Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 1
Unidad 6. Toxicidad de las sustancias de abuso
En todas las sociedades se han consumido drogas desde la
antigüedad, pero con el tiempo han cambiado las características del consumo.
Esta situación es debida a la confluencia de factores sociales y sanitarios.
Entre los factores sociales se pueden mencionar los siguientes:
a) consumo de drogas en sociedades y contextos culturales que antes no las
conocían
b) consumo por los miembros más jóvenes de la sociedad
c) consumo de drogas nuevas como los derivados anfetamínicos
d) consumo de preparados más potentes y por vías de administración más
directas (heroína intravenosa en lugar de opio fumado; bebidas destiladas
en vez de fermentadas)
e) incremento de la delincuencia para conseguir el dinero preciso para
comprarlas.
En el ámbito sanitario los cambios se pueden observar en
a) la aparición nuevas patologías
b) la reaparición de algunos trastornos que habían sido erradicados o
disminuidos como problemas de salud pública. Por ejemplo, en la última
década se presenta un incremento de la tuberculosis asociada a
portadores del virus de inmunodeficiencia humana (SIDA), en adictos a
drogas por vía parenteral y en alcohólicos marginales.
La droga y el fármaco psicoactivo
La Organización Mundial de la Salud define una droga como una sustancia
(química o natural) que introducida en un organismo vivo por cualquier vía
(inhalación, ingestión, intramuscular, endovenosa), es capaz de actuar sobre el
sistema nervioso central, provocando una alteración física y/o psicológica, la
experimentación de nuevas sensaciones o la modificación de un estado
psíquico, es decir, capaz de cambiar el comportamiento de la persona.
Desde el punto de vista de la ciencia, fármaco es toda sustancia química de
origen natural o sintético que afecta las funciones de los organismos vivos. Los
fármacos que afectan específicamente las funciones del Sistema Nervioso
Central (SNC), compuesto por el cerebro y la médula espinal, se denominan
psicoactivos. Estas sustancias son capaces de inhibir el dolor, modificar el
estado anímico o alterar las percepciones,
Se considera que una sustancia psicoactiva genera dependencia en su
consumidor cuando cumple al menos tres de cuatro requisitos:
Síndrome de abstinencia: Genera efectos negativos al dejarse de consumir.
Llevan al consumidor a la reincidencia
Es utilizada con fines recreativos, no terapéuticos
Tiene la capacidad de influir cambios sobre las funciones normales del Sistema
nervioso central (SNC) de quien las consume.
Clasificación de las sustancias de abuso.
Existen varias formas para clasificar a las drogas*. Sin embargo, en
todas ellas se presentan inconsistencias, ya que algunas drogas no pueden ser
ubicadas en un sólo grupo. Una forma tradicional es clasificar este tipo de
sustancias las divide en drogas legales y drogas ilegales. El grupo de las drogas
legales comprende tres subgrupos:
a) medicamentos no prescritos (over-the-counter, OTC): antitusivos (codeína).
b) medicamentos prescritos: barbitúricos, benzodiazepinas.
c) drogas socialmente aceptadas :nicotina, cafeína, y etanol.
Las drogas ilegales por su parte, se dividen en dos subgrupos:
* Droga = Sustancia de abuso = Fármaco psicoactivo. Sustancia que altera los sentidos, la percepción , el estado de ánimo y comportamiento.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 2
a) drogas que presentan un alto potencial para provocar dependencia
(anfetamina, cocaína, narcóticos y depresores del sistema nervioso central
(SNC).
b) drogas con un menor potencial de producir dependencia: marihuana y
alucinógenos.
Otra forma de clasificación, toma como criterio el efecto, que sobre el
sistema nervioso, provocan las sustancias de abuso.
Estimulantes del sistema nervioso: aumentan la actividad del sistema nervioso central.
• Mayores: anfetaminas, cocaína. • Menores: café, té, cacao, tabaco (nicotina).
Depresoras del sistema nervioso: disminuyen la actividad del sistema nervioso central.
• Opiáceos: opio, morfina, heroína, metadona. • Bebidas alcohólicas: vino, cerveza, ginebra, etc. • Hipnóticos y sedantes: somníferos y tranquilizantes.
Las que alteran la percepción: modifican el nivel de conciencia y diferentes sensaciones (visuales, auditivas, etc.).
• Alucinógenos: LSD, mescalina. • Cannabis: marihuana, hachis. • Drogas de diseño: extasis, eva, etc. • Inhalantes: disolventes, pegamentos, etc.
5.2. Definición de términos.
a) uso de fármacos.- El término uso se utiliza para cualquier tipo de
administración de fármacos. Representa un término genérico del consumo
de compuestos activos; por ejemplo, los mexicanos usan fármacos de
muchos tipos.
b) mal uso de fármacos. Este término se utiliza cuando se está usando de forma
inapropiada un medicamento legalmente formulado para fines terapéuticos.
