Ramón García Sanz
¿Y yo hematólogo?
Hospital Universitario de Salamanca
MESA 4
FACTORES PREDICTIVOS DE ACTIVIDAD Y RESPUESTA:
“DISPARANDO A UN ELEFANTE” Moderadores:
Dr. Mariano Provencio Pulla
Dra. Beatriz Bernárdez Ferrán
Boston Med Surg J 1917; 177:819-834
Salzman & Kaplan Cancer 1972; 27:472.
ABVD x2 + 20 Gy
ABVD x4 + 30 Gy
ABVD/eBEACOPP x6
+ RT in residual masses
PET-CT guided therapy
New therapies
• Anti-CD30
• Anti-PD1
Lacasce & Engert, 20-Hodgkin’s Lymphoma, in ASH-SAP 2016; P:547-572
• Dependientes del huésped
• Dependientes de la masa tumoral
• Dependientes de la biología intrínseca de la
célula tumoral(*)
• Otros: Tratamiento, Respuesta, Criterios Dx
Factores pronósticos en cáncer
(*) Biomarcadores
González Barón M. Factores pronostico en oncología, 2005. S.A. Mcgraw-Hill Interamericana. Madrid, España
• Edad
• Estado general (ECOG)
• Género y raza
• Complicaciones: • Insuficiencia renal
• Hipoalbuminemia
• Lesiones óseas
• Leucopenia
• Trombopenia
• Anemia
• Fracturas
Factores dependientes del huésped
González Barón M. Factores pronostico en oncología, 2005. S.A. Mcgraw-Hill Interamericana. Madrid, España
• Linfopenia • Descenso de CD3+
• Descenso de CD4+
• Descenso de CD57+
• Descenso de CD16+
• Ascenso de CD56+CD3-
• Reducción CD8+
• No monoclonalidad
• Descenso de IL-2
• Monocitos • Niveles de Neopterina
¿Quién es un paciente anciano?
• ¿Mayor de 45 años?
• ¿Mayor de 60 años?
• ¿Mayor de 65 años?
• ¿Mayor de 70 años?
• ¿Mayor de 80 años?
• ¿Mayor de 100 años?
La eficacia de Ibrutinib no se ve afectada por
al edad del paciente
Burger JA. N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2425-37
Análisis de SLP según edad en pacientes tratados
con Ibrutinib en primera línea
PHES/IBR/0317/0004(1)a Burger JA. N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2425-37
iNNOVATE (Arm C): Survival
PFS PFS
PFS OS
Dimopoulos et al, Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2):241-250
Unfit Fit
Consider Age and Fitness
No-go
Slow-go Not-so-go-go
Go-go
Wass et al. Plos One. 2016; 11:e0164587;Laroca et al, JCO 2016; 34:3600-3604; Bonanad. GAH Group.J Geriatr Oncol. 2015; 6:353-61; Buckstein
et al, MDS-CAN.Br J Haematol. 2016; 174:88-101.; Sorror et al. JAMA Oncol. 2017 [Epub ahead of print]; Goede et al, Leuk Lymphoma. 2016;
57:789-96. Morrison et al. J Geriatr Oncol. 2015; 6:141-52.
• General (HCT-CI, ACE-27, CIRS-G)
• Myeloma (Italian, Spanish-GAH)
• Myeloid Leukemia/Myelodysplasia (MDS-CAN,
Sorror)
• Chronic Lymphoid Leukemia (CIRS, TUG,
DEMTECT or IADL)
• Lymphoma: CGA, SIOG
• etc.
