Quimioterapia IQ.F. Samuel Gálvez
Se define como la herramienta terapeutica para la eliminación de células cancerosas.
Quimioterapia
Fármacos activos ante más de uno de los tipos de células que forman la población tumoral.
Mecanismos de acción diferentes o en fases celulares distintas
Toxicidad orgánica diferente o secuencialmente distinta
Basta que sus actividades se sumen pero es preferible que sean sinérgicas o se potencien.
Eficacia de la terapia Antineoplásica
El Fármaco debe ser capaz de acceder en concentraciones suficientes a las células sensibles a él.
Puede ocurrir:◦ Que sus características farmacocinéticas se lo
impidan.◦ Porque la célula a desarrollado mecanismos de
resistencia que consisten en dificultar el paso a través de la membrana.
◦ O porque la concentración eficaz sería tal que implicaría una grave toxicidad.
Conditio sine qua non
Células en ciclo proliferativo añaden masa al tumor.
Ciclo celular
Reposo proliferativo permanente G0
G Perder capacidad reproductora y
diferenciarse.
Luego del ciclo
Específicos del ciclo celular
No específicos del ciclo celular
Nuevos métodos:◦ Inductores de la diferenciación◦ Radiosensibilizantes◦ Modificadores de la respuesta biológica
Clasificación de Antineoplásicos
log de eliminación = -log (fracc. superviviente)
“una fraccion determinada de fármaco aplicada por un periodo de tiempo determinado eliminará un número constante de células tumorales”
Tumores 1g= 109 células.
log kill
No letales◦ Enlentecimiento del crecimiento.◦ Bloqueo en fase determinada◦ Sincronización de células tumorales
Mayor posibilidad de acción en una determinadad fase
Reclutamiento en G0
Efectos farmacológicos
Modificación de la proteína blanc Inducción de enzimas metabólicas Diminución de los mecanismos de entrada Expulsión Rapida reparación del DNA alterado
Resistencias
Glucoproteína transportadora de fármacos◦ Amplifica actividad del gen
Alteración del acceso a la topoisomerasa II Glutatión y Glutatión-s-trasferasa
◦ Detoxificación aumentada
Resistencia múltiple
Factores de crecimiento hemopoyetico◦ Mielo supresión
Antiemeticos ◦ Ondansetrón◦ Granisetrón
Analgésicos
Fármacos Complementarios
Definición◦ Son aquellos fármacos análogos estructurales de
un metabolito funcional, en la sintesis de DNA, que interfieren el proceso para que no se desarrolle en forma normal o se detenga.
Antimetabolitos
Metotrexato Inhibidor de la dihidrofolatorectasa
◦ Reduce el FH2 en FH4 Agota las reservas de FH4 Inhibe la sintesis de dTMP Interrumpe la sintesis de ADN A dosis altas puede inhibir la síntesis de
proteínas.
Análogos del ácido fólico
Farmacocinética Se absorbe por completo en el TGI a dosis
menores de 30mg/m2 A dosis elevadas la absorción es menor por
saturación del mecanismo de transporte Biodisponibilidad baja por inactivación
intestinal y hepática. Excreción urinaria sin modificar de un 90%
◦ Ojo IR
Metotrexato
Depende de concentración alcanzada y tiempo de exposición
Mielosupresión Mucositis gastrointestinal Hepatitis
Diferentes tiempos de exposición y dosis tóxicas por órgano
Reacciones Adversas MTX
Dosis bajas convencionales◦ Psoriasis◦ Artritis◦ LLA◦ Ca mama
Dosis altas con rescate por lecovorina◦ Linfoma maligno◦ Sarcoma osteogénico◦ Carcinoma de pulmón de celulas pequeñas
monitorizar concentraciones plasmáticas
Aplicaciones terapéuticas
Inyecciones◦ 25-50mg/m2 semanales
Oral◦ 10mg/m2 2 veces a la semana
Infusiones rápidas de dosis muy altas◦ 9g/m2 en 4-6 horas
Métodos de uso
Celulas en fase S son menos sensibles Disminución de la entrada activa Disminucion de la afinidad con la enzima Aumento de la dihidrofolatoreductasa
Resistencia
A. Uracilo◦ Fluorouracilo◦ Floxuridina
A. citosina◦ Citarabina◦ Gemcitabina◦ 5-azacitidina
Análogos de bases pirimidínicas
Inhibe la timidilato- sintetasa Incorporación al ARN
Efecto directamente relacionado con la concentración y tiempo de exposición al fármaco.