Este mal uso se puede dar cuando un paciente no siguió las instrucciones
de la prescripción o cuando se le prescribe a un amigo o familiar un
medicamento sin tener los conocimientos adecuados para hacerlo.
c) abuso de fármacos. El término se aplica a cualquier uso de un fármaco legal
o ilegal con el propósito de provocar un detrimento en la salud física o
emocional, situación social de un individuo. se produce cuando hay un
consumo en grandes cantidades y circunstancias que se desvían de las
pautas sociales o médicas aceptadas en la cultura determinada
d) narcótico. Sustancia que produce sueño o estupor; somnífero.
e) estupor. Estado de inconsciencia parcial con ausencia de movimientos y
reacción a los estímulos.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 3
f) estupefaciente. Sustancia narcótica o analgésica que causa hábito, altera las
condiciones fisiológicas y psicológicas de una persona, y produce un estado
especial de euforia.
g) narcosis. Estado de estupor producido por un narcótico; sueño artificial
h) dependencia psíquica es la compulsión a tomar una sustancia determinada
para obtener la vivencia de efectos agradables y placenteros o evitar
malestar. Dos de las sustancias que predominantemente producen
dependencia psicológica son la cafeína y el chocolate.
i) dependencia física es un estado de adaptación del organismo producido por
la administración repetida de una sustancia. Se manifiesta por la aparición
de trastornos físicos, más o menos intensos cuando se interrumpe la
administración de la misma.
j) síndrome de abstinencia es lo que se produce tras haber una dependencia
física y psíquica, en el momento en que falta la droga, aparecen todo un
conjunto de signos y síntomas de carácter físico y psíquico, cuya intensidad
y curso temporal van a depender del tipo de droga y otros factores como
frecuencia, cantidad y antigüedad del consumo.
j) síndrome de querencia son los síntomas psicológicos que aparecen antes de
que el síndrome de abstinencia y después de que desaparezcan los efectos
de la última toma de droga, consisten en la vivencia de angustia
generalizada, intensa necesidad de la toma de la droga con el consecuente
desarrollo de una conducta de búsqueda.
k) tolerancia es un estado de adaptación caracterizado por la disminución de la
respuesta a la misma cantidad de droga, o por la necesidad de una dosis
mayor para provocar y sentir el mismo efecto. . La tolerancia puede resultar
de dos mecanismos diferentes. El primero ocurre cuando cantidades
regulares de un xenobiotico administrado, estimula el hígado para que
producir niveles mayores de enzimas que transforman a los compuestos
para excretarlos del organismo. Este mecanismo se conoce como tolerancia
metabólica.
Un segundo mecanismo llamado tolerancia por disposición , ocurre cuando
hay una adaptación de las funciones fisiológicas. Por ejemplo, el sistema
nervioso puede incrementar la producción de un neurotransmisor para
anular la influencia de alguna droga. Es posible que ambos mecanismos se
presenten en el consumo crónico de las drogas.
En algunos casos de consumo crónico se presenta la tolerancia reversible,
en la cual el usuario experimenta el efecto de una droga a concentraciones
menores que las que habitualmente consume. Una de las drogas que con
mayor frecuencia presenta este efecto es la mariguana.
l) tolerancia cruzada es el fenómeno por el que al tomar una droga aparece
tolerancia no solamente a otra del mismo tipo, sino incluso a drogas
totalmente diferentes. El uso previo de una droga puede potenciar los
efectos sobre el organismo de otros tipos de droga.
m) intoxicación aguda se produce cuando se toma una cantidad de droga que el
cuerpo no es capaz de eliminar o transformar la sustancia.
n) sobredosis es la intoxicación aguda grave que aparece cuando se supera el
límite de toxicidad en el organismo. Va en función de la dosis de droga
tomada, su composición (si es más o menos pura), si está adulterada y las
variables corporales individuales como el peso, metabolismo y tolerancia.
o) politoxicomanía o policonsumo se produce cuando el sujeto se administra
una variada gama de sustancias con el objetivo explícito de mantener
alteradas sus funciones mentales. En muchos casos existe una droga
principal que sustenta la dependencia, y unas drogas secundarias que la
complementan o la sustituyen en situaciones de no disponibilidad.
Actualmente es raro encontrar un consumidor de una sola droga.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 4
En el Esquema 5.1. se presentan las estructuras de algunas sustancias
de abuso, tanto de origen vegetal como sintéticas.
Heroina
OCH3CO OCCH3
O O
NCH3
N
CH3
COCH3
OC
O
O
Cocaina
N
CH3
NCC2H5
C2H5
O
NH
LSD
(Ac. D-dietilamina-lisérgico)
CH2CHNH2
CH3
Anfetamina
CH2CHNHCH3
CH3
Metanfetamina
CH2CH2NH2
HO
HO
Dopamina
CH2CHNHCH3O
O
CH3
MDMA o XTC ("éxtasis")
(metilenedioximetanfetamina)
CH2CH2NH2
CH3O OCH3
OCH3
Mescalina
Esquema 5.1. Algunas sustancias de abuso
En la Tabla 5.2. se presentan algunas de las sustancias que se
emplean como intermediarios en la síntesis de algunas drogas así como los
disolventes utilizados en los procesos de purificación. Los intermediarios se
encuentran bajo control de comercialización.
