NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES
CRONICAS
Bruno De Ambrosi
2008
CIDP(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy)
CIDP
• M > F: 2:1 • Edad inicio
– Promedio: 50 años – Rango: todas las edades– Infancia: ~10%;
• 1/100,000 • Inicio mas temprano en el grupo de brote y
remisiones que en el grupo monofásico progresivo
Clínica• Motor > Sensitivo • Inicio
– Lentamente progresivo – Ocasionalmente
• Agudo: días a semanas • Subagudo: 4 a 8 semanas
• Debilidad – Proximal + Distal – Simétrico (excepto en variantes) – Puede ser más marcado que la atrofia muscular – Lo más discapacitante
• Alteraciones Sensitivas – En todas sus formas – Distribución: mmii > mmss; distal – Leve: Raramente discapacitante
• Dolor: 20%; Especialmente en la variante sensitiva
Clínica• Autonómico: Ocasionalmente
– Cambios en la micción: dificultad o urgencia – Sdme de Horner
• ROT: disminuidos o ausentes tempranamente en 4 miembros en el 90% • Hipertrofia de nervio
– < 10% clínicamente evidente – Detectable por RMN (~50%)
• En raíces o plexos • Refuerzan con Gadolinio
– Pares craneales ocasionalmente afectados – Más frecuente en brotes y remisiones y enfermedad prolongada – Asociado nervios periféricos en catáfila de cebolla – No hay relación con la edad, sexo
• Pares craneales– Ocasionalmente, leve, simétrico – VII, X, XII
• Raro: edema de papila, vértigo, drop head
MOTOR SENSITIVO
Evolución
Evolución temporal: Variable • Crónica y progresiva: 60%
– Meses (> 2) o años – Suele tener una meseta – Edad inicio: mayores; Media 51 años
• Brotes: 30% – Edad inicio: jóvenes; Media 27 años
• Inicio Agudo: semanas a dos meses; 15% • Monofásica con remisión: en niños • Peor pronóstico:1-progresiva, 2- afectación SNC,
3- patología axonal.
Electrofisiología
– Bloqueo de la conducción – Velocidades de conducción
• < 80% del límite inferior de lo normal • Velocidades variables entre nervios • Motor y sensitivo
– CMAP • Dispersión temporal• Latencias distales prolongadas
– Onda F • Impersistencia • Latencias prolongadas
– La amplitud de los SNAP correlaciona poco con la pérdida axonal
Estudios complementarios
• Autoanticuerpos – IgM & IgG anti Tubulina (10%)
• En CIDP Asimétrica – IgM anti Heparán Sulfato
• CIDP de inicio agudo – IgG que se une a las cel Schwann
• Frecuencia en CIDP: 26% • Frecuencia en controles 8%
• Proteína M: Ocasional • LCR
– Proteínas aumentadas (> 90%) – No celularidad (< 10) : Excepto asociación con HIV y Lyme
• RMN – SNC: Anormalidades en 5% – Raíces y plexos
• Hipertrofia especialmente casos prolongados • Refuerzo con gadolinio: en enfermedad activa y en niños.
Trastornos asociados
• Ac monoclonales (prot M): IgG & IgA; Rara vez IgM • HIV• Diabetes • Otras posibles asociaciones
– Hepatitis crónica activa (Hepatitis C); Enf dador vs receptor; Sdme Nefrótico;Desmielinización SNC; Linfoma; tto con Interferón-α
Patología
Patología: biopsia no es imprescindible • Localización: raíces y nervios periféricos • Inflamación: 25% a 50%; leve
– Localización: Epineuro y endoneuro; Perivascular; Raramente perineural
– Células T: 25%; Perivascular • Más en: mujeres; enf Severa; Prot altas en LCR
– Macrofagos: Activados • Desmielinización: mediada por macrófagos
– Multifocal– Segmentaria – Vainas de mielina finas – Catáfilas de cebolla en casos crónicos (20%)
Patología
• Remielinización – Algunas vainas de mielina poco compacta – Cél Schwann rica en organelas – Mitosis de Cél Schwann
• Edema: Endoneuro; Subperineuro • Pérdida Axonal
– Afectación fascicular Variable – Pérdida de axones parcheada – Pérdida de axones mielinizados – Regeneración axonal (20%)
• Desmielinización activa: mediada por macrófagos • Músculo: Denervación; predominan fibras tipo I
Microscopía electrónica
Azul de toluidina
CATAFILAS DE CEBOLLA TEMPRANAS
CATAFILAS DE CEBOLLA TADIAS
Azul de toluidina
Tratamiento
• Se recomiendan terapias individuales secuenciales • La rta a una no predice el beneficio de otra • Opciones
– Prednisona: 60 a 100 mg/día vo • Tappering: 3 a 6 meses o con mejoría clínica
– Inicialmente 5 mg en días alternos cada 2 a 4 semanas hasta llegar a 80 mg y 10 mg
• Luego 2.5 mg en días alternos cada 2 semanas hasta 80 mg y 0 mg
– 5 mg cada 4 semanas hasta 40 mg y 0 mg – 2.5 mg cada 4 semanas – Mínima dosis posible
• Pacientes recaen si se suspende prednisona sin inmunosupresión adicional.
