• Enfermedad altamente prevalente que requiere búsqueda intencionada
• Prueba terapéutica y endoscopía: Lo más utilizado para el diagnóstico y valorar gravedad
• Signos de alarma
• Enfatizar el tratamiento adecuado y establecer un plan de seguimiento de los pacientes
• Quimioprevención en EB hasta tener información contundente
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