Rafael Martínez MartínezSERVICIO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA. HOSPITAL CLÍNICO DE SAN CARLOS
VISIÓN DE CONJUNTO DE LA QUIMIOTERAPIA:
BASES DE LA QUIMIOTERAPIA
La eficacia de los fármacos antineoplásicos depende de:
• Las características proliferativas de las células tumorales
• Estos fármacos modifican temporalmente la conducta proliferativade las células normales y neoplásicas
• Es preciso conocer la cinética celular
• Los mecanismos por los que los fármacos inciden la cinética celular
• Sólo las células en período proliferativo añaden masa tumoral:
• Proceso secuencial: Crecimiento y división
G1S
G2M
CICLINA DCDK4,CDK6
CICLINA E (unidad reguladora)CDK2 (unidad catalítica)
CICLINA ACDK2
CICLINAS A Y B
RG0
CDK1
CONTROL DEL CICLO CELULAR
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS•ANTIMETABOLITOS
– síntesis DNA y RNA
•ANTIBIÓTICOS INTERCALANTES– impiden la duplicación del DNA
•AGENTES ALQUILANTES:- cruzamientos DNA y reparación DNA
•AGENTES ANTIMICROTÚBULOS:– bloquean polimerización o despolimerización tubulina
•INHIBIDORES TOPOISOMERASA:- inhiben la topoisomerasa II
•MISCELÁNEA
S(2-6h)
G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
ALQUILANTES
G1
(2-h)
G0
ALCALOIDES DE LA VINCA
TAXOIDES
ANTIMETABOLITOS
CICLO CELULAR
ANTIBIOTICOS
Síntesis de RNASíntesis de DNA
Antimetabolitos
DNA
Trascripción de DNA
Duplicación de DNA
Mitosis
Alquilantes
Venenos mitóticosAntibióticosIntercalantes
AGENTES ALQUILANTES
1) CICLOFOSFAMIDA
5) NITROSOUREAS
2) IFOSFAMIDA
7) PLATINOS- CDDP, LOHP, CARBO
3) MELFALAN4) BUSULFAN
6) THIOTEPA
enlaces covalentes(cruzamientos DNA y reparación DNA)
CAG
TTC
TAC
AAG
GTC
ATG
3’ 5’
3’5’
DNA strand
Replicaciónalterada
Replicaciónalterada
PtPt
ALQUILANTES: MECANISMO DE ACCIÓN
ANTIMETABOLITOS
• ANTIFOLATOS: (MTX, Tomudex)• FLUOROPIRIMIDINAS- 5-FU, UFT, Capecitabina
• CITARABINA• PEMETREXED• GEMCITABINA• THIOPURINAS (6-mercaptopurina)• HIDROXIUREA
interfieren síntesis DNA y RNA(purinas y pirimidinas)
F-b-alanina,urea, CO2
FUMP FUDP FUTP RNA
FdUrd
FdUDP
FdUMP
dUMP dTMP dTTP DNA5,10-CH2FH4
Dihidropirimidinadehidrogenasa
FUH2
5-FU
FUrd
DPD
TSTP TK
UP
OPRTasaUK
UP: uridina fosforiasaUK: uridina quinasaTP: timidina fosforilasaTK: timidina quinasaTS: timidilato sintetasaOrotato fosforibosiltransferasa
mtx
ANTI-FOLATOS
desbalancepool
nucleótidosTS5-FU TS
FUTP FdUTP
Urd
RNA
DAÑODNA
paradaciclo celular
p53
p21
apoptósis
bcl-2Fas,bak
INHIBIDORES TOPOISOMERASAS
• EPIPODOFILOTOXINAS (Etopósido)•ANÁLOGOS CAMPTOTECINA•ANTIBÓTICOS ANTITUMORALES
- Antraciclinas- Mitoxantrone- Actinomicina D- Bleomicina
DNA torsionadoY superenrollado Topo I: evita rotura por
torsión del DNA
Religación
disociación