Tratamiento– Metilprednisolona (EV): 1 g/d x5
• Tapering ev (1 gramo):semanal o mensual – IvIg
• 1g/kg/d x2; repetir cada 3 a 8 semanas
• 400 mg/kg 1 a 2 veces por semana por 8 semanas o más. – Ciclosporina A
• Tto inicial si no se puede usar prednisona• Dosis: 2.5 mg/kg, y disminuir lo máximo posible
– Plasmaféresis– Azatioprina:
• Para disminuir corticoesteroides o ciclosporina• Dosis: 2.5 a 3 mg/kg
– Metotrexate: 7.5 a 25 mg vo los fines de semana – Ciclofosfamida: Pulso mensual EV x 6; para refractarios – ? Interferón α 2A
VARIANTES
CIDP multifocal desmielinizante
• Lewis-Sumner, MADSAM. • Edad: 28 a 58 años • Debilidad
– Asimétrica – Distal > Proximal – MMSS > MMII (78%) – Ocasionalmente síndrome proximal
• Frénico: Debilidad del diafragma; insuficiencia respiratoria • Nervio supraescapular: infraespinoso ± supraespinoso
• Afectación sensitiva: Distal; pan sensitiva; raro severa o discapacitante
• ROT: pérdida focal • Evolución: lentamente progresiva, o brotes y recaídas
CIDP multifocal desmielinizante
• Laboratorio – Electrofisiología
• Bloqueo multifocal • Vel cond nervios: enlentecida en forma variable • Lat distal: prolongadas en forma variable
– LCR proteínas: altas pero < 100 mg/dL – IgM anti-GM1 ac: no. – RMN: nervios inflamados en plexo braquial (T2) – Patología
• Desmielinización parcheada • Pérdida axonal fascicular
• Tto: Prednisona; IvIg
MOTORSENSITIVO
CIDP con desmielinización focal de m sup
• Inicio – Media = 54 años; Rango 15 a 75 años – Raro en niños – Aguda o Progresiva
• Clínica– Debilidad
• Uno o varios nervios de m sup • Distal > Proximal • Asimétrico > Simétrico • Monomiélico o bilateral
– Sensibilidad • Parestesias o hipoestesia temprana • Dolor: en territorio de n periférico • Pérdida: leve, distal; asimétrica
– Evolución: Progresiva; algunos se estabilizan o mejoran – Descartar: neuritis braquial
CIDP con desmielinización focal de m sup
• Laboratorio – Ac anti-GM1: infecuente – LCR proteínas
• Altas en 72% • Media 64 mg/dL;
– Neurofisiología • Bloqueo (100%) • Enlentecimiento 35%; • Amp CMAP: Reducida (56%) • SNAP anormales: ocasionalmente
• Tto – Responde a Prednisona o IvIg (> 50%) – Peor evolución que CIDP
OtrasCIDP Sensitivo• Clínica
– Sensibilidad: dolor y pérdida pansensorial distal
– Motor: Normal o mínima debilidad distal
• Electrofisiología – Desmielinización motora y
sensitiva – Bloqueo, disminución vel cond y
aumento lat • Tto: pobre rta a prednisona o IvIg
CIDP + proteína M IgM anti β-tubulin • Debilidad: lenta progresión, asimétrica • Hiporreflexia • Pobre rta a prednisona
CIDP asociada con proteína M IgG o IgA
• Similar CIDP • Debilidad lenta progresión,
simétrica• Rta parcial a inmunoterapia
CIDP + Diabetes mellitus • Similar a CIDP • Diferencias de CIDP
– Edad: mayores (67años) – Síntomas: inestabilidad de la
marcha – Electrofisiología: más pérdida
axonal – Tto: poca rta
Otras
CIDP: Inicio agudo• Progresa en días a semanas • Clínica
– Debilidad: simétrica; Proximal y Distal – Tnos sens: Distal – ROT: Reducidos – Evolución: Parcial, pero sin recuperación completa
• Laboratorio – Electrofisiología: desmielinización temprana – Prot. altas en LCR
Otras
CIDP: Inicio subagudo • M > F: 2 a 1 • Inicio
