QUIMIOTERAPIA Y NUEVOS FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN EN ENFERMEDAD AVANZADA HORMONOSENSIBLE: INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS
José Luis Pérez GraciaDepartamento de OncologíaClínica Universitaria Universidad de Navarra
Guadalajara18 de junio de 2009
Bloqueo androgénico
Charles B. Huggins: 1966Castración en cáncer de próstata
Andrew Schally-Roger Guillemin: 1975
Síntesis LHRH
Feldman, Nat Rev Cancer 2001
Feldman, Nat Rev Cancer 2001
Datos clínicos• El bloqueo androgénico no inhibe completamente los
andrógenos circulantes– castración: TST <50 ng/ml (media: 15 ng/ml)
• Existen maniobras terapéuticas que disminuyen andrógenos en pacientes castrados y producen respuestas clínicas
BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETOIN
Tratamientos antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISISANTERIOR
TESTÍCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGÉNICO
90% 10%LH
5-αR
TUMOR
Montgomery, Cancer Res 2008
•P1-P4: muestras pareadas de hiperplasia y cáncer de próstata (prostatectomía)
•M1-M8: metástasis c. próstata en pacientes castrados
Tratamientos antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISISANTERIOR
TESTÍCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGÉNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMÍA
90% 10%
ANTIANDRÓGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Tratamientos antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISISANTERIOR
TESTÍCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGÉNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA
90% 10%
ANTIANDRÓGENOSANTIANDRÓGENOS MDV3100MDV3100
BMS-641988 BMS-641988
FINASTERIDEFINASTERIDEDUTASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLKETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONAABIRATERONATUMOR
ANTAGONISTAS LHRH
• Abarelix (Plenaxis)– Aprobado por la FDA, posteriormente retirado por
la compañía
• Degarelix (Firmagon)– Aprobado por la FDA y EMEA (2009)
• Eliminan el “flare”
Tratamientos antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISISANTERIOR
TESTÍCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGÉNICO
AGONISTAS LHRHAGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOSANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDESESTEROIDESANTAGONISTAS LHRHANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA
90% 10%
ANTIANDRÓGENOSANTIANDRÓGENOS MDV3100MDV3100
BMS-641988 BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLKETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONAABIRATERONATUMOR
Inhibidores de 5- reductasa
• 5-R: dos isoformas: – SDR5A1: predominante en c. prostata– SDR5A2: única inhibida por finasteride
• Dutasteride: inhibidor SDR5A1/A2– Dutasteride 0,5 mg/24 h + KTC + hidrocortisona:
• 57 pacientes, CPHR +/- quimioterapia• Disminución del PSA al 50 en el 53%• TTP 13,7 meses
– En estudio en combinación con bloqueo intermitente (fase II aleatorio)
Tratamientos antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISISANTERIOR
TESTÍCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGÉNICO
AGONISTAS LHRHAGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOSANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDESESTEROIDESANTAGONISTAS LHRHANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA
90% 10%
ANTIANDRÓGENOSANTIANDRÓGENOS MDV3100MDV3100
BMS-641988 BMS-641988
FINASTERIDEFINASTERIDEDUTASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Abiraterone:inhibidor irreversible de 17α-hydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)
Abiraterone:inhibidor irreversible de 17α-hydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)
Attard JCO 2008
Attard JCO 2008
• Fase II, 42 pacientes:– Mediana 3 ttos. hormonales previos– Abiraterone 1000 mg/ 24 horas, – Niveles TST: <1ng/dl en todos los pacientes– 67% respuestas PSA 50 (19% 90)– 24 pacientes enf. medible: 38% respuestas– Tiempo progresión PSA 225 días
Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario
Attard JCO 2008
Attard JCO 2008
de Bono, Clin Cancer Res 2008
de Bono, Clin Cancer Res 2008
• Células tumorales circulantes (CTC)– 10 (59%) de 17 pacientes: disminución de CTC de
5 a menos de 5/7.5 mL – 12 (70%) de 17 pacientes: disminución del 30%
Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario (III)
Attard JCO 2008
