NUTRIGENÓMICA Y
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
X Congreso de la Sociedad de Endocrinología.
Nutrición y Diabetes de la Comunidad de Madrid
Aranjuez, 11 de noviembre 2011
Dra. Marisa Guillén
Universitat de València
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV)
Mendis, S.; Puska, P.; Norrving, B. (2011), Global
Atlas on cardiovascular disease prevention and
control. WHO
-17 millones de muertes por ECV en 2008
-En mujeres, la morbi-mortalidad por ECV está aumentando y
ya causan más muertes que el cáncer de mama
Espectacular incremento en los países en vías de desarrollo
(80% de las muertes totales)
2008
CVD
ECV constituyen
la primera causa
de muerte en todo el
mundo (30%)
- DIETA
- Tabaco y alcohol
- Actividad física
- Factores Socio-
económicos...
-Fármacos
-Estrés
-Apoyo social
-Asistencia sanitaria,
-Etc
-Variaciones en genes
candidatos relacionados
con distintos procesos
metabólicos implicados
en la enfermedad
“SUSCEPTIBILIDAD
GENÉTICA”
Enfermedad
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
FENOTIPOS
FINALES (infarto, ictus, etc.)
FENOTIPOS INTERMEDIOS
Hipercolesterolemia
Diabetes
hiperhomocisteinemia
Hipertrigliceridemia
Oxidación
Genes
Ambiente
Hipertensión
Enfermedad Cardiovascular
PREVENCIÓN CVD
Las ECV se pueden prevenir actuando
frente a los siguientes factores de riesgo:
-Tabaco
-Inactividad física
-Dieta no saludable
¿Cual es la
mejor dieta
para prevenir
las ECV?
RECOMENDACIONES DIETÉTICAS A NIVEL POBLACIONAL
No es una dieta
mediterránea
Es una dieta baja
en grasa
Aceite de oliva, nueces
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0 1 2
pe
rce
nt
LD
L-C
ch
an
ge
Men
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0 1 2
pe
rce
nt
LD
L-C
ch
an
ge
Women
Situación habitual de variabilidad de respuesta de los
individuos tras una intervención dietética
% perdida de peso
N=200 N=200
HIPER-RESPONDEDORES
HIPO-RESPONDEDORES
NORMO-RESPONDEDORES
Modulación de la susceptibilidad genética
Interacciones gen-ambiente
GENOTIPO FENOTIPO
Fenotipo “sano”
Fenotipo “enfermo” Factores
ambientales
DIETA
¿Tenemos suficiente conocimiento
sobre la contribución genética en
la etiología de las ECV y
los distintos tipos de fenotipos
intermedios
en función de las mutaciones
en cada gen relacionado?
¿Qué genes son relevantes?
ENFERMEDADES
MONOGÉNICAS
ENFERMEDADES
POLIGÉNICAS
1- Aproximación bioquímica, proteínas conocidas
2- Descubrimiento de nuevos genes mediante
barrido genómico, análisis de expresión,
bioinformática, etc.
SE HAN DESCRITO MÁS DE 150 GENES CANDIDATOS CUYAS
VARIACIONES SE HAN ASOCIADO A RIESGO
DE ECV. ENTRE ELLOS:
-GENES RELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL METABOLISMO
LIPÍDICO: APOE, CETP, APOA1, APOA5, LIPOPROTEÍNA A…
- GENES RELACIONADOS CON LA DIABETES: TCF7L2, PPARG,
CAPN10, KCNJ11
-GENES RELACIONADOS CON MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
CELULAR: VCAM, ICAM, CICLOXIGENASA
-GENES RELACIONADOS CON EL CONTROL DEL IMC Y OBESIDAD:
FTO,UCP, PERILIPINAS, PPAR
-OTROS: HOMOCISTEÍNA, INTERLEUQUINAS, etc.
Importancia de las
interacciones
gen-dieta en la prevención
y tratamiento de la
enfermedad cardiovascular
TIPOS DE INTERACCIONES GEN-DIETA
ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVOS
DETERMINISMO GENÉTICO E
INTERACCIONES BIOLÓGICAS GEN-
DIETA
INTERACCIÓN GEN-DIETA
• Biológica
• Estadísticamente no significativa
Replicación de los resultados obtenidos en estudios anteriores: no interacción variante Taq1B –CETP*alcohol
ASOCIACIÓN POLIMORFISMO CETP Y RIESGO
EC SEGÚN PRESENCIA DIABETES
En pacientes diabéticos la presencia del alelo B2-CETP aumenta el riesgo de EC
ASOCIACIÓN POLIMORFISMO CETP Y RIESGO
EC SEGÚN CONSUMO ALCOHOL
El riesgo de EC en consumidores de alcohol y portadores del alelo B2 es mayor
(OR: 1.55 (1.05-2.299)
Mecanismo posiblemente independiente de la concentración de HDL-c.