– Niños o Adultos – Progresa en 4 a 8 semanas – Antecedentes de infección
(38%) • Clínica
– Debilidad (80%) • Simétrica (90%) • Proximal y distal
– Tnos sens (80%): Distal – ROT: Reducidos – Evolución
• Mejora con corticoides • Algunas recaídas
• Laboratorio– Electrofisiología:
Desmielinización • Vel cond dism • Latencias prolongadas
(50%) • Bloqueos: 50% • Dispersión temporal 50% • SNAP ausentes
– Aumento prot LCR – Biopsia de nervio
• Desmielinización en algunos
• Inflamación
OtrasCIDP + SNC• Rara • Inicio
– Adultos o niños– Clínica: SNC o SNP
• SNC – Ocular
• Papiledema: proteínas aumentadas en LCR • Atrofia óptica
– Mielopatía • ROT vivos o hiper • Compresión espinal por aumento tamaño raíces
– Ataxia • Descartar dismielinización (Leucodistrofia metacromática, Krabbe) • Tto: Corticoides
Neuropatía Motora Multifocal (MMN)
• M > F: 2 a 1 • 1/100,000 • Genética: mayor frecuencia de la deleción
homocigota SMN2 (40%) vs controles (10%)• Edad
– Media 40 años – De 25 a 70 a – Mayoría 30 a 50 a
Clínica• Debilidad: 100%
– Distal > Proximal (87%) – Asimétrica (94%) – MMSS > MMII (80%) – Fatiga: Ocasional – Raro: Pares craneales 2%;
Respiratorio 1% • Atrofia Muscular (80%)
– Masa puede estar preservada en m débiles
• Cuando hay bloqueo • Evolución temprana
• Fasciculaciones: 25% a 50% • Calambres: 50%
• No signo mot neurona sup • Sensibilidad: Normal o leve alt • ROT
– Preservados – Normal en 40%
• Evolución– Debilidad
• Progresión lenta en 1 a 30 años (90%)
• Exacerbaciones transitorias
– Embarazo– Corticosteroides
– Bloqueo focal persistente. – Pérdida axonal con el paso del
tiempo – Remisión espontánea: Rara;
menos si Ac anti-GM1
MOTOR SENSITIVO
Electrofisiología• Bloqueo motor
– 50% Reducción de CMAP proximal vs distal – Focal – Localización: segmento distal nervio mmss – Puede aumentar si actividad o est repetitiva – Más bloqueos con el tiempo
• Desmielinización leve – Vel Cond: normal entre bloqueos – Leve dispersión Temporal – Latencias distales prolongadas ocasionalmente
• Pérdida axonal – Motor – Tardíamente – Reducción progresiva
• SNAP: Normal • EMG
– denervación distal– Musc paraespinales normales
Laboratorio
• Antígeno: GM1 • Ac: IgM • Test para ac: ELISA
– Sensibilidad >80% – Especificidad
• IgM Anti-GM1: presentes en neuropatías motoras – MMN >98% – 37% AMAN– Nunca en ELA – 0.3% de los controles
Laboratory • Prot M sérica: Ocasional • Prot LCR: leve elevación en 33% Desmielinización Multifocal Patología
– Desmielinización segmentaria – Catáfilas de cebolla en zonas de bloqueo
• Pérdida axonal motora – Multifocal – Axones grandes – Regeneración en clusters
Tratamiento• General
– IVIg benéfica si – bloqueo – Más nervios afectados
– Poco beneficio • Denervación Paraespinal • Atrofia muscular
• Ciclofosfamida – 1 gm/M2 mensual x 6 ± Precedido Plasmaféresis x2 – Outcome
• Mejora 80% – Especialmente si disminuye titulo de ac anti-GM
• Inicio mejoría 3 a 6 meses • Duración beneficio: 1 a 5 años
Tratamiento• IvIg
– 1 g/kg/d x2 días – Repetir tto: cada 2 semanas a 9 meses para evitar recaída – Outcome
• Mejoría funcional en el 50%-60% • Mejoran si:
– Bloqueo – IgM anti gangliósido GM1
– Con el tiempo puede haber “resistencia" • A los 3 a 7 a de iniciar tto • Relacionado con pérdida axonal • Podría revertirse asociando Rituximab o ciclofosfamida
