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Varón de 19 años con fiebre recurrente
desde los 2 años de edad
XXII Reunión de otoño
Dra. María Maíz JiménezM.I.R. Medicina Interna
Hospital de la Serranía de Ronda
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7-8/10/20057-8/10/2005
Antecedentes Familiares
Hermana mayor + Sepsis 2 años
Personales Convulsiones febriles
2 5 años Meningitis aséptica 8 años Obrero de la construcción de profesión
IQ: Adenoidectomizado Fumador niega otros tóxicos; No toma
medicación
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7-8/10/20057-8/10/2005
Anamnesis por aparatos
Aftas orales Conjuntivitis frecuente (2004) Foliculitis No clínica genital
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7-8/10/20057-8/10/2005 Ingresos en Medicina Interna
Total: 18 días Total: 18 días FIEBRESIN FOCO
(1998)-14 años
(2000)-16 años
(2003)-19 años
Total: 20 días Total: 20 días
Total: 18 días Total: 18 días
CefaleaDiarrea
FIEBREPERIODICA
SINUSITIS
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7-8/10/20057-8/10/2005 Parámetros analíticos alterados en los ingresos
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1998 2000 2003
VSG PCR
Normalización entre episodios
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7-8/10/20057-8/10/2005 Estudios microbiológicos realizados durante los diversos ingresos
Serología (VHC,VHB,VIH, lues,Brucella, Salmonella, Rickettsia, Coxiella, CMV IgM, VEB, Borrelia) negativa
Hemocultivos, Urocultivos,coprocultivos negativo
Mantoux (-)
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7-8/10/20057-8/10/2005 Estudio de autoinmunidad
ANA, ANCA, ACA HLAB5 Factor Reumatoideo P. Patergia Proteinograma Complemento
NegativosNegativos
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7-8/10/20057-8/10/2005
Mapa óseoEcocardiogramaEcografía cuello- abdomenEcografía doppler MMIITC toraco abdominalRMN abdominalRMN lumbar
Resumen de las pruebas de imagen en los diversos ingresos
•Esplenomegalia•Adenopatías
•Esplenomegalia•Adenopatías
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7-8/10/20057-8/10/2005
Sinusitis?
Rx de senos 20003 meses después
Agenesia de seno dcho
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7-8/10/20057-8/10/2005
RMN C Lumbar 2003
Normal
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7-8/10/20057-8/10/2005 RMN MMII 2004
Miositis?
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7-8/10/20057-8/10/2005
Otros estudios
Neurofisiología (EMG y ENG) Normal
Valoración oftalmológica y ORL Normal
Biopsia grasa SCRojo congo
negativo
Rojo congo negativo
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7-8/10/20057-8/10/2005
Tratamientos
AINES Antitérmicos Colchicina
Corticoides Baja dosis Altas dosis
NONOrespuestarespuesta
NONOrespuestarespuesta
Respuesta
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7-8/10/20057-8/10/2005
Pulse sobre el diagnóstico más plausible
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7-8/10/20057-8/10/2005
Resumen del caso
Fiebre Periódica Esplenomegalia Adenopatías laterocervicales Exantema evanescente Aftas orales recurrentes Conjuntivitis de repetición Foliculitis Artromialgias-Miositis
Estudio complementario inespecífico Aumento reactantes fase aguda Serologías y autoinmunidad (-). IgD elevada 147 VN <10
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Definición-Fiebre periódica:
“Episodios recurrentes de fiebre cuya duración oscila entre unos días y varias semanas, separados por periodos variables en los que el paciente se encuentra asintomático y que se van repitiendo a lo largo de meses o años“. (Fuente Drenth JP, et al. NEJM 2001. 345 - p. 1748 – 1757)
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7-8/10/20057-8/10/2005 Causas de Fiebre Periódica1. Infecciosas
2. Autoinmunes
3. Neoplasias
4. FR origen no hereditario
5. FR origen hereditario
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7-8/10/20057-8/10/2005 4. FP origen No Hereditarioa. Síndrome PFAPA
b. Síndrome CINCA*
c. Neutropenia cíclica
d. Sarcoidosis infantil precoz*
e. Enfermedad de Castleman
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7-8/10/20057-8/10/2005
5. FP Origen Hereditario
a. Fiebre mediterránea familiar
b. Síndrome Hiper-IgD (HIDS)
c. Síndrome periódico asociado al factor de necrosis tumoral (TRAPS)
d. Síndrome de Muckle-Wells
e. Urticaria familiar por frío
•SINDROMES DE FIEBRE PERIODICA.
FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR - FMF.
SD. PERIODICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF - TRAPS.
SINDROME DE HIPER-IgD Y FIEBRE PERIODICA - HIDS.
SD. PERIODICOS ASOCIADOS A CRIOPIRINA – CAPS.
SD. AUTOINFLAMATORIO FAMILIAR INDUCIDO POR FRIO - FCAS.
SD. DE MUCKLE-WELLS.
SD. CINCA – NOMID.
•SINDROME DE BLAU.
•SARCOIDOSIS DE INICIO PRECOZ.
•SINDROME PFAPA.
Base genetica
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7-8/10/20057-8/10/2005
•Grupo de enfermedades caracterizadas por procesos inflamatorios, sistémicos o localizados.
•Ausencia de etiología infecciosa.
•Ausencia de etiología neoplásica.
•Ausencia de respuesta inmune específica (autoanticuerpos a titulo elevado y/o células T antígeno especificas).
Cell, Vol 97, 133-144, 2 April 1999
Germline Mutations in the Extracellular Domains of the 55 kDa TNF Receptor, TNFR1, Define a Family of Dominantly Inherited Autoinflammatory Syndromes
TRASTORNOS
AUTOINFLAMATORIOS
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7-8/10/20057-8/10/2005 PACIENTE S.G.B.
HERENCIA
DEBUT 2 AÑOS
DURACION 14-20 DIAS
PERIODICIDAD VARIABLE
FMF HIDS TRAPS FCAS MWS CINCA
RECESIVA RECESIVA DOMINANTE DOMINANTE DOMINANTE DOMINANTE
< 20 AÑOS 12 MESES < 10 AÑOS NEONATAL INFANCIA NEONATAL
2-3 DIAS 3-5 DIAS > 7 DIAS HORAS 3-7 DIAS VARIABLE
3-4 SEMANAS
3-6 SEMANAS
3-5 MESES FRIO VARIABLE CONTINUO
Características diferenciales de los Sd autoinflamatorios
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7-8/10/20057-8/10/2005 Síndrome periódico asociado al receptor del TNF-TRAPS
Criterios clínicos: Episodios recurrentes de síntomas inflamatorios
(se pueden dar varios a la vez) Fiebre Dolor abdominal Mialgia migratoria Rash Conjuntivitis o edema palpebral Dolor torácico Artralgia o sinovitis monoarticular
Duración de episodios > 5 días Responde a corticoides y no a colchicina Miembros de la familia afectada AD Se puede dar en cualquier etnia
Fuente: Hull et al; Medicine (Baltimore),81(5). 2002.349-368.
•Elevación de IgD<100
•Disminución de nivelesReceptor TNF<1ng/ml
20002004
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7-8/10/20057-8/10/2005
TRAPS patogenia
MembranaCelular
TN
F
Respuesta inflamatoriaReceptor TNFTipo-I
P
TNF
TNF
Receptor TNFSOLUBLE
TNFBloqueo TNFextracelular
Bloqueo TNFextracelular
Gen TNFRSF1A
Espaciointracelular
Sujeto Sano
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7-8/10/20057-8/10/2005
TRAPS patogenia
MembranaCelular
TN
FTNF
Respuesta inflamatoria
TN
F
TN
F
TNF
Gen TNFRSF1A
Receptor TNFSOLUBLE
Respuesta inflamatoriaCONTINUA
Enfermo TRAPS
P P P
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7-8/10/20057-8/10/2005
TRAPS: manifestaciones clínicas
Fuente: Hull et al; Medicine (Baltimore),81(5). 2002.349-368.
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7-8/10/20057-8/10/2005
Fig. 7
TRAPSRash
Fuente: Hull et al; Medicine (Baltimore),81(5). 2002.349-368.