Tabla 5.2. Sustancias de comercialización restringida3 Compuesto uso ilegal uso legal Compuesto uso ilegal uso legal ac. N-acetil antranilico
producción de precurso-res de meta-cualona
fabricación de plásticos y fármacos
anhídrido acético
producción de heroína
acetilación
efedrina Uso en la producción de metan fe-taqminas
producción de broncodi-latadores
acetona tratamiento a la cocaína
disolvente industrial
ergonovina LSD uso como estimulador uterino
ác. antraníli-co
producción de metacua-lona
producción de coloran-tes farma-céuticos
ergotamina producción uso como éter dietílico tratamiento disolvente
de LSD estimulador uterino
a la cocaína
isosafrol producción de MDMA
Uso como saborizante
HCl tratamiento de cocaína
ácido industrial
ac. lisérgico producción de LSD
Uso en síntesis
etilmetilcetona
tratamiento a la cocaína
fabricación de resinas
3,4-metilen-dioxifenil-2-propanone
producción de MDA, MDMA, MDE
reactivo analítico en lanoratorios
ac. fenilacéti-co
producción de anfetami-na y metan-fetamina
fabricación de produc-tos farma-céuticos
P2P (1-fenil-2-propanone
Precursor en síntesis de anfetamina,.
producto farmacéutico
piperidina producción de fencicli-dina (PCP)
disolvente
piperonal producción de MDA
saborizante industrial
K2MnO4 conversión de coca en cocaína
reactivo industrial
pseudoefedrina
producción de metanfe-tamina
fabricación de broncodi-latadores
H2SO4 extracción de cocaína
ácido industrial
safrol producción de MDA
saborizante industrial
tolueno tratamiento a la cocaína
disolvente
Antecedentes
conductuales
Antecedentes
farmacológicos
Factores genéticos
Contexto social
Estímulos condicionados
a los efectos de las drogas
Variables de
modulación
NeuropéptidosMonoaminas
Mecanismos
neuronales
Reforzamiento positivo
de las drogas
Alivio a los
síndrome de
abstinencia
Alivio a la
ansiedad
Euforia
Mecanismos de
comportamiento
Efectos discriminatorios
de las drogas
Efectos aversivos
de las drogas
Comportamiento para
la autoadministración
de la droga
a) Reforzador positivo. Estímulo que incrementa la frecuencia del
comportamiento para producir su presentación. Provoca efectos placenteros.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 5
b) Reforzador negativo. Estímulo que incrementa la frecuencia de
comportamiento que previene o termina su presentación.
c) Estímulo discriminatorio. Estímulo que indica la ocasión cuando una
respuesta debe ser reforzada. Su determinación en animales es importante,
ya que correlaciona con el comportamiento subjetivo de los mismos. En el
laboratorio, a una rata se le administra una sustancia de abuso o un
placebo. Cada vez que se administre la sustancia de abuso, el animal
apretará una palanca o botón en demanda de alimento. Cuando se
administre el placebo no se presentará este hecho.
6.3. El sistema nervioso y la acción de las sustancias de abuso. A continuación se presentan algunos conceptos básicos del sistema
nervioso que nos permitirán comprender la forma de acción de las sustancias
de abuso.
El sistema nervioso es una red de tejidos altamente especializada, que tiene
como componente principal a las neuronas, células que se encuentran
conectadas entre sí de manera compleja y que tienen la propiedad de conducir,
usando señales electroquímicas, una gran variedad de estímulos dentro del
tejido nervioso y hacia la mayoría del resto de tejidos, coordinando así múltiples
funciones en el organismo.
Anatómicamente, el sistema nervioso de los seres humanos (al igual
que el de otras muchas especies) se agrupa en distintos órganos, los cuales
conforman en realidad estaciones por donde pasan las vías neuronales. Así,
con fines de estudio, se pueden agrupar estos órganos, según su ubicación, en
dos partes: sistema nervioso central y sistema nervioso periférico.
En el esquema 5.2 se presenta la forma en como el sistema nervioso está
dividido.
www.educomputacion.cl/content/view/171/77/
parasimpáticosimpático
involutario
(autónomo)
voluntario
(somático)endógenoexógeno
sensorial
espina dorsalcerebro
Sistema nervioso periférico (SNP)Sistema nervioso central (SNC)
Sistema nervioso
Esquema 5.2. Divisiones del sistema nervioso
Sistema nervioso central (SNC). Está integrado por el cerebro y la médula
espinal.
Sistema nervioso periférico (SNP). Se ubica fuera del cerebro y la médula
espinal. Está conectado con el SNC. El SNP recibe información del exterior, y
las partes internas del organismo, y la transmite, a través de las redes nerviosas
al SNC. Enseguida, el cerebro envía una respuesta adecuada hacia el SNP y
éste hacia las células musculares o células glandulares. El sistema nervioso
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 6
autónomo. Como parte del SNP, tiene la capacidad de incrementar o disminuir
tanto las contracciones musculares como las secreciones glandulares.
6.3.1. Elementos funcionales del sistema nervioso.
Neuronas. Representa la unidad funcional del sistema nervioso. La información
es transmitida en el sistema nervioso en forma de señales eléctricas, el
potencial de acción; las cuales viajan a través de las neuronas. Aunque
las neuronas varían en su estructura, según su localización dentro del
sistema nervioso, los componentes básicos que la integran son: el
axón, las dendritas y el cuerpo celular (soma).
www.monografias.com/.../sistema-nervioso.shtml
fundacionannavazquez.wordpress.com/.../
Sinapsis. Es el espacio que existe entre dos neuronas o entre una neurona y
una célula muscular. Cuando el impulso eléctrico, llega hasta la parte
final del axón, cambia su naturaleza y se convierte en impulso químico.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 7
Este impulso químico es transmitido mediante la participación de
neurotransmisores.
Neurotansmisores. Son sustancias químicas almacenadas en las vesículas
sinápticas. Al ser liberados en las uniones sinápticas, provocan la
producción de potenciales de acción postsinápticos, de excitación o
inhibición. Algunos de estos neurotransmisores se presentan en la
siguiente tabla.
www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_artte...