• Fase II, 47 pacientes– 100% tratados con TXT, 36% tratados con 2ª línea QT– Abiraterone 1000 mg/24 h – 51% respuestas PSA>50 (15% >90)– 17% respuestas RECIST (35 pacientes evaluables)– Tiempo duración tto: 167 días– Toxicidad: G 1-2 hipokaliemia(51%) HTA (17%) edema (13%)
• Eplerenona (antagonista receptores aldosterona)
Abiraterone en pacientes tratados con docetaxel
Reid, ASCO 2009, 5047
Fase III Abiraterone (I)
• 1158 pacientes, c. de próstata hormonorrefractario en progresión tras docetaxel
PREDNISONA
ABIRATERONEPREDNISONA
•Objetivos:•TTP•TTP PSA•Supervivencia•Calidad de vida
RECLUTAMIENTO FINALIZADO
Aleatorización 2:1
Fase III Abiraterone (II)
• 1000 pacientes, c. de próstata hormonorrefractario no tratado con docetaxel
PREDNISONA
ABIRATERONEPREDNISONA
•Objetivos:•Supervivencia global
RECLUTANDO
Otros inhibidores CYP17
– TOK-001 (Tokai Pharmaceuticals)– Specific Androgen Receptor Modulator/Lyase
Inhibitor, or SARM/LI– Fase preclínica
• TAK-700 (Millennium): – fase I en marcha
Tratamientos antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISISANTERIOR
TESTÍCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGÉNICO
AGONISTAS LHRHAGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOSANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDESESTEROIDESANTAGONISTAS LHRHANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA
90% 10%
ANTIANDRÓGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEFINASTERIDEDUTASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLKETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONAABIRATERONATUMOR
MDV3100• MDV3100 (Medivation)
– Diseñado a partir de cristalografía del RA• Afinidad por RA 10 veces mayor que bicalutamida• Activo en líneas celulares en las que bicalutamida es
agonista
Tram, Science 2009
MDV3100
• Fase I-II: 140 pacientes (54% tratados con QT)– Escalada dosis 30-
600 mg/24 VO– MTD 240 mg
(astenia G3:5%: TLD: astenia, convulsiones)
PreQT Post QT
Resp PSA>50%:
62% 51%
RP (RECIST)
36% 12%
TTP no alcanzada
186 días
Scher, ASCO 2009, 5011
Fase III MDV3100• 1170 pacientes, cáncer de prostata en
progresión tras docetaxel
Placebo
MDV3100 •Objetivos:•Supervivencia•Células tumorales circulantes
RECLUTAMIENTO INICIADO
BMS-641988
– Afinidad por RA 20 veces mayor que bicalutamida– Dos estudios fase I en marcha
Scher, Current Op Pharm 2008
QT EN ENFERMEDAD HORMONOSENSIBLE
QT EN ENFERMEDAD HORMONOSENSIBLE
• 25 pacientes en progresión tras tto. local– TXT x 8– Tasa de respuestas PSA >50%: 43%
Goodin JCO 2005
• 39 pacientes en progresión tras tto. local– TXT x 6 seguido de CAB durante 12-20 meses– Tasa de respuestas PSA >40%: 65%– 85% progresión PSA 2,3 meses tras tto
Hussain JCO 2005
Rathkopf JCO 2008
• Cohorte 1 (ciclos de 28 días, 7 días TST)
Rathkopf JCO 2008
ECOG/ SWOG/ CALGB- 1899• 590 pacientes, cáncer de prostata con
elevación de PSA tras bloqueo androgénico
Docetaxel -Estramustina
Retirada de antiandrógeno + Ketoconazol -Hidrocortisona
•Objetivos:•TTP•TTP PSA•Supervivencia•Calidad de vida
ESTUDIO PARADO POR BAJO RECLUTAMIENTO
Conclusiones
• Existen varios tratamientos hormonales en desarrollo clínico con alta actividad:– Inhibidores de 5-R: dutasteride– Antiandrógenos: MDV3100– Inhibidores de andrógenos suprarrenales:
abiraterona
MDV3100
Abiraterone
Inhibidores de HSP90
• HSP90: chaperona que participa en el plegamiento de proteínas, incluyendo RA– 17AAG:
• Actividad preclínica• No actividad clínica en un estudio XX
HAT
HDAC
Ac Ac Ac Ac
Transcripción génica
Diferenciacióncelular
Activaciónapoptósis
Inhibición ciclo celular
Activación respuesta
inmune
Inhibición angiogénesis
INHIBIDORESHDAC
Factores de transcripción del ADN
INHIBIDORES HDAC EN C. PRÓSTATA
Fármaco Fase Respuestas PSA Ref
Depsipétido II 2/31 ASCO 2007
LBH589(Panobinostat)
I 0/8 ASCO 2008 5152
LBH589 + Docetaxel
I 2/8 ASCO 20095064
Datos preclínicos
Cáncer de próstata metastásico
• No tratado con hormonas
• Progresión a castración, sensible a
2ª línea hormonal
• Resistente a todas las manipulaciones hormonales
Scher et al. Urology 1995; 46; 142-8
Fusión TMPRSS2-ETV/ERG• TMPRSS2:
(transmembrane protease serine 2): Extremo 5´: promotor, sensible a la activación por andrógenos
• ETV/ERG: factores de transcripción de la familia ETS
Tomlins et al, Science 2005
2ª línea hormonal en CPHRFÁRMACO % RESPUESTA PSA
CORTICOIDES 18-62%
KETOCONAZOL 15-63%
AMINOGLUTETIMIDA 33%
ANTIANDRÓGENOS
DE 2º LÍNEA20-54%
