Bases de la inmunoterapia y su aplicación en Medicina de
Precisión
Alfonso Berrocal
Servicio de Oncología Medica
Hospital General Universitario de Valencia
En la respuesta inmunológica al cáncer participan ambas inmunidades
Dranoff G. Nat Rev Cancer. 2004;4:11–22
Antígenos tumorales
• Antígenos específicos de tumor: Alta especificidad• Antígenos virales
• Mutaciones o reordenamientos de un gen
• Expresión de genes tumorales de línea germinal
• Antígenos asociados a tumores: Baja especificidad• Proteínas sobreexpresadas por el tumor
• Proteínas especificas de tejido
Señal 3
• Las citoquinas secretadas en la señal 3 permiten la polarización de la célula T a diferentes subtipos
Vigilancia Inmunológica
• Interacción del tumor y el sistema inmune
• Célula tumoral → intensa capacidad de proliferación
• Huésped → modula el crecimiento del tumor
INMUNOVIGILANCIA:
• Las células tumorales expresan antígenos→ reconocida y destruida por las células del sistema inmune
• La existencia de una RI contra el tumor permite controlar el crecimiento tumoral
Evidencias de la vigilancia inmunológica
• Pacientes con inmunodeficiencias congénitas desarrolla cáncer con una incidencia 200 veces superior al resto población
• Trasplantados e inmunosuprimidos desarrollan cáncer con una frecuencia 80 veces superior (especialmente los de etiología viral, KPS, HPV, EBV)
• Pacientes HIV tienen alta incidencia de cáncer
• Melanoma aumentado de incidencia en trasplantados renales
• Fenomeno de regresión espontanea (melanoma, linfoma…)
Mecanismos de escape tumoral
Tumour cells
CD8+
T cell
A. Presentación ineficaz de
antígenos al Sistema
inmune
TregMDSC
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:235–271
B. Atracción células
inmunosupresoras
(Tregs, MDSCs, otras)
CD8+
T cell
CD4+
T cell
TGF-β
IL-10
TGF-β
ARG1
iNOS
C. Secreción factores
inmunosupresores
VEGFAPC
TGF-β
IDO
IL-10
D. Alteración
Checkpoints
PD-1
P-DL1PD-1
PD-L1
CTLA-4TCR
MHC
Tipos de inmunoterapia del cáncer
• Pasiva• Anticuerpos monoclonales
• Activa• Inmunoterapia especifica
• Vacunas• Terapia celular adoptiva
• Inmunoterapia inespecífica• Citoquinas• BCG• Proteínas de control inmune
• Los pacientes pueden presentar enfermedad estable muy prolongada seguida de respuesta
• En algunos casos hay una respuesta inicial seguida de una muy lenta inducción de RC
• Algunos casos presentan progresión inicial por nuevas lesiones seguida de estabilización prolongada o respuesta
• Se han definido criterios de respuesta especiales
Características de la respuesta inmunológica
Cancer Immunotherapy Consortium 2004
Patrones respuesta Ipilimumab
150
125
100
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100
-125
19,373
17,242
15,111
12,980
10,849
8,718
6,587
4,456
2,325
194
-1,937
SPD
(mm
2)
Semana tras dosis inicial
50
25
0
–25
–50
–75
–100
–125
Ch
ange
fro
m b
ase
line
SP
D (
%)
Semana tras dosis inicial
1,272
1,124
975
827
678
530
382
233
85
-64
-212
SPD
(mm
2)
Ch
ange
fro
m b
ase
line
SP
D (
%)
-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
Semana tras dosis inicial
Ch
ange
fro
m b
ase
line
SP
D (
%)
SPD
(mm
2)
2,894
2,556
2,218
1,881
1,543
1,206
868
530
193
-145
-482
50
25
0
-25
-50
-75
-100
-125
Volumen tumoral total
Lesion indice
Nuevas lesiones
Ipilimumab
SPD = Sum of the Product of the perpendicular Diameters (a measure of tumor volume)
-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
‘Enfermedad estable‘ con lenta
reducción del volumen tumoral
Respuesta tras aumento inicial del volumen tumoral
Respuesta en lesiones basales
Ch
ange
fro
m b
ase
line
SP
D (
%)
SPD
(mm
2)
2,810
2,482
2,154
1,826
1,498
1,171
843
515
187
-140
-468
50
25
0
-25
-50
-75
-100
-125
-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
9 meses
Semana tras dosis inicial
PD
PR
CR
5.2 meses 6 meses
9.4 meses
Respuesta tras aparición de
nuevas lesiones
Wolchok J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:7412–7420
RECIST v1.1 vs Immune-Related Response Criteria
Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting
• Las toxicidades mas frecuentemente reportadas con IC son:• Astenia / Fatiga 37%• Toxicidad cutánea 34%• Pirexia / reacción infusional• Diarrea / colitis • Endocrinopatia 2-10%• Hepatotoxicidad 5%• Neumonitis en menos del 10%
• Toxicidades infrecuentes de IC son• Síndromes neurológicos• Toxicidad ocular• Toxicidad renal• Toxicidad pancreatica
Toxicidades por Inhibidores Checkpoints
Manejo de la toxicidad
Tratamiento sintomáticoLeve
Leve persistente ó moderado
Deterioro clínicoSíntomas graves
Moderada persistente
Corticoide oral 1 mg/kgOmitir siguiente dosis de CP
inhibidor
Corticoide intravenoso dosis altas 2 mg/kg con reducción
en un mes si mejoríaInmunosupresor si no
respuesta en 7 díasFinalizar CP inhibidor
Transferencia de células sensibilizadas
• Explorado desde 1988
• Asociado a regresión tumoral
• Grandes dificultades técnicas
40
Rosemberg SA. Nature Reviews Cancer 2008;8:299-308
Emily Whitehead
• LAL en 2010. 3 líneas de quimioterapia sin posibilidad de trasplante al no alcanzar remisión
• Primer paciente pediátrico que recibió CAR-T cells en 2012 • CRS que requirió tocilizumab (antagonista IL-6)
Limitaciones de los anticuerpos y los CAR-T
• Las proteínas de membrana como antígeno tienen limitaciones ya que representan un 10% de los antígenos tumorales
• Los receptores de células T se dirigen a antígenos intra y extracelulares