Tabla 5.3. Algunos neurotransmisores y drogas que afectan su funcionamiento. Transmisor localización funciones y efectos droga
acetilcolina SNC y SNP Excitación y afección de la memoria
nicotina
noradrenalina (norepinefrina)
SNC y SNP (simpático)
Inhibición en cerebro, excitación o inhibición de órganos blancos; regulación de la respuesta emocional
anfetamina
dopamina cerebro excitación cocaína anfetamina
serotonina SNC inhibición, afecta el estado de ánimo, el sueño.
LSD, antide-presivos
histamina SNC y SNP afecta la temperatura corporal y las emociones
antipsicóticos
ácido glutámico cerebro, neuronas sensoriales
excitación alucinógenos
GABA (ác. γ-aminobutírico SNC inhibición
hipnóticos, se-dantes
SNC: sistema nervioso central; SNP: sistema nervioso periférico
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 8
6.3.3. La interacción de las drogas con el sistema nervioso.
La interacción es básicamente a nivel de la sinapsis. Las
modificaciones se pueden dar como se mencionan a continuación:
a) Unión con los autoreceptores en la membrana presináptica. Esto inhibe la
retroalimentación que restringe la producción y liberación adicional de más
moléculas de neurotransmisor.
b) Unión a receptores en la membrana postsináptica. Con esto influyen en la
generación del potencial de acción.
Propuestas de la ruta dopaminérgica del nucleus accumbens como
blanco para la acción de sustancias de abuso.
www.comunidadsmart.es/tematicos_detalle.php?id=9
VTA: área ventral tegmental.
www.comunidadsmart.es/tematicos_detalle.php?id=9
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 9
Las imágenes de tomografía de emisión de positrones (PET) son
ilustradas mostrando cambios cerebrales similares en los receptores de
dopamina resultantes de la adicción a diferentes sustancias. Receptores
D2 de la dopamina son uno de los cinco receptores que unen a la
dopamina en el cerebro. En esta diapositiva, el cerebro de la izquierda
son los de controles, mientras que los cerebros de la derecha son de
individuos adictos a la cocaína, metanfetamina, alcohol o heroína. El
striatum (que contiene el circuito motor y de recompensa) se muestra
como rojo-amarillo brillante en los controles, indicando numerosos
receptores D2. Por el contrario, el cerebro de individuos adictos (en la
columna derecha) muestra una señal menos intensa, indicando bajos
niveles de receptores D2. Esta reducción es probable que provenga de
la sobreestimulación de la segunda neurona (post-sináptica) una
alteración inducida por la droga que contribuye a la compulsión del
adicto para consumir drogas.
6.4. Estimulantes del sistema nervioso
En este grupo se encuentran algunas sustancias tales como cocaína,
anfetamina (dextroanfetamina, dexedrina®), metanfetamina (methedrina®),
fenmetracina, etilpropión (neobes), metilfenidato (ritalin®), mefentermina
(mephinx®). Estos compuestos son notablemente similares en cuanto a sus
efectos subjetivos, síntomas de intoxicación y características actuales de abuso.
anfetamina
CH2 C
H
CH3
NH2
NCH3
COOCH3
OC
O
cocaína
CH2 C
H
CH3
NHCH3
metanfetamina
CH2 C CH3
NHCH3
CH3
mefentermina
N CH
H
COCH3
O
metilfenidato
N
O
H
CH3
fenmetrazina Esquema 5.6 Ejemplos de estimulantes del sistema nervioso
6.5.1. La cocaína
La cocaína es un alcaloide con una estructura rígida que está presente
en una concentración de 1% en las hojas de un arbusto llamado Erythroxylon
coca. Esta planta crece en las montañas de los Andes. Se libera de la planta
por maceración alcalina de la misma. Históricamente los nativos de estas
regiones lo utilizaron para combatir la fatiga.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 10
6.5.1.1. Características de exposición y aspectos toxocinéticos
Por su naturaleza estructural, la cocaína se comercializa en forma de
clorhidrato (“nieve”) o en forma de base (crack). El clorhidrato de cocaína
("nieve") es un cristal blanco, soluble en agua. La cocaína base se produce al
calentar el clorhidrato de cocaína en una solución acuosa de bicarbonato,
separando por filtración el precipitado.
La cocaína puede administrarse a través de cuatro rutas:
a) oral,
b) resuello (resoplido),
c) inhalación de humos, e
d) intravenosa.
La ruta oral es la más antigua y todavía es utilizada por los habitantes de
los Andes. La segunda ruta utiliza el clorhidrato de cocaína para resoplarlo
por ambas fosas nasales. Los cristales de la cocaína son depositados en
las mucosas nasales, donde se disuelven y son absorbidos, para pasar a
la corriente sanguínea. Debido a que se ha mencionado que la cocaína
presenta actividad afrodisíaca, se reportaron dos casos de auto-
administración no usual: vaginal antes del coito, y anal en relaciones
homosexuales. Es preciso señalar que en ambos casos, los adictos
murieron debido a que la rica vascularización de la porción vaginal y el
recto provocaron una alta concentración de la cocaína en el torrente
sanguíneo.
La tercera ruta, consiste en fumar la cocaína base (crack o rock). Dado
que la cocaína base funde a 98 °C y ebulle a 250 °C es posible fumarla. La
cocaína base presenta las características de liposolubilidad para atravesar las
membranas nasales. El efecto que se consigue al fumar la cocaína es muy
rápido en su inicio, y se le conoce bajo el calificativo de “rush”.