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7-8/10/20057-8/10/2005 Signos oculares
Conjuntivitis
Edema parpebral
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7-8/10/20057-8/10/2005 TRAPS afectación muscular
Fascitis monocitica NO miositisCK=Normal
Fuente: Keith M et al. Arthritis Rheum 2002;46:2189-94
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7-8/10/20057-8/10/2005
Madrid
Nimega
Barcelona
Ronda
Dr Gª-Díaz
Dra Simmon
Dra. Español
Dr. Arostegui
HIDS???
•Edad de inicio
•Duración de los episodios
•IgD moderadamente elevada e IgA normal
•TRAPS:•Mialgias,•Esplenomegalia
Hacer estudio genético
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7-8/10/20057-8/10/2005
Pruebas genéticas
Utilidad del estudio genético en los trastornos autoinflamatorios
Diapositivas cortesía delDr. Juan Ignacio Aróstegui Gorospe
Servicio de InmunologíaHospital Clínic- Barcelona
Diapositivas cortesía delDr. Juan Ignacio Aróstegui Gorospe
Servicio de InmunologíaHospital Clínic- Barcelona
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7-8/10/20057-8/10/2005 Gen TNFRSF1A
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Extracelular TM IC
98% Mutaciones
PACIENTE S.G.B.
ANALISIS DE LOS EXONES 2-7
AUSENCIA DE MUTACIONES
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7-8/10/20057-8/10/2005
Gen MVK
3
Gen CIAS1-PYPAF1-NALP3
97% Mutaciones
NO MUTACIONES
NO MUTACIONES
NO MUTACIONES
Gen MEFV
2 10
83% Mutaciones5
Estudios genéticos negativos
Estudios genéticos negativos
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7-8/10/20057-8/10/2005
Arthritis Rheum, 2003; Vol 48 (9): 2632-2644
Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes.
HETEROGENEIDAD GENETICA EN LOS SD. HEREDITARIOS DE
FIEBRE PERIODICA
•FAMILIAS CON DIFERENTES MIEMBROS AFECTOS DE UN CUADRO CLÍNICO COMPATIBLE CON TRAPS.
•HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE.
•VARIABILIDAD EN LOS RESULTADOS DEL SCREENING MEDIANTE LA CUANTIFICACION DE LA FORMA SOLUBLE DEL TNFR1.
•EL ESTUDIO MUTACIONAL DEL GEN TNFRSF1A IDENTIFICA 2 GRUPOS:
ESTUDIO POSITIVO: TRAPS.
ESTUDIO NEGATIVO: TRAPS-Like.
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7-8/10/20057-8/10/2005SINDROME PERIODICO ASOCIADO
AL RECEPTOR DEL TNF
TRAPS•CASOS FAMILIARES.
•AMILOIDOSIS SECUNDARIA?
•MEDICINA INTERNA
•NEFROLOGIA
•PEDIATRIA
•CASOS ESPORADICOS
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7-8/10/20057-8/10/2005INDIVIDUALIZACION DEL
TRATAMIENTO EN FUNCION DEL DIAGNOSTICO
1ª ELECCION ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS
HIDS ¿?
CAPS CORTICOIDES
huR-IL-1RA ANAKINRA
FMF COLCHICINA vo
COLCHICINA iv
BLOQUEANTES DEL TNF
TRAPS CORTICOIDES
ETANERCEPThuR-IL-1RA ANAKINRA
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7-8/10/20057-8/10/2005
Diagnóstico final:
Síndrome de fiebre periódica por TRAPS-like esporádico.
- Estudio genético negativo- Ausencia de A Familiares
Diagnóstico final:
Síndrome de fiebre periódica por TRAPS-like esporádico.
- Estudio genético negativo- Ausencia de A Familiares
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7-8/10/20057-8/10/2005 Perlas de la Fiebre periódica
•Valorar Sd autoinflamatorios en los pacientes con fiebre periódica aunque no tengan antecedentes familiares.•Actualmente existen pruebas que pueden ayudar al dxo deestas enfermedades
•Direcciones de interés en la red:http://fmf.igh.cnrs.fr/infevershttp://hids.net
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7-8/10/20057-8/10/2005
Bibliografía consultada
•Fuente Drenth JP, et al. Hereditary periodic fever. NEJM 2001. 345 - p. 1748 – 1757 •Hull et al; The TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): Emerging concepsts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore), 2002; 81(5):349-368.•Horcada ML, et al Trastornos autoinflamatorios: un nuevo concepto en síndromes de fiebre recurrente hereditaria An Med Interna 2004; 21:143-7.•Mongil I et al. Fiebre periodica. Anales Ped 2002; 57: 334-344.•Aganna E et al. Heterogeneity among patients with Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndromes Phenotypes Arthritis and Rheumatism 2003; 48: 2632-44.•Drenth JP et al Hyperimmunoglobulinemia D and Periodic Fever Syndrome. Medicine (Baltimore),81(5). 1994; 73:133-144.•Grose C et al Children with hyperimmunoglogulinemia D and periodic fever syndrome. Ped Infec Dis J 1996; 15: 72-7.•Frenkel J et al Clinical and molecular variability in childhood periodic fever with hyperimmunoglobulinaemia Rheumotooogy 2001; 40:579-84.