Fluorouracilo
Absorción oral errática Vía general de utilización IV Metabolismo hepático 5% se elimina por la orina
Farmacocinética
Adenocarcinomas del tubo digestivo
Por vía tópica se utiliza el tratamiento de la psoriasis y queratosis premaligna.
Aplicaciones terapéuticas
Es el desoxirubonucleótido del 5-FU Se activa directamente por fosforilación Puede metabolizarse a 5-FU pero prima la
ruta activadora. Su acción principal es en la fase S del ciclo
celular.
Floxuridina
Análogo de la desoxicitidina Inhibe la DNA polimerasa
◦ Por esta característica actúa mayormente en fase S
Su actividad será máxima si se consigue abordar a la células en fase de síntesis de DNA, por ejemplo, en periodos de recuperación luego de la administración de otro citotóxico.
Citarabina
Elevado efecto de primer paso
Biodisponibilidad oral baja
Se administra por VI en inyección rápida o infusión continua.
T1/2 : 7 – 20 minutos (muy corto)
Alcanza buenas concentraciones en LCR, en caso de metástasis meníngeas se administra por vía intratecal.
Farmacocinética
Mielosupresión◦ Granulocítica
Gastrointestinal◦ Náuseas◦ Vómitos◦ Diarrea
Disfunción hepática reversible
Reacciones adversas
Leucemias◦ Mieloblástica aguda
Linfomas no hodgkinianos
Intratecal◦ Infiltraciones meníngeas leucóticas
Aplicaciones terapéuticas
Análogo de citosina
Se incorpora al ARN y en parte la de ADN.
Penetra con facilidad y es desaminada por la
citidin desaminasa
Alta toxicidad a los 7-14 días de comenzado el tratamiento.
5-azacitidina
2´,2´-difluorodosoxicitidina
Inhibe a la ribonucleótido-reductasa◦ Inhibe la síntesis del ADN por competición con
CTP
Produce leve a moderada neutropenia
Trastornos cutáneos
Gemcitabina
6-MP 6-tioguanina Fludarabina
Análogos de bases púricas
Son activados a sus correspondientes nucleótidos por la:◦ Hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa.
Forman análogos del ácido:◦ Inosílico Tioinosílico◦ Guanilico Tioguanílico
6-MP y 6-tioguanina
6MP se absorbe por vía oral Biodisponibilidad 50% T1/2 : breve 20 a 60 min Baja UPP Al asociar con alopurinol reducir dosis en 25%
6TG se absorbe de forma incompleta por vía oral.
T1/2: 90 min También puede ser oxidada por la
xantinoxidasa.
Farmacocinética
Leucopenia Trombocitopenia Anemia
Alt. Gastrointestinales Terátógenos especialmente en el 1er
trimestre.
Reacciones Adversas
Ciertas formas de leucemias 6MP asociada a otros compuestos se
emplea en inducción como en tratamiento de leucemia linfoblástica aguda.
6TG en leucemias linfocíticas agudas.
Aplicaciones terapéuticas
Hidroxiurea◦ Análogo de la urea capaz de inhibir
selectivamente la ribonucleótido-reductasa◦ Su acción principal la ejerce en fase S◦ T1/2 3 horas◦ Leucemia granulocítica crónica◦ Policitemia vera
Otros análogos
Alcaloides de la vinca
Taxanos
Inhibidores de la Topoisomerasa
Farmacos que se fijan a la tubulina.