Desafortunadamente el consumo del crack incrementa la probabilidad
que el fumador desarrolle una dependencia incontrolable hacia la cocaína. Si
bien es cierto que el inicio del efecto es muy rápido, la depresión que sigue
cuando el efecto ha terminado, provoca un deseo intenso de volver a fumar más
cocaína.
La cuarta ruta de administración, la utilizan personas que son adictas a
otro tipo de sustancias que se administran por vía intravenosa, como la heroína.
Por esta ruta también se consigue un rápido inicio del efecto (rush), el cual dura
aproximadamente 10 min con la posterior depresión (crash). Un “viaje
sofocante” puede lograrse cuando se consume una mezcla de cocaína y
heroína (speeball), aunque el riesgo de exposición a sobredosis aumenta.
En el organismo la cocaína se transforma como se muestra en el
Esquema 6.7. Los metabolitos de la cocaína son eliminados por la orina en un
periodo de entre 24 a 36 h, dependiendo la ruta de administración y la actividad
de las esterasas. El periodo de actividad ocurre entre 30 a 40 min después de
su administración; sin embargo, sus metabolitos pueden ser encontrados, en la
orina, hasta una semana después en concentraciones que pueden ser
detectadas por métodos cromatográficos (gases, HPLC).
Tomado de Curtis D. Klassen Casarett and Doull´s Toxicology: The Basis Science of Poisons. Mc-Graw-Hill, 2001, p. 1094.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 11
NCH3
COOCH3
OC
O
N
CH3
COOCH3
OH
N
CH3
COOH
OC
O
N
CH3
COOH
OH
Cocaina Ecgoninato de metilo
Benzoilecgonina Ecgonina Esquema 6.7. Metabolismo de la cocaína
Tomado de Curtis D. Klassen Casarett and Doull´s Toxicology: The Basis Science of Poisons. Mc-Graw-Hill, 2001, p. 1096.
5.5.1.2. Aspectos toxodinámicos
La cocaína presenta dos actividades farmacológicas principales, como
anestésico local, cuya acción y toxicidad se llevan a cabo a nivel de membrana
celular; y como estimulante del SNC, en donde su actividad se lleva a cabo al
incrementar la concentración de las catecolaminas al bloquear su recaptura en
las uniones sinápticas. Una de estas catecolaminas es la dopamina, la cual es
afectada a nivel del núcleo accumbens. En este sitio, al acumularse en la
hendidura sináptica provoca euforia, situación que estimula de forma positiva su
consumo. Adicionalmente, la influencia de cocaína también se puede dar a
otros niveles del organismo manifestándose como presión arterial
incrementada, taquicardia, dilatación pupilar, hipertermia y un incremento del
metabolismo basal. Estos efectos se presentan después de 20 a 30 minutos de
la administración nasal de la cocaína. Síntomas similares se presentan con la
anfetamina, aunque en este caso la duración del efecto es de aproximadamente
10 h. La actividad farmacológica de la cocaína está fuertemente influenciada por
la ruta de administración, su velocidad de absorción, su distribución y su
eliminación.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 12
www.arrakis.es/~j.ortiz/TABACO/nicotina.htm Consecuencias del consumo a) Muerte por impurezas. En los casos de consumo de cocaína impura
(mezclada con otras sustancias, tales como lidocaína, anfetamina,
heroína, quinidina, fenilciclidina) la muerte puede llegar a producirse
debido a edema pulmonar o por choque anafiláctico provocada por una
absorción rápida de la droga.
b) Muerte por sobredosis. Los adictos a este compuesto, la tolerancia a los
efectos eufóricos se desarrolla más rápido que la tolerancia a los efectos
adversos.
c) Complicaciones cardiacas. Se han reportado efectos tales como fibrilación
(contracción no coordinada) ventricular, edema pulmonar mortal, isquemia
e infartos. Sobre todo se han reportado algunos casos de ruptura de la
aorta ascendente en individuos que inhalaron el humo de cocaína de
forma intermitente durante varias horas. La lesión fue provocada por el
incremento en la presión arterial ocasionada por la cocaína.
d) Complicaciones neurológicas y psiquiátricas. Las lesiones neurológicas
ocurren principalmente en encéfalo, se presentan fuertes dolores de
cabeza, convulsiones, pérdida del conocimientos, ansiedad o depresión,
agitación, paranoia así como intentos suicidas. Las consecuencias más
serias que se presentan en personas adictas, son ataques prolongados de
epilepsia, parálisis o suicidios; tienden a arrojarse de los edificios o se
administran una sobredosis de cocaína o algún otro compuesto.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 13
PET (tomografía por emisión de positrones) de un cerebro normal; uno de un
adicto con 10 días después de dejar de consumir cocaína y otro con 100 días
de consumo. El color café indica las zonas de metabolismo de la glucosa en el
cerebro.
Las imágenes del cerebro muestran una disminución en los receptores de
dopamina (D2) en el cerebro de una persona adicta a la cocaína en
comparación con una persona que no consume drogas. Al ser expuesto
repetidamente a la cocaína, el cerebro comienza a adaptarse a la misma y la
vía de gratificación se vuelve menos sensible a los refuerzos naturales y a la
droga en sí. El consumidor puede desarrollar tolerancia, lo que significa que
necesitará una dosis cada vez mayor de la droga o que deberá consumirla con
más frecuencia para obtener el mismo placer que cuando recién comenzó a
usarla. Al mismo tiempo, los consumidores también se pueden volver más
sensibles (sensibilización) a la ansiedad, las convulsiones u otros efectos
tóxicos de la cocaína.