Cormorbity scores in HM
Porcentaje de células tumorales en MO o en SP
• Morfología
• Métodos inmunológicos
Componente monoclonal
b2microglobulina
Estadiaje: ISS, FLIPI
Volumen tumoral: PET-TC
Enfermedad mínima residual post-tratamiento
Factores dependientes de la masa tumoral
Moskowitz et al. Blood. 2017;130(20):2196-2203)
1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109 1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109
1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109 1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109
1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109
Predictors for Time to Treatment Failure
21 18 15 12 9 6 3 0
1
.8
.6
.4
.2
.0
Pe
ce
nta
ge w
ith
ou
t p
rog
res
sio
n
21 18 15 12 9 6 3 0
1
.8
.6
.4
.2
.0
Months since start of BRESHAP therapy
Response to primary therapy PET-CT status after BRESHAP therapy
PET-CT (-)
PET-CT (+)
Relapse >1y
Relapse <1yr
Primary refractory
1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109 1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109
1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109 1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109
1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109 1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109
Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109
MRD in ALL is of high prognostic value
Berry et al, JAMA Oncol. Published online May 11, 2017
Pro
gres
sio
n-f
ree
su
rviv
al (
%)
Time from diagnosis (months)
MRD- (n=318) median PFS: 70 months CR (n=130) median PFS: 36 months nCR (n=96) median PFS: 32 months PR (n=207) median PFS: 35 months <PR (46) median PFS: 20 months
P <.001
MRD- vs CR: P <.001
CR vs nCR: P =.131 nCR vs PR: P =.589 PR vs <PR: P =.002
Ove
rall
surv
ival
(%
) Time from diagnosis (months)
MRD- (n=318) median OS: Not reached CR (n=130) median OS: 71 months nCR (n=96) median OS: 75 months PR (n=207) median OS: 67 months <PR (46) median OS: 46 months
P <.001
MRD- vs CR: P <.001 CR vs nCR: P =.657 nCR vs PR: P =.583 PR vs <PR: P =.032
100
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200
100
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200
GEM2000, GEM2005MENOS65, GEM2005MAS65, GEM2010MAS65 Lahuerta et al, JCO 2017 (ePud ahead of print)
MRD by flow value in MM compared to other good responses
Determinación
de EMR en MM
por CMF de alta
sensibilidad
• Universal
• Ilimitada
• Coste 0
Morfología: Plasmoblástica, célula grande, Burkitt-like,
indiferenciada,...
Inmunofenotipo: CD2, CD56, CD20, T-cell, CD30,...
LDH, Ki-67, Timidina tritiada, BrdU, fase de síntesis,...
Proteínas de Resistencia: GPP, LRP,...
Citogenética:
• Linfoma: Double hit, t(11;14),...
• LMA: Cariotipo complejo, -7(q), add(5q)/del(5q)/-5, +8, abn(3q),-
17/abn(17p), otras menos frecuentes
• MM: t(4;14), t(14;16), del(1p), add(5q), del(17p), mutTP53
• LLC: del(17p), +13q, del(11q), IGHV no mutado, mutTP53, NOTCH1, ATM,
SF3B1, BIRC3, y POT1
• SMD: cariotipo complejo, -7/del(7q), +8, -20/del(20q)
Factores dependientes de la Biología Tumoral
Prevalencia de mutaciones somáticas en
tumores humanos
30 tumores; 7.042 estudios WES/WGS
4.938.382 mutaciones en 30 tumores
Alexandrov et al, Nature 2013
Valor de alteraciones moleculares como
predictores de respuesta
Alteraciones específicas de diagnóstico:
• t(9;22), BCR/ABLM: Leucemia Mieloide Crónica
• t(15;17): Leucemia Promielocítica Aguda
• B-RAF: Hairy cell leukemia
• MYD88 L265P: Macroglobulinemia de Waldenström
Alteraciones con tratamiento específico:
• del(5q)/-5 en SMD
• FLT3, IDH1/IDH2 en LMA
• MYD88 en MW
• t(2;5)/ALK+ en sALCL (ALKoma)
• TP53 en LLC
• t(11;14) en Mieloma
Otras características predictoras de respuesta
CD20+: rituximab y biosimilares, ofatumumab, obinutuzumab
CD52+: campath
CD30: brentuximab vedotin, biespecíficos
CD38+: daratumumab, isatuximab
PD-L1: (anti-PD1, nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1
(atezolizumab)
CD19: CAR T-cells, biespecíficos
BCMA: CAR T-cells, biespecíficos
El tratamiento de 1ª linea en cancer de pulmon no microcitico
(CPNM) avanzado, ALK positivo
El tratamiento 2ª línea de cancer de pulmon no microcitico (CPNM)
avanzado, ALK positivo.
El tratamiento de adultos con cancer de pulmon no microcitico
(CPNM) avanzado, ROS1 positivo .
EMA (14/11/2012, última actualización 22/08/2017), AEMPS
Linfoma Anaplásico de célula grande sistémico (90% RG, 80% RC)
Tumor Miofibroblástico Inflamatorio (86% RG, 36% RC)
Mossé et al. J Clin Oncol. 2017; 35:3215-3221
Crizotinib (Basket)
Vemurafenib
Vemurafenib esta indicado en monoterapia para el tratamiento de
pacientes adultos con melanoma no resecable o metastasico con
mutacion de BRAF V600E positiva.