Replicación DNA
Topo I: enzima nuclear
Inhibidores de Topo I
Impiden la religación
Parada ciclo celular
Muerte celular
Inhibición Polimerización:ColchicineVinca alkaloids
Inhibición DepolimerizaciónTaxoids
Tubulin Microtubule
20nm
proteinadimérica
formaspolimerizadas
AGENTES ANTIMICROTÚBULOS
PRINCIPIOS POLIQUIMIOTERAPIA
FÁRMACOS ACTIVOS EN MONOQUIMIOTERAPIA
DIFERENTE MECANISMO DE ACCIÓN
TOXICIDADES LIMITANTES DIFERENTES
Fármacos quimioterápicos
QUIMIOTERAPIA
DOSIS DOSIS DOSIS
OPTIMA EXCESIVA INSUFICIENTE
CURACION MUERTE POR MUERTE POR
TOXICIDAD FRACASO
QUIMIOTERAPIALIMITACIONES
EFECTOS SECUNDARIOS
RESISTENCIA A LA QT
HETEROGENEIDAD CELULAR
TUMOR HOMOGÉNEO TUMOR HETEROGÉNEO
Modelo mutación somática de resistenciaGoldie-Coldman 1979
sensible Resistente1 fármaco Resistente
2 o más
multirresistente
c.quimiosensibles (S)
c.quimiorresistentes (Ro)
1er ciclo QT
Intervaloentre ciclos
Nuevo ciclo QT
Ro SSRo SR1 R1
Ro
R1: Resist.secundaria
Resistencia a múltiples fármacos(multidrug resistance)
DNA
fármacoprofármaco
glucoproteina P-170gen mdr
sistema de excreción celular
fármaco
Resistencia pleiotrópica(fenotipo mdr)
Productos naturales
AntimitóticosAlcaloides de la VincaVinblastinaVincristinaVindesinaVinorelbinaTaxanosPaclitaxelDocetoxelInhibidores de topoisomerasa IIrinotecánTopotecánInhibidores de topoisomerasa IIPodofilotoxinasEtopósidoTenipósidoAntibióticosActinomicina DAntraciclinasDaunarubicinaDoxorubicinaEpirubicinaIdarubicinaMitomicina CMitoxantronaEnzimasL-asparraginasa
AntimetabolitosAnálogos del ácido fólicoMetotrexatoRaltitrexedLometrexolPemetrexedAnálogos de pirimidinas5-FluorouraciloFloxuridinaFtorafurCapacitabanCitarabina (Ara-C)GemcitabinaAnálogos de purinas6-Mercaptopurina6-TioguaninaAnálogos de adenosinaCladribinaPentostatina
Hormonas, antihormonase inhibidores de síntesis
Inhibidores de proteincinasasImatinibDesatinibErlotinibGefitinibSorafenibSuntinib
Anticuerpos monoclonales
TrastuzumabBevacizumabCetuximabRituximabIbritumomab/tiuxetamAlemtuzumab
Otros antineoplásicosHidroxiureaAnagrelidaInhibidor de proteasomaBortezomibAgentes diferenciadoresTretinoínaBexarotenoArsénico trióxidoCitocinasInterleucina 2InterferónTasonerminaMiltefosinaTalidomidaLenalidomidaPomalidomida
Agentes alquilantes
Mostazas nitrogenadasMecloretaminaClorambuciloCiclofosfamidaIfosfamidaEstramustinaMelfalánAziridinasTiotepaAltretaminaAlquil-sulfonatosBusulfanoNitrosoureasLomustinaCarmustinaSemustinaEstreptozotozinaComplejos de platinoCisplatinoCarboplatinoOxaliplatinoAlquilantes no clásicosDacarbazinaHexametilmelaminaProcarbazinaTemozolomida
QT
Actividad Antitumoral
Aumento desupervivencia
Cura
Toxicidad sobre los tejidos sanos
Efectos secundarios
Muerte tóxica