6.5.2. La nicotina y el tabaco.
La nicotina es el alcaloide más importante del tabaco. La base libre es
un líquido, pero sus sales neutras como el tartrato son sólidos.
6.5.2.1. Factores de exposición. Existe relación causal entre el uso crónico del
tabaco y varias enfermedades como alteraciones coronarias* y el cáncer
pulmonar. La probabilidad de desarrollo de tales enfermedades aumenta con el
grado de exposición, medido en el número de cigarrillos fumados por día. El
riesgo para estas enfermedades entre los que fuman menos de 2 cajetillas
diarias es de 1.7 en relación a los que no fuman; el valor se eleva a 2 para los
que fuman 2 o más cajetillas diarias. Las mujeres que fuman más de una
cajetilla diaria, quintuplican las cardiopatías coronarias fatales.
6.5.2.2. Aspectos toxocinéticos. La nicotina contenida en el humo de los
cigarrillos, se absorbe con rapidez por los pulmones, con eficiencia semejante a
la administración intravenosa. El compuesto alcanza el cerebro dentro de los
primeros 8 s después de la inhalación. Las concentraciones plasmáticas
*coronaria: nombre común a varias arterias y venas que se distribuyen por el corazón, estómago, esófago y labios.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 14
máximas de nicotina están entre 25 y 50 ng/mL después de haber fumado un
cigarrillo.
El tiempo necesario para la eliminación de nicotina es multi-
exponencial. Después de un solo cigarrillo, las concentraciones declinan con
rapidez (5 a 10 min), cambio que refleja principalmente la distribución. Después
de un tiempo prolongado en el hábito de fumar el t½ de eliminación se aproxima
a 2 h. La nicotina se oxida cotinína, su metabolito principal que produce pocos
efectos cardiovasculares y subjetivos. Sin embargo, la cotinína puede ser un
mejor indicador de la ingesta de nicotina, ya que su t½ de eliminación es de 19
h.
nicotína cotinína
(S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)piridina
N
N
CH3
H
N
N
CH3
HO
La forma natural de la nicotina en el tabaco es el isómero (-)-S, en el
cual el plano del anillo piridina es perpendicular al anillo del pirrol. El isómero (-)-
S es más activo que el isómero (+)-R para estimular a los receptores
nicotínicos.
Los fumadores transforman una gran cantidad de xenobioticos con
mayor rapidez, como resultado de la inducción de enzimas del hígado, por los
componentes del tabaco.
6.5.2.3. Aspectos toxodinámicos.
La nicotina actúa a nivel de los receptores colinérgicos, imita la acción de un
mediador endógeno, la acetilcolina. En este sentido, los receptores reciben el
nombre de nicotínicos.
La adicción a la nicotina es un trastorno cerebral que se localiza en el sistema
mesocórtico-límbico-dopaminérgico, lugar donde se da el reforzamiento
positivo. En este sentido, la nicotina presenta un comportamiento similar al de la
cocaína y las anfetaminas, ubicadas en el nucleus accumbens. Favorece la
liberación de algunos neurotransmisores a nivel cerebral como la dopamina y la
noradrenalina.
cigarrillo
nicotina
pulmones
circulación sanguínea
cerebronúcleus accumbens locus ceruleus
dopamina noradrenalina
placer,reforzamiento
positivo
interviene en el síndrome de
abstinencia
adicción contención
A nivel del sistema nervioso periférico, despolariza las membranas de los
dendrones postsinápticos del parasimpático y simpático, haciendo que
descarguen impulsos a lo largo de los axones posganglionares, los cuales a su
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 15
vez liberan neurotransmisores a nivel de células efectoras (músculo liso,
músculo esquelético).
Adicionalmente, la nicotina actúa en las neuronas del hipotálamo para
estimular la liberación de la hormona antidiurética, retrasando la diuresis
acuosa.
Ach: acetilcolina; ML: músculo liso; ME: músculo esquelético
zambon.entorno.es/tabaco.phtml?PHPSESSID
6.5. Depresores del sistema nervioso central
Etanol
El etanol es uno de los primeros ejemplos de una sustancia
utilizada con fines no médicos. Su uso implica problemas de
dependencia física y sicológica, así como la causa de problemas
sociales o económicos en aquellas culturas que aceptan su consumo.
6.5.1. Factores exposición. Las bebidas alcohólicas constituyen la
mayor fuente de ingreso de etanol al organismo. La cantidad de etanol
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 16
en una bebida se mide en porcentaje volumen/volumen, término
manejado como grados Gay Lussac según NOM-076-SSA1-2002. Hay
que considerar que el parámetro internacional es el proof, (100 proof
indica una concentración de 50% de etanol por volumen) y una
densidad de 0.78 g/mL.
Los limites legales para el manejo de vehículos de motor se toma como
300 mg/L, 30 mg/dL o 0.03% (estos valores se establecen de acuerdo a
las legislaciones locales; en algunos estados de EUA llegan a permitir
hasta 0.08% (80 mg/dL) como límite máximo de etanol en sangre.
6.5.2. Absorción y Distribución.
Los parámetros toxocinéticos para el etanol son resumidos en la
siguiente tabla.
Parámetro Características
Absorción Ligera de la administración tópica. Completa de la administración oral desde el estómago y principalmente del intestino por difusión simple. Rápida desde los pulmones.
Eliminación Aproximadamente del 90% metabolizado a CO2 y H2O por el
hígado y otros tejidos. Excretado por la orina, aliento, sudor.