RETIRADA
ANTIANDRÓGENO15-50%
2ª línea hormonal en CPHRFÁRMACO % RESPUESTA PSA
CORTICOIDES 18-62%
KETOCONAZOL 15-63%
AMINOGLUTETIMIDA 33%
ANTIANDRÓGENOS
DE 2º LÍNEA20-54%
RETIRADA
ANTIANDRÓGENO15-50%
RAA vs RAA + Ketoconazol• 260 pacientes, Cáncer de prostata en
progresión a BAC:
Retirada de antiandrógeno
Retirada de antiandrógeno + Ketoconazol
-Prednisona
Ketoconazol -Prednisona
Small et al. JCO 2004, 22: 1025-33
RAA vs RAA + Ketoconazol
RESPUESTA
PSA
TIEMPO
PROGRESIÓN
PSA
RESPUESTA
OBJETIVASPV
RAA 11%5.9 M
(N=15)2% 15.3
RAA + KTC 27%8.6 M
(N=34)20% 16.7
Small et al. JCO 2004, 22: 1025-33
Supervivencia libre de enfermedad
Supervivencia global
RAA vs RAA + Ketoconazol
Small et al. JCO 2004
Toxicidad grado 3 y 4 relacionada con el tratamiento
(% de pacientes)
RAA RAA y
(n = 124) Ketoconazol (n = 124)
Hepatica 4 2
Anorexia 0 2
Neurológica 0 4
Cardíaca 0 1
Pulmonar 0 2
Coagulación 0 1
Emesis 0 1
Malestar / Astenia 0 4
Conclusiones KTC• KTC inhibe la producción de andrógenos
suprarrenales • Actividad moderada y buena tolerancia • Igual supervivencia empleado de forma
concomitante o secuencial a RAA• Respuestas más frecuentes en pacientes con
respuesta previa a RAA• KTC: opción razonable en CPHR
Conclusiones 2ª línea hormonal en CPHR
• Actividad moderada y buena tolerancia• Similar eficacia de distintas opciones• No constancia de beneficio en spv• Menor calidad de vida que quimioterapia
Conclusiones 2ª línea hormonal en CPHR
• Opción a valorar en función del riesgo: – edad– situación basal– comorbilidad– respuesta a tratamiento hormonal previo– extensión de la enfermedad– síntomas
• Antes de QT se recomienda retirada de antiandrógeno y una manipulación hormonal adicional
• Vigilancia adecuada de los pacientes De Vita, 7º Ed.
Bloqueo androgénico
• Charles B. Huggins: 1966– Modelos animales:
castración: atrofia prostática (J Exp Med 1940)
– Castración en pacientes con HBP: ↓ replicación celular (J Urol 1940)
– Castración pacientes con C. próstata: remisiones clínicas (Clin Cancer Res 1941) Andrew Schally: 1975
Cáncer de próstata metastásico
• No tratado con hormonas
• Progresión a castración, sensible a
2ª línea hormonal
• Resistente a todas las manipulaciones hormonales
Scher et al. Urology 1995; 46; 142-8
RAA vs RAA + Ketoconazol
RAA15/132 (11%)
RAA+ KTC 34/128 (27%)
KTC35 / 132
(26%)
10 /15 respuesta previa
(67%)
25 / 117 no resp previa
(21%)
Small et al. JCO 2004
Determinación de andrógenos suprarrenales
DHEADHEASAndrostendiona
Ketoconazol
Progresión
Small et al. JCO 2004
• Toxicidad: síndrome de exceso de mineralocorticoides – hipokalemia (88%)– hipertensión (40%)– Sobrecarga hídrica (31%)
• Tto: eplenorona (antagonista receptores aldosterona)• Elevación transaminasas G3, relacionado con tto. Two patients (5%) developed• asymptomatic grade 3 transaminase elevation 10 weeks and 27 weeks• after starting abiraterone acetate. Interruption of treatment resulted in• complete resolution. One patient was rechallenged with abiraterone• acetate 750 mg, and the transaminase elevation recurred, suggesting• that this event was secondary to study treatment. Another patient• suffered grade 2 asymptomatic transaminase elevation 16 weeks after• starting abiraterone acetate 1,000 mg, but this resolved after temporary• discontinuation of treatment, and a dose of 750 mg was then• administered uneventfully. Four patients developed grade 1 headaches,• and five patients complained of grade 1 joint aches; these symptoms• occurred intermittently on abiraterone acetate and did not• necessitate treatment interruption. No other adverse events considered• related to abiraterone acetate of grade2 severity or occurring in• two or more patients were reported.
• En progresión: DXM 0,5 mg/24 h– Disminuye toxicidad– Respuesta en 33% de los pacientes
Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario (II)
Attard JCO 2008
• Fig. 3. RD162 and MDV3100 impair AR nuclear translocation, DNA binding, and coactivator peptide recruitment. – (A) Chromatin
immunoprecipitation analysis of AR in LNCaP cells.
– (B) Confocal microscopic images. Ratio of nuclear to cytoplasmic fluorescence intensity
– (C) Activation of an androgen-regulated reporter gene by VP16-AR.
– (D) In vitro FRET analysis of the interaction between AR LBD and FxxLF coactivator peptide. Increasing concentrations of DHT, bicalutamide,
Tran, Science 2009