¿Posible interacción con diabetes?
Efectos de la Dieta Mediterránea en la
Prevención Primaria de la
Enfermedad Cardiovascular
(PREDIMED)
-Estudio de intervención con dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva
o frutos secos con el objeto de obtener un alto grado de evidencia
-Se trata de un ensayo multicéntrico paralelo.
-Los participantes son distribuidos aleatoriamente en tres grupos
Dieta Mediterránea
La dieta mediterránea es un concepto “de moda” y se asocia
con una dieta saludable y con la prevención de las ECV
¿Cual es el nivel de evidencia que tenemos sobre el papel
protector de la dieta mediterránea en la prevención de la ECV?
?
Evidencia epidemiológica del papel protector de la dieta
en la enfermedad cardiovascular
-Estudio ecológico: El estudio de los 7 países, Ancel Keys
-Estudios en animales, estudios intervencionales
en pequeños grupos de individuos (fenotipos intermedios).
-Algunos estudios de caso-control, cohortes y de intervención que analizan
efectos globales de la dieta mediterránea. -Trichopoulou A et al. N Engl J Med. 2003;348:2599-608. Greater adherence /lower
risk of coronay heart disease: Riesgo Relativo, 0.67 [95% CI, 0.47-0.94]. EPIC cohort.
-De Lorgeril at al. Circulation. 1999;99:779-85. The Lyon Heart Study (secondary prev.)
-Existen algunos estudios epidemiológicos que han analizado el papel
protector del aceite de oliva sobre fenotipos finales de ECV -Gramenzi et al. BMJ 1990; 300: 771-3. In Italy: No significant results
-Tzonou et al. Epidemiology 1993; 4: 5111-6. In Greece. NS
-Fernández-Jarne et al. (Int J Epidemiol 2002; 31:474-480) in Spain, OR: 0.18; 95% CI: 0.06-0.63 (for the upper quintile)
Dieta Mediterranea:
ANCEL KEYS
- EL ESTUDIO DE LOS 7 PAÍSES Al final de 1950 el estudio de los 7 países fue diseñado
para investigar las asociaciones entre dieta y ECV. Se
seleccionaron 16 cohortes en Finlandia, Grecia, Italia,
Japón, Holanda, Estados Unidos y Yugoslavia. Se
obtuvieron datos sobre frecuencias de consumo de
alimentos durante 10 años.
-
Prevalencia de las ECV
al inicio del estudio
-United States 4.6%
-Finland 3.4%
-The Netherlands 2.9%
-Italy 1.1%
-Greece 0.5%
Tasas de mortalidad por ECV
tras 10 años seguimiento (por 10,000)
-Finland 45.5
-United States 42.4
-The Netherlands 31.7
-Italy 20.3
-Greece 6.6
Cardiovascular Diseases
Medicina basada en la evidencia -No hay estudios aleatorizados que analicen los efectos de la dieta
mediterránea de manera global, ni tan solo del aceite de oliva,
sobre la prevención primaria de la ECV
Facultad de Medicina
de Málaga
Centro de Salud San Pablo
Hospital Virgen del Rocío
Instituto de la Grasa
Sevilla
Servei de Salut de les
Illes Balears
I.C.S.-División Atención Primaria
IDIBAPS-Hospital Clínic
Inst. Municipal Investigación Médica
Facultad de Farmacia - UB
Barcelona
Facultad de Medicina Reus
deTarragona Hospital Carlos III
de Madrid
Facultad de Medicina
de Navarra
Hospital de Txagorritxu
de Vitoria
Facultad de Medicina
de Valencia
Inst. Aragonés de Ciencias
de la Salud de Zaragoza
Distribucion de los centros participantes
P.I.
Estudio multicéntrico
PREDIMED Provincia de València
12.000 participantes
Grupo control
Dieta mediterránea
+
Dieta mediterránea
+
n= 4.000 n= 4.000 n= 4.000
Ensayo multicéntrico aleatorio con grupos paralelos
con pacientes de alto riesgo cardiovascular
DISEÑO
+ 30 g/d de frutos secos
(15 g nueces, 7.5 g avellanas,
y 7.5 g almendras).