Velocidad del metabolismo Normalmente 15-20 mg/ dL/ h. Mayor o menor en inducción de enzimas hepáticas o en enfermedades hepáticas. Presenta una cinética de orden cero.
Distribución Como el agua corporal por su volumen de distribución. El factor de Widmark para el volumen de distribución es de 69% del peso corporal para el hombre y 55% del peso corporal de la mujer.
El etanol ingerido oralmente se absorbe principalmente desde
los intestinos por difusión simple gobernado por gradiente de
concentración y el área disponible para que se realice este evento.
Varios factores van a influir sobre la absorción, el más importante es la
presencia de alimentos en el estómago. Éste tiende a diluir al etanol y
retrasa el vaciamiento gástrico, con la consecuente dilación en la
absorción del alcohol en el intestino delgado. Altas concentraciones de
etanol en el tracto gastrointestinal provoca una mayor gradiente de
concentración y por lo tanto acelera su velocidad de ingreso al
organismo. La absorción del etanol continúa hasta que su concentración
entre la sangre y el tracto gastrointestinal se equilibran. En vista de que
el etanol es rápidamente metabolizado y distribuido por todo el cuerpo,
se logra mantener el gradiente que permite que todo el alcohol sea
eventualmente absorbido desde los intestinos.
La cantidad de etanol en sangre (etanolemia) cambia según diferentes
factores dietéticos, genéticos, hormonales y farmacológicos. Aumentan
la absorción y su nivel sanguíneo: el mayor flujo sanguíneo a nivel
intestinal, la motilidad intestinal aumentada, el ayuno, la ingestión de
poca cantidad de alimentos, consumo de carbohidratos. Por otro lado,
disminuyen la absorción: el aumento del pH gástrico, la ingestión de
grandes comidas, algunos aminoácidos (asparagina, alanina,
fenilalanina, glutamina), el aumento de la diuresis.
6.5.3. Eliminación: Metabolismo y Excreción.
La ruta primordial para la eliminación del etanol,
aproximadamente el 90%, es por el metabolismo hepático. El aire
expirado contiene etanol en proporción a la presión de vapor de esta
sustancia ( 43.9 mmHg a 20 °C) y que correlaciona con el contenido a
nivel pulmonar. La relación del alcohol exhalado y el que se encuentra
en la sangre es de 1/2100, esto constituye la base de la prueba del
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 17
aliento, en ella la concentración sanguínea es determinada por
extrapolación de la cantidad de etanol determinada en el aire expirado.
Una vez que el etanol llega a la sangre, es distribuido a otros
compartimentos del cuerpo a una velocidad proporcional al flujo
sanguíneo y de manera semejante al agua corporal. Debido a que el
cerebro recibe una gran cantidad del flujo sanguíneo, fuertes
concentraciones de etanol llegan rápidamente a este órgano.
Sistemas enzimáticos que metabolizan al etanol.
La mayor parte del metabolismo del etanol tiene lugar en el hígado, y
es catalizado por la enzima denominada alcohol deshidrogenasa (ADH). La
secuencia metabólica se inicia con la transformación del etanol a acetaldehído
por la ADH, el cual en turno, es oxidado a acetato por otra enzima denominada
aldehído deshidrogenasa (ALDH). El acetato es entonces oxidado a CO2 y H2O
primordialmente en tejidos periféricos.
La alcohol deshidrogenasa (ADH) se encuentra en el citoplasma,
requiere de zinc y se presenta en forma dimérica hecha de 6 subunidades
separadas que son α, β1,, β2, β3,γ1, γ2. Estas subunidades son codificadas por
tres genes, ADH1, ADH2, ADH3, y sus respectivos alelos. Debido a que existen
homodímeros y heterodímeros, un número de combinaciones de isoenzimas es
posible. Los caucásicos, los orientales y los de raza negra presentan
porcentajes diferentes de isoenzimas, lo cual contribuye a diferencias en el
metabolismo del etanol entre estas razas.
Diferentes tipos de isoenzimas de ADH para metabolizar al etanol
Raza ADH21 ADH2
2 ADH23 ADH3
1 ADH32
Blancos americanos >95% <5% <5% 50% 50%
Blancos europeos 85 15 <5 60 40
Orientales 15 85 <5 95 5
Africanos y americanos 85 <5 15 85 15
Las diferentes isoenzimas presentan diferentes valores de Km. Muchas
de estas isoenzimas se saturan entre 20 a 30 nM de etanol.
El otro sistema que cataliza al etanol en el hígado aunque de forma
secundaria es el citocromo P-450. Este sistema ha sido llamado sistema
microsomico oxidante del etanol (MEOS) y convierte al etanol el acetaldehído.
La Km para el sistema es relativamente alta ( aprox. 30 mM) y normalmente no
es responsable para una transformación significativa del etanol. Este sistema
enzimático, sin embargo es inducido por prolongados periodos de exposición al
etanol y puede ser importante en bebedores crónicos de este alcohol. Durante
la oxidación de etanol por este sistema la relación NADH/NAD+ no se
incrementa.
Tanto la alcohol deshidrogenasa (ADH) como la aldehído
deshidrogenasa (ALDH) son enzimas NAD+ dependientes; con la producción de
cada mol de etanol a ácido acético (acetato) se producen dos moles de NADH.