• NO Prednisona: pueden empeorar
Neuropatía con IgM antiMAG (Myelin-Associated Glycoprotein)
Inicio: > 50 años Clínica • Pérdida Sensitiva (100%)
– Distal – MMII > MMSS – Simétrico – Panmodal
• Debilidad (70%) – Distal – MMII > > MMSS – Simétrico
• Tnos de la marcha (50%): tandem • Temblor (30%)
– Intención – MMSS > MMII – Tardío
• Lenta evolución
LaboratorioElectrofisiología • Desmielinización
– Latencias distales prolongadas (90%) – VCN disminuida (70%) – Dispersión temporal de CMAPs – NO bloqueo
• Pérdida axonal – CMAP Reducidos distalmente – SNAP Reducidos en amplitud o ausentes
Autoanticuerpos • IgM vs MAG• M-Proteína sérica
– IgM – 85% especialmente con títulos de anti-MAG > 30,000 – macroglobulinemia Waldenström's
• Patología - Desmielinización y pérdida axonal
- Depósitos de IgM en mielina
Tratamiento
• Ciclofosfamida (IV) & Plasmaféresis – Reducir ac anti-MAG > 70% – Mejora fuerza y marcha; ? Sensibilidad
• Rituximab• Otros
– α-interferon: para la sensibilidad – Prednisona: No sirve – IVIg: breve beneficio en pocos pacientes – Fludarabina: Case reports
Otros • Temblor: Gabapentin
Neuropatía con IgM anti Sulfátido • Clínica
– > 50 años – Sensitiva: Simétrica; Distal; Parestesias – Motor: Distal; Simétrico – Tnos de la marcha: 50% – Temblor
• Lentamente progresiva • Electrofisiología
– Proteína M: Desmielinizante (como MAG) – No proteína M
• Axonal • Menos afectación motora • Más dolor y parestesias
• Auto anticuerpo: IgM anti Sulfátido • Proteína M: Ocasional • Patología: Mielina ampliamente afectada, pérdida axonal e IgM y complemento
unido al nervio • Tto: Ciclofosfamida, IvIg, Rituximab; ? Fludarabina
Neuropatía atáxica desmielinizante con IgM anti gangliósidos GalNAc-
GD1a y GM2Clínica– Sensibilidad: Pan-modal; Simétrico; Distal; – Debilidad: leve; Distal; Simétrico o no – Cerebelo: Dismetría; Marcha con aumento de la base – ROT: Ausentes – Lentamente progresivo
Laboratorio – Electrofisiología: neuropatía desmielinizante – Proteína M sérica: IgM κ – IgM une a gangliósidos GalNAc-GD1a & GM2
Tto – IVIg: uso frecuente– No beneficio: Corticoides, Ciclofosfamida
Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 &
GT1bNeuropatía sensitivo motora
• 7ª década • Debilidad y tnos sensitivos
– Clínica• Sensibilidad: Simétrica; Distal; Especialmente temperatura • Debilidad: leve; Distal > Proximal; Simétrica • ROT: Disminuidos • Lentamente progresivo
– Laboratorio• Electrofisiología: neuropatía desmielinizante • Proteína M sérica: no • IgM sérica: ac Anti-GD1a
– Gangliósidos GD1a– Reacción Cruzada: gangliósidos GT1b & GM3
Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 &
GT1bNeuropatía Motora
• 8ª decada • Debilidad en bandas
– Clínica• Debilidad: Difusa; Evoluciona a falla respiratoria • Fasciculaciones • ROT: Ausentes • Sensibilidad: Normal o leve afectación • Progresión rápida en 2 años • Tto: Plasmaféresise
Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 &
GT1b– Laboratorio
• Proteína M: IgM κ • IgM : ac Anti-GD1a • Electrofisiología: neuropatía motora
– CMAPs: Normal; bloqueo – Vel cond: Normal – Onda F: Prolongada
• Patología – Pérdida de axones mielinizados