1litro/semana
Aceite de oliva
Extra-virgen
Tamaño muestra inicial:
INTERACCIÓN POLIMORFISMOS
CETP*OBESIDAD, DIABETES, Y
CONSUMO TABACO Y ALCOHOL
INTERACCIÓN POLIMORFISMOS
CETP*CONSUMO GRASA
Para aumentar los niveles de HDL-c en sujetos con un genotipo no favorable
(portadores alelo B1-Taq1B o alelo C-4502C>T) debemos considerar las interacciones
biológicas en vez de la interacciones gen*dieta estadísticamente significativas
(i.e: diabéticos B2B2 tienen concentraciones más bajas de HDL-c que no diabéticos B1B1)
2009
GEN COX-2
Prostaglandina-endoperoxido syntasa 2 (PTGS2), también conocida como
cycloxigenasa 2, es una enzima clave en la síntesis de prostaglandinas.
-765G>C
SNP
Estudios funcionales han
encontrado un 30%
menos de actividad
en los portadores del alelo C
comparados con los homocigotos
(rs20417)
Otros estudios han
encontrado concentraciones
más bajas de
marcadores de inflamación
en los portadores del alelo C
Cipollone et al, JAMA 2004; 291
Lower
risk
-La expresión de este gen está precedida por la del gen COX-2
-Las variaciones en el gen IL-6 contribuyen a las diferencias observadas en las
concentraciones de marcadores de inflamación
-Diversos autores han investigado la variante –174G>C (rs1800795),
y la han asociado a concentraciones en suero altas de IL-6 y PCR,
Y aumento del riesgo de obesidad, resistencia a la insulina y ECV
-Sin embargo estos resultados no se han replicado en todos los estudios realizados
GEN INTERLEUKINA-6 (IL-6)
–174G>C
polimorfismo
OBJETIVOS
1) Estudiar los polimorfismos -765G>C en el gen COX-2 y -174G>C en el
gen de la IL-6 y su asociación con marcadores de inflamación en población
mediterránea de alto riesgo cardiovascular
2) Analizar la influencia de estos SNPs en la respuesta a una intervención
con dieta mediterránea durante tres meses.
TABLE 1. Demographic, biochemical, clinical, and lifestyle characteristics of
participants at baseline by gender
Male Female
N 314 407
Age (years) 67.8 ± 6.4 69.7 ± 6.2*
BMI (kg/m2) 29.0 ± 3.5 30.3 ± 4.5*
Fasting glucose (mmol/L) 6.92 ± 2.23 6.56± 2.12
HDL-C (mmol/L) 1.09 ± 0.23 1.25 ± 0.24*
LDL-C (mmol/L) 3.62 ± 0.92 3.80 ± 0.87
Triglycerides (mmol/L) 1.58 ± 0.79 1.60 ± 0.70
hsCRP (mg/L) 2.94 ± 3.03 3.67 ± 3.68*
IL-6 (ng/L) 5.56 ± 4.85 5.37 ± 4.40
ICAM-1 (µg/L) 250 ± 101 264 ± 122
VCAM-1(µg/L) 1055 ± 390 1094 ± 416
Mediterranean diet score (points) 8.1 ± 1.8 8.0 ± 1.8
Gender
PREVALENCE OF THE COX-2 AND THE IL-6 POLYMORPHISMS IN
THE PREDIMED PARTICIPANTS
Male Female
N 314 407
COX-2 -765G>C polymorphism; n (%)
GG 204 (65.0) 249 (61.2)
GC 100 (31.8) 141 (34.6)
CC 10 (3.2) 17 (4.2)
IL-6 -174G>C polymorphism; n (%)
GG 130 (41.2) 173 (42.5)
GC 144 (46.0) 180 (44.2)
CC 40 (12.8) 54 (13.3)
Serum Inflammation markers and lipid concentrations at baseline in the study subjects
classified by the COX-2 -765G>C polymorphism1
COX-2 -765G>C polymorphism
P2
P3
N
Age (years) 68.7 ± 6.6 69.3 ± 5.8 0.171 -
BMI (kg/m2) 29.84 ± 4.37 29.70 ± 3.89 0.650 -
Total cholesterol (mmol/L) 5.49 ± 1.02 5.40 ± 0.91 0.242 0.282
LDL-C (mmol/L) 3.64 ± 0.90 3.51 ± 0.81 0.091 0.110
HDL-C (mmol/L) 1.15 ± 0.25 1.13 ± 0.25 0.358 0.302
Triglycerides (mmol/L) 1.55 ± 0.74 1.68 ± 0.74 0.053 0.057
Glucose (mmol/L) 6.86 ± 2.35 6.47 ± 1.81 0.071 0.488
hsCRP (mg/L) 3.29 ± 3.54 3.47 ± 3.22 0.329 0.422