Entonces, para que pueda continuar la oxidación del etanol, se debe remover el
acetaldehído así como un reciclaje de NAD+ a partir de NADH. Las
mitocondrias del hígado poseen una forma eficiente de ALDH, con un valor bajo
de Km* que remueve el acetaldehído. El NADH es re-oxidado a NAD+ por la
intervención de NADP+ y FAD+ que son coenzimas que hacen participar a otros
dos sistemas enzimáticos que son el sistema microsómico oxidante del etanol y
* Km: constante de Michaelis. A valores pequeños de Km, mayor afinidad de la enzima por su sustrato.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 18
la aldehído oxidasa mostrado anteriormente. Una forma más integrada de las
consecuencias que provoca el metabolismo del etanol en otros sistemas
enzimáticos y rutas bioquímicas en el hepatocito se presenta a continuación.
El promedio de la velocidad del metabolismo del etanol por individuos
no adictos es de 100 mg/Kg de peso/ h o 7 g/h en una persona de 70 Kg de
peso. Los alcohólicos metabolizan el etanol a mayores velocidades debido a la
inducción que ya presenta el citocromo P-450. En el ejemplo anterior, el
individuo que tomó 14.4 g de etanol podría metabolizarlo totalmente en 2 h.
Durante la oxidación del etanol la concentración de NADH se eleva
considerablemente y funciona como regulador al inhibir que dicha oxidación
prosiga. Otro paso que limita la velocidad del proceso puede ser la cantidad de
enzima del hígado. Durante el ayuno, el metabolismo del etanol disminuye, un
efecto que puede ser relacionado a una menor cantidad de ADH. Por lo anterior
el metabolismo del etanol va a presentar una cinética de orden cero.
H2O
2H2O
O2
O2
2H2O
(EC. 1.2.3.1)
Aldehído oxidasa
Sistema microsomal
(CYP 450)
H+
H+
FAD+
FADH2
NADH
NADPH
NADP+
NAD+
NADH
NAD+
(EC. 1.2.1.3.)
Aldehido
deshidrogenasa
(EC. 1.1.1.1.)
Alcohol
deshidrogenasa
CH3COH
O
CH3CH
O
CH3CH2OH
Participación de la alcohol deshidrogenasa con el metanol y etilenglicol
La segunda enzima, aldehído deshidrogenasa (ALDH), se encuentra
en las mitocondrias presentando un Km de 1µM, tal que gran cantidad del
acetaldehído generado, es rápidamente procesado de manera eficiente,
logrando con esto disminuir su toxicidad. En relación a esta enzima, se
presentan diferencias genéticas significativas que influyen en su capacidad
metabólica. Los orientales presentan distintas ALDH que los caucásicos. Se ha
encontrado que el 15% de los orientales tienen una ALDH inactiva, causada por
un simple cambio de una base nitrogenada en el gen que la codifica. Es por ello
que estos individuos son incapaces de metabolizar al acetaldehído
eficientemente, por lo que al consumir una pequeña porción de etanol, se
provocan primeramente rubor marcado y otros efectos desagradables.
Existe una sustancia, llamada disulfuram (antabuse), que inhibe a la
aldehído deshidrogenasa, dando lugar a que se presenten los efectos
indeseables por el acetaldehído acumulado. Los síntomas son: dolor de cabeza,
vómitos, hipotensión. Otros agentes tales como el metronidazol, sulfonilureas,
griseofulvina, algunas cefalosporinas y cloranfenicol, pueden desencadenar los
mismos síntomas antes indicados.
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 19
Tanto la alcohol deshidrogenasa como la aldehído deshidrogenasa
son enzimas NAD+ dependientes; con la transformación de cada mol de etanol
a ácido acético (acetato) se producen dos moles de NADH. Entonces, para que
pueda continuar la oxidación del etanol, se debe remover el acetaldehído así
como un reciclaje de NAD+ a partir de NADH. Las mitocondrias del hígado
poseen una forma eficiente de ALDH, con un valor bajo de Km* que remueve el
acetaldehído. El NADH es re-oxidado a NAD+ por la intervención de NADP+ y
FAD+ que son coenzimas que hacen participar a sistemas enzimáticos
microsomales del etanol y la aldehído oxidasa mostrado anteriormente
Etanol
Acetaldehído
NAD+
NADH
XH
X
Piruvato
Lactato
Oxalacetato
p-EnolpiruvatoAspartato
Glucosa
Glicolisis Gluconeogénesis
NADH
NAD+
Acetoacetato
β-Hidroxibutirato
CITOPLASMA MITOCONDRIA
Transporte de
electronesO2
Ciclo de
KrebsOxaloacetato
ADP ATP
HEPATOCITO
lactato Acetoacetato
Glucosa
Durante la oxidación del etanol la concentración de NADH se eleva
considerablemente y funciona como regulador al inhibir que dicha oxidación
prosiga. Otro paso que limita la velocidad del proceso puede ser la cantidad de
enzima del hígado. Durante el ayuno, el metabolismo del etanol disminuye, un
* Km: constante de Michaelis. A valores pequeños de Km, mayor afinidad de la enzima por su sustrato.
efecto que puede ser relacionado a una menor cantidad de ADH. Por lo anterior
el metabolismo del etanol va a presentar una cinética de orden cero.
6.5.3. Factores farmacodinámicos
Valores de etanol en sangre pueden indicar:
Concentración (mg/dL) Síntoma
30-50 Sedación
51-100 Incoordinación en los movimientos,
trastornos del habla
101-200 Intoxicación evidente
300 Sudoración, vómitos, inconsciencia
400 Coma profundo puede ser irreversible
500 muerte
Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 20