Alcaloides naturales de la Vinca rosea Vindesina es un análogo semisintético
Vincristina y vinblastina
Penetran mediante un sistema de transporte
Dentro de la célula◦ Interaccionan específicamente con la tubulina
Producen detención de la mitosis en metafase
Fase M del ciclo Resistencia principalmente por
imposibilidad de ingreso a la célula.
Mecanismo de acción
Mal absorbidas por la vía oral Vincristina y vinblastina se acumulan en las
plaquetas Son ampliamente metabolizadas en el
hígado Sus metabolitos se excretan por la bilis y
heces.
Farmacocinética
Vincristina◦ Neurotoxicidad
Perdida de reflejos tendinosos Parestesias Diplopía Parálisis facial
◦ Afecta poco la médula ósea ◦ Puede producir alopecia
Reacciones adversas
Vinblastina◦ Náuseas◦ Vómitos◦ Leucopenia
Luego de algunos días en tratamiento◦ Neurotoxicidad
En menor grado que vincristina◦ Alopecia◦ Secrecion de ADH inadecuada.◦ Mucositis
Reacciones Adversas
Vindesina◦ Leucopenia
Similar a la vinblastina pero de menor duración◦ Neurotoxicidad
En menor grado que vincristina No llega a limitar la dosis
◦ Alopecia◦ Flebitis◦ Mucositis
Reacciones Adversas
Enfermedad Hodking Leucemia linfoblástica aguda en niños Cáncer testicular Sarcoma de Kaposi Cáncer colorectal
Aplicaciones Terapéuticas
Paclitaxel◦ Extracto de Taxus Brevifolia
Se une a la tubulina y genera microtúbulos disfuncionales
Taxanos
Alta e intensa UPP Se elimina más rápido a bajas
concentraciones Metabolismo hepático T1/2: 11 horas Eliminación más lenta en pacientes con
enzimas hepáticas elevadas.
Farmacocinética
Leucopenia o neutropenia◦ Temprana y de corta duración◦ Limitante en la dosificación
Reacciones de hipersensibilidad◦ Frecuentes◦ Intensas◦ Administrar antihistamínicos
Neuropatías periféricas Neuralgias Artralgias
Reacciones adversas
Cáncer de ovario ◦ Asociado a cisplatino
Cáncer de mama metastásico Tumores sólidos
◦ Cabeza◦ Cuello◦ Pulmón
Aplicaciones terapéuticas
Separan las cadenas del ADN y provocan la muerte celular
Topoisomerasa I◦ Camptotecina◦ Irinotecam◦ Topotecam
Topoisomerasa II◦ Podofilotoxinas
Inhib. De la Topoisomerasa
Profármaco◦ Activado por una carboxilesterasa
Ensayado en cáncer colorectal Pude ser útil
◦ Carcinoma de pulmón◦ Cuello uterino◦ Ovario
Produce diarrea y neutropenia que limitan la dosificación.
Irinotecán
Carcinoma metastásico de ovario◦ Resistente al tratamiento con otros fármacos
20- 40 se elimina sin modificación por la orina.
Leucopenia◦ Limitante en la terapeutica
RAM◦ Gastrointestinales◦ Diarreas menos intesas que con el anterior.
Topotecán
Topoisomerasa II◦ Podofilotoxinas
Etopósido Tenipósido
Glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina.
Provocan la rotura la cadena de ADN
MOSTAZAS NITROGENADAS: ◦ Clorambucil, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalan,
Mecloretamina NITROSOUREAS:
◦ Lomustina, Carmustina TRIAZENO-IMIDAZOLICOS:
◦ Dacarbazina, Temozolomida ANTIBIOTICOS: ANTRACICLINAS
◦ Doxorrubicina, Actinomicina D, Bleomicina
Agentes alquilantes
5 de hierro 5 de anemia II 2 quimio 1 ACO 2 Heparina
Solemne