IL-6 (ng/L) 5.85 ± 4.82 4.76 ± 4.14 0.002 0.003
ICAM-1 (µg/L) 265.8 ± 114.8 243.0 ± 107.1 0.018 0.011
VCAM-1(µg/L) 1073.2 ± 395.2 1085.4 ± 422.2 0.731 0.711
GG C carriers
453 268
2. Unadjusted model
3. Model adjusted for sex, age, BMI, diabetes, hypertension, dislipidemia, tobacco smoking,
Mediterranean diet score, and medication
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Men Women
-765 GG
C carrier
P= 0.021
COX-2
P for interaction COX-2 and gender = 0.900
P= 0.037
IL-6
concentr
atio
ns (
pg/m
L)
Serum Inflammation markers and lipid concentrations at baseline in the study subjects clasified by the
IL-6 -174G>C polymorphism
IL-6 -174G>C polymorphism
P2
P3
N
Age (years) 68.9 ± 6.1 69.1 ± 6.6 68.5 ± 6.2 0.708 -
BMI (kg/m2) 29.88 ± 4.35 29.84 ± 4.23 29.29 ± 3.47 0.471 -
Total cholesterol (mmol/L) 5.39 ± 0.97 5.49 ± 0.99 5.57 ± 1.00 0.300 0.218
LDL-C (mmol/L) 3.52 ± 0.90 3.61 ± 0.83 3.72 ± 0.88 0.202 0.163
HDL-C (mmol/L) 1.14 ± 0.26 1.15 ± 0.25 1.15 ± 0.23 0.893 0.609
Triglycerides (mmol/L) 1.66 ± 0.80 1.55 ± 0.69 1.56 ± 0.75 0.226 0.561
Glucose (mmol/L) 6.83 ± 2.12 6.64 ± 2.24 6.61 ± 2.10 0.637 0.227
hsCRP (mg/L) 3.04 ± 3.06 3.78 ± 3.77 3.03 ± 3.33 0.065 0.052
IL-6 (ng/L) 5.15 ± 4.24 5.63 ± 4.79 6.09 ± 5.19 0.192 0.492
ICAM-1 (µg/L) 254.3 ± 110.5 252.9 ± 115.3 284.7 ± 108.0a,b
0.049 0.022
VCAM-1(µg/L) 1062.5 ± 392.4 1100.9 ± 406.5 1049.9 ± 434.2 0.377 0.188
GG GC CC
303 324 94
2. Unadjusted model
3. Model adjusted for sex, age, BMI, diabetes, hypertension, dislipidemia, tobacco smoking,
Mediterranean diet score, and medication
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Men Women
-174 GG
-174 GC
-174 CC
P= 0.013 IL-6
P for interaction IL-6 and gender = 0.009
IL-6
concentr
atio
ns (
pg/m
L)
P= 0.873
ICAM1
230
235
240
245
250
255
260
265
270
1 2
ICAM1
GG C carriers
P<0.05
ASOCIACIÓN POLIMORFISMO -765G>C EN EL GEN DE LA COX-2
Y CONCENTRACIONES DE ICAM-1
ng/mL
ICAM1
230
235
240
245
250
255
260
265
270
1 2
ICAM1
GG C carriers
P<0.05
¿La intervención con dieta mediterránea suplementada con aceite de podría
tener diferente efecto en la disminución de ICAM-1 según el genotipo COX-2?
ng/mL
A)
Baseline 3-Mo
GG
C carrier
P for gene-diet
Interaction <0.05
B)
Baseline 3-Mo
GG
C carrier
P for gene-diet
Interaction >0.05
A nivel basal , las concentraciones de ICAM-1 son más altas en los -765GG;
las diferentes intervenciones reducen estas concentraciones en ambos grupos. La
Intervención dietética es especialmente beneficiosa en aquellas personas cuyo
genotipo este asociado a concentraciones más altas de marcadores inflamatorios
CONCLUSIONES
El polimorfismo–765C>G en el gen COX-2 determina las
concentraciones séricas de IL-6 e ICAM-1 en población mediterránea
de alto riesgo cardiovascular.
No hemos encontrado interacciones gen*dieta, por lo que las
diferentes intervenciones dietéticas -MD+VOO o MD+NUTS- reducen
las concentraciones de marcadores inflamatorios independientemente
del genotipo COX-2 e IL-6
Las interacciones biológicas gen*dieta son muy importantes en el
Estudio de las ECV.
Interacciones gen*dieta
Genómica
nutricional
Fenotipos
Intermedios
de ECV
Desarrollo científico y tecnológico de las “ómicas”
DNA
Transcriptómica (RNAs)
Genómica
Proteómica Metabolómica y biología de sistemas
Muchas gracias