EMA (19/03/2012, última actualización, 30/05/2017), AEMPS
Tricoleucemia (98% RG, 42% RC)
Tiacci et al, N Engl J Med. 2015; 373:1733-47
Mieloma múltiple BRAF V600E positivo (0% RG, n=8)
Hyman et al, N Engl J Med 2015; 373:726-736; Raje et al. Blood 2015 126:4263
Ibrutinib
Tratamiento de 1ª linea en Leucemia Linfocítica Crónica con TP53
delecionado o mutado 2ª línea en cualquier LLC
Tratamiento 2ª línea en Linfoma del Manto.
Tratamiento de 2ª línea en Macroglobulinemia de Waldenström o 1ª
línea si no está indicada la quimioinmunoterapia
EMA (22/05/2015), AEMPS
Tratamiento de 1ª línea en Leucemia Linfoide Crónica
EMA (29/04/2016), AEMPS
Tratamiento de 2ª línea en Linfoma marginal (RG 48%; SLP 14 m)
FDA (23 Jan 2017); Noy et al, Blood. 2017, 129: 2224-2232
Anti-PD1
Melanoma
Cancer de Pulmon No Microcitico (CPNM)
Carcinoma de Celulas Renales (CCR)
Linfoma de Hodgkin clasico (LHc)
Cancer de Celulas Escamosas de Cabeza y Cuello (CCECC)
Carcinoma urotelial
EMA (16/07/2015, última actualización 22/08/2017), AEMPS
Linfoma folicular, LDCG
Linfoma T, mieloma múltiple
OR
n (%)
CR
n (%)
PR
n (%)
SD
n (%)
B-cell Lymphoma* (n=29+29)
• Follicular Lymphoma (n=10)1
• Follicular Lymphoma (n=29)2
• Diffuse Large B-cell Lymphoma (n=11)1
8 (28)
4 (40)
19 (66)
4 (36)
2 (7)
1 (10)
15 (52)
1 (9)
6 (21)
3 (30)
4 (14)
3 (27)
14 (48)
6 (60)
4 (19)
3 (27)
T-cell Lymphoma¥ (n=23)
• Mycosis Fungoides (n=12)1
• Peripheral T-cell Lymphoma (n=5)1
4 (17)
2 (15)
2 (40)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
4 (17)
2 (15)
2 (40)
10 (43)
9 (69)
0 (0)
Multiple Myeloma (n=27)1 0 (0) 0 (0) 0 (0) 18 (67)
Primary Mediastinal B-cell lymphoma
(n=2)1 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (100)
CLL (n=11)3 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (18)
1) Nivolumab, Leshokin et al, JCO 2016; Epub ahead of print; 2) Pidilizumab, Westin Lancet Oncol 2014;
15:69-77. 3) Pembrolizumab, Ding et al, ASH 2015; *includes other BCL (n=8); ¥Include other cutaneous
TCL (n=3) and other non-cutaneous TCL
Non HL malignancies: Best overall response
Aplicación clínica de la investigación
• Leucemia infantil: 90% de cura
• Linfoma de Hodgkin: 85% de cura, 1er ejemplo de terapia según pronóstico
• Leucemia Promielocítica: 85% de curación, 1er ejemplo de terapia dirigida
por biomarcador (PML/RARa)
• Leucemia de Burkitt (L3): 65% de curación
• Leucemia Mieloide Crónica: inhibidores de TK (1ª, 2ª y 3ª generación):
85% control, 40% curación (Tópico en terapia dirigida por biomarcador)
• Leucemia linfoblástica Ph+: inhibidores de TK (1ª, 2ª y 3ª generación):
>60% supervivencia
• Leucemia linfoide crónica y LNH: quimioinmunoterapia, inhibidores de BTK
y PI3K (>15 años supervivencia)
• Mieloma múltiple: inhibidores de proteasomas, IMIDs, AcMo, HiDACi; 6
años de ganancia en supervivencia
• Uso progresivo de AcMo: mejoría de supervivencia en LNH-B
Ramón García-Sanz
Norma C. Gutiérrez
Enrique M. Ocio
Noemí Puig
M. Victoria Mateos
Marcos González
Carmen Chillón
Ana Balanzategui
M. Eugenia A. Sarasquete
Cristina Jiménez
Miguel Alcoceba
Rocío Corral
Jorge Sierra
Jesús F San Miguel
MD Caballero