MEDICIÓN DE RESULTADOS EN ONCOLOGÍA
MEDICIÓN DE RESULTADOS EN ONCOLOGÍA
Sandra Flores Moreno.
Abril 2005
2º CURSO EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS
ES NECESARIO VALORAR LA RESPUESTA DE UN TRATAMIENTO DE UNA MANERA OBJETIVA Y ESTANDARIZAR LA FORMA DE HACERLO PARA PODER COMPARAR LOS RESULTADOS DE DIFERENTES ESTUDIOS
[Miller et al,1981]
Supervivencia
Supervivencia global
Tiempo hasta la progresión
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Reducción Volumen Tumoral
Tasa de Respuesta
Calidad de Vida
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
TAMAÑO TUMORAL
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
TAMAÑO TUMORAL
OMS
-Bidimensional: Diámetro mayor x Perpendicular ( cm)
-Suma de todas las masas
RECIST
-Unidimensional
-Lesión Diana: Todas las lesiones mesurables, hasta un máximo de 5 por órgano y 10 lesiones en total.
-RESPUESTA COMPLETA -RESPUESTA INCOMPLETA
-RESPUESTA PARCIAL -PROGRESIÓN
TASA DE RESPUESTA
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
REDUCCIÓN TAMAÑO TUMORAL
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
REDUCCIÓN TAMAÑO TUMORAL
RESPUESTA/REMISIÓN COMPLETA (RC)
Desaparición de toda la enfermedad conocida , en dos observaciones separadas al menos durante 4 semanas.
*RECIST: Normalización de marcadores tumorales.
-TAC-RM
RC PATOLÓGICA:
Biopsia
Exámen microscópico.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
REDUCCIÓN TAMAÑO TUMORAL
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
REDUCCIÓN TAMAÑO TUMORAL
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
Aumento tamaño de una o más lesiones>25% ó aparición de nuevas lesiones.
ENFERMEDAD ESTABLE /INCOMPLETA / MÍNIMA
Cuando no se cumplen criterios ni de Remisión parcial ni de Progresión de la enfermedad.
RESPUESTA/REMISIÓN PARCIAL
Reducción de al menos el 50% en todas las masas, sin progresión o aparición de otras nuevas. Duración mínima 4 semanas.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
TAMAÑO TUMORAL
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA:
TAMAÑO TUMORAL
TASA DE RESPUESTA (OBJETIVA)
Pacientes que han experimentado regresion tumoral tras la quimioterapia
RC+ RP.:
Duración de la respuesta
Toxicidad del tratamiento
Mejora de los síntomas relacionados con el tumor
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
TAMAÑO TUMORAL
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
TAMAÑO TUMORAL
¿Tasa de Respuesta//Supervivencia?
Does chemotheraphy improve survival in advanced breast cancer? A statistical overview. Br J Cancer 1998,57,615-618.
Statistical model to determine the relationship of response and survival in patients with advanced ovarian cancer treted with chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1992,84,407-414.
A model to select chemotherapy regimens for phase III trials for extensive-stage small-cell lung
cancer. J Natl Cancer Inst 2000, 92, 1601-1607.
Relation between tumor response to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: a meta analysis. Lancet 2000, 356, 373-378.
-Fármaco/Dosis
-Tasa de Respuesta Completa
-Eficacia de tratamientos de segunda linea.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
TAMAÑO TUMORAL
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
TAMAÑO TUMORAL
¿Tasa de Respuesta//Beneficio Clínico?
Respuesta Completa
6 meses
*Cáncer de ovario refractario
*Tumores líquidos
*Cáncer de mama metastásico
??
TASA DE RESPUESTATASA DE RESPUESTA
MAGNITUD DEL EFECTO
-Reducción del R. Absoluto
-NNT
-Riesgo Relativo
-Odds ratio
R1 = 14/47 = 0.30
R2 = 8/47 = 0.17
RAR=0.30-0.17=0.13
NNT=1/0,13= 7
RR=0.30/0.17= 1,76
OR = (0.30/0.70)/(0.17/0.83) = 2.1
*IC*
•“Randomized Controlled Trial of Single-Agent Paclitaxel Versus Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Cisplatin in Patients with Recurrent Ovarian Cancer”, JCO, vol. 20 (5), March 2002, p. 1232.
*Quimioterapia adyuvante: Administración de un tratamiento sistémico después de que el tumor primario ha sido tratado mediante cirugía, radioterapia u otros tratamientos antineoplásicos.
TASA DE RESPUESTATASA DE RESPUESTA
Duración, Lugar de Respuesta.
Tasa de respuesta mínima para generar beneficio clínico
No Terapia Adjuvante
Rápida (2-3 meses)
??
TASA DE RESPUESTATASA DE RESPUESTA
TASA DE RESPUESTA
Fármacos con mecanismos no citotóxicos
Relación*Supervivencia*QoL
RC ( RC patológica) >>>RP
Variabilidad de Medida
Los criterios de respuesta deben ser definidos prospectivamente* y se recomienda que la validación de la respuesta se realice por un comité ciego al tratamiento para añadir credibilidad al estudio.
CLASIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS PARA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
CLASIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS PARA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Reducción Volumen Tumoral
•Tasa de Respuesta
Supervivencia
Toxicidad del Tratamiento
Calidad de Vida
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
Tiempo hasta la aparición de un suceso.