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7-8/10/20057-8/10/2005
¿CUÁL ES EL DEFECTO MOLECULAR SUBYACENTE EN ESTE FENOTIPO CLINICO TRAPS-Like?
¿PUEDEN LOS PACIENTES AFECTOS DEL SINDROME TRAPS-Like BENEFICIARSE DEL TRATAMIENTO DEL SINDROME TRAPS?
¿CUÁL ES LA INCIDENCIA DE AMILOIDOSIS SECUNDARIA ENTRE LOS PACIENTES AFECTOS DEL SINDROME TRAPS-Like?
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7-8/10/20057-8/10/2005
DATOS DE LA UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE SD.
HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIODICA DEL HOSPITAL
CLINIC
•NO REGISTRO NACIONAL -DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA
• 375 PACIENTES – 324 FAMILIAS
•CASOS ESPORADICOS vs CASOS FAMILIARES.
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7-8/10/20057-8/10/2005 DATOS DE LA UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE SD.
HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIODICA DEL HOSPITAL
CLINIC
SD. HEREDITARIOS FIEBRE PERIODICA
80% FMF
7%HIDS
7%CAPS
6%TRAPS
ESTUDIO MUTACIONAL EN HPFS
54%POSITIVO
NEGATIVO46%
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7-8/10/20057-8/10/2005FIEBRE MEDITERRANEA
FAMILIAR
FMF
34
20
1
1
1
12
51
•DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA
•85 FAMILIAS – 102 PACIENTES CON
DIAGNOSTICO CLINICO FMF
•BAJA INCIDENCIA DE AMILOIDOSIS SECUNDARIA
1
1
22
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7-8/10/20057-8/10/2005 SINDROME PERIODICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF
TRAPS
131
5
•19 PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE TRAPS – 4 FAMILIAS
•CASOS ESPORADICOS Y
CASOS FAMILIARES.
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7-8/10/20057-8/10/2005SINDROME TRAPS-Like
1
1
•8 PACIENTES COMPATIBLES CON
TRAPS-Like
•CASOS ESPORADICOS
•MEDICINA INTERNA
•DERMATOLOGIA
1
11
1
2
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7-8/10/20057-8/10/2005 HIPER-IgD Y SINDROME DE FIEBRE PERIODICA
HIDS
4
2
112
1
•11 PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE
HIDS
•8 HIDS CLASICO
•2 HIDS VARIANTE
•1 DESCONOCIDO (Dr. García Díaz)
•NO AMILOIDOSIS
•1 CASO NEFROPATIA IATROGENICA.
•PEDIATRIA
•MEDICINA INTERNA
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7-8/10/20057-8/10/2005 TRATAMIENTO CON ETANERCEPT EN UN CASOS ESPORADICO DE TRAPS
•VALLADOLID
•NO HISTORIA FAMILIAR
•DEBUT 5 AÑOS.
•TRAPS
•MUTACION: G36E
NUEVA
DE NOVO.
•EVOLUCION TRAS 24 MESES DE TRATAMIENTO CON ETANERCEPT
•BUENA RESPUESTA CLINICA
•CONTROL PARCIAL DE LA RESPUESTA DE FASE AGUDA
0
50
100
150
200
250
300
DATE
0
100
200
300
400
500
SA
A-1
(m
g/l)
CRP
SAA-1
Colchicine
Etanercept
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7-8/10/20057-8/10/2005
Para cualquier pregunta o sugerencia diríjanse a la siguiente dirección de correo electrónico: [email protected]