Supervivencia global
Tiempo hasta la progresión
Supervivencia libre de la enfermedad
Tiempo hasta el fallo de tratamiento
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
SUPERVIVENCIA GLOBAL
Inicio del tratamiento
Supervivencia
Éxitus
Inicio del tratamiento
Progresión de la enfermedad
TPP
TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN
SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD
Tº HASTA EL FALLO DEL TRATAMIENTO
Inicio del tratamiento
Progresion de la enfermedad
No eficacia
Intolerancia
Muerte por cáncer
Muerte por otras causa
Desaparición del tumor
Inicio del tratamiento
Recurrencia
Recaída
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
Aumento tamaño de una o más lesiones>25% ó aparición de nuevas lesiones.
Exitus
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
1-Variable continua
Medianas/Medias
2-Tasa de Supervivencia Observada
*Comparabilidad
-% Supervivencia 1 año
-% Supervivencia 2 años
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
3-Curvas de Supervivencia
Tiempo en meses
403020100
Pro
babi
lidad
de
supe
rviv
enci
a
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Curva de Supervivencia de Kaplan-Meier
MEDIANA
-Kaplan-Meier
Proporciones exactas de
supervivencia
-Método Actuarial Proporciones aproximadas de
supervivencia
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
3-Curvas de Supervivencia
•Hazard ratio
Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Lecovorin for Metastasic Colorectal Cancer.
New England Journal Of Medicine. Volume 350:2335-2342.
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
The combination of capecitabine and bevacizumab didnot increase PFS (hazard ratio, 0.9)[95% CI, 0.77 to 1.25]; P .857; )
Tasa de incidencia 1Tasa de incidencia 2
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
Supervivencia global
Tiempo hasta la progresión
Supervivencia libre de la enfermedad
Tiempo hasta el fallo de tratamiento
MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIAMEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA
SUPERVIVENCIA GLOBAL
Variable más importante
No es ambigua
No está sujeta a sesgos por parte del investigador
Inicio del tratamiento
Supervivencia
Exitus
SUPERVIVENCIA GLOBAL
Periodo de observación requerido
Puede modificarse por el uso de terapias de segunda línea muy eficaces o el paso de pacientes del grupo control-experimental
MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIAMEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA
TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN (=Supervivencia libre de progresión)
Periodo de observación < Supervivencia Global
Segunda línea de QT activa, >supervivencia global.
Se puede medir en todos los pacientes, no sólo en los respondedores
> Predictor que la TR.
Inicio del tratamiento
Progresión de la enfermedad
TPP
TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN
MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIAMEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA
TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN
Variable final más cara
Estimación
Pequeños incrementos en el TPP pueden no ser clínicamente
significativos
Inicio del tratamiento
Progresión de la enfermedad
TPP
TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN
MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIAMEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA
TIEMPO HASTA EL FALLO DEL TRATAMIENTO
Inicio del tratamiento
Progresion de la enfermedad
No eficacia
Intolerancia
Muerte por cáncer
Muerte por otras causa
-Seguridad/Efectividad
CLASIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS PARA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
CLASIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS PARA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Reducción Volumen Tumoral
•WHO (OMS)
•RECIST
Supervivencia
Calidad de Vida
CALIDAD DE VIDA
Concepto multidimensional que incluye al menos aspectos físicos,funcionales, psíquicos y sociales de la enfermedad y su tratamiento.
CALIDAD DE VIDA
VALORACIÓN Qol
Fase III
Cuestionarios
Preguntas o items organizados en escalas, midiendo cada escala un aspecto o área diferente de la calidad de vida.
•Escala Likert:ordinal
•Escala VAS: visual analogue scale
Tipos
Genéricos: aplicados a una amplia y variada población
Específicos: Focalizan el estudio en determinadas enfermedades o efectos secundarios de tratamientos.
CALIDAD DE VIDA
CUESTIONARIOS GENERALES
EORTC (European Organización for Research and Treatment cancer Quality of Life Questionnaire)
FACT (funtional Assessment of Cancer Therapy.
CARES ( Cancer Rehabilitation Evaluation System)
FLIC (Functional Living Index Cancer)
Karnofsky. Escasa fiabilidad y validez
CUESTIONARIOS ESPECIFICOS
BCQ ( Breast cancer Chemotherapy Questionnaire)
CBR (Clinical Benefit Response): páncreas
ESCAP-CDV: próstata
CALIDAD DE VIDA
Cuestionarios
No existe un cuestionario unánimemente aceptado por todos lo investigadores pero deben reunir una serie de requisitos.
-Simplicidad. Debe ser corto y fácil de registrar, comprender y rellenar.
-Cuantitativo
-Aplicable al mayor número de situaciones
-Ser válido en la población de estudio y sensible a los posibles cambios de calidad de vida durante el tratamiento -Longitudinal: Antes, durante y tras el tratamiento
CALIDAD DE VIDA
Variedad de cuestionarios
Pèrdida de información
Cambios en la percepción de la QoL a través del tiempo
Difícil interpretación-subjetividad
Dificultad para medida de la relevancia clínica
CALIDAD DE VIDA
1- Cuando un fármaco es efectivo pero presenta una toxicidad importante
2- Cuando se administra para prevenir complicaciones de enfermedades que son relativamente sintomáticas.
3- Cuando existen tratamientos o fármacos con la misma efectividad, pero con distintos efectos secundarios.
4- Enfermedades crónicas y el propósito del nuevo tratamiento es con carácter paliativo.
RESUMEN DE LAS VARIABLES UTILIZADAS EN LA APROBACIÓN POR LA FDA
Gracias !