UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE VETERINARIA
Departamento de Toxicología y Farmacología
INFLUENCIA DE LA GOTERA RETICULAR EN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS MECLOFENAMATOS
POR VÍA ORAL EN ÓVIDOS ADULTOS
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR
Mª Teresa Encinas Cerezo
Bajo la dirección de los doctores
Manuel Ignacio. San Andrés Larrea Casilda Rodríguez Fernández
Madrid, 2002
ISBN: 978-84-8466-426-0 © Mª Teresa Encinas Cerezo, 1993
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
FACULTAD DE VETERINARIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID
INFLUENCIA DE LA GOTERARETICULAR EN LA
BIODISPONIBILIDAD DE LOS MECLOFENAMATOS
POR VIA ORAL EN OVIDOS ADULTOS
Teresa Encinas Cerezo
Madrid, 1993.
TRABAJO QUE PRESENTA LA LICENCIADA DhaTERESAENCINASCEREZOPARA ASPIRARAL GRADODE DOCTOR
Fdo.: TeresaEncinasCerezo
Madrid, Octubre1993.
D. MANUEL IGNACIO SAN ANDRES LARREA, Profesor
Titular de Universidadde Farmacologíay TerapeútieaVeterinariasy
Dha. CASILDA RODRíGUEZFERNANDEZ. ProfesoraTitular de
EscuelasUniversitariasde Farmacologíay TerapeúticaVeterinarias,
ambosde la Facultadde Veterinariade la UniversidadComplutense
de Madrid.
CERTIFICAN:
Que la memoria presentadapor la Licenciada en
Veterinaria Dha. Teresa Encinas Cerezo con el título
“Influencia de Jagoterareticularen labiodisponibilidadde los
meclofenamatospor via oral en ovidos adultos” ha sido
realizada bajo nuestradirección en los laboratoriosde la
Cátedrade Farmacología.
Madrid, Octubrede 1993.
7+
Fdo.: C. RodríguezFernández Fdo: Mi. San Andrés Larrea
Quiero dar Las graciasa mis Directoresde Tesis, Casilday Manolo, porsu
labor de dirección. Ambos han compartidoconmigo las alegríasy decepcionesdel
trabajo. Su direcciónha sido una guíapermanenteque me ha permitidodesarrollar
estetrabajocon libertade independencia.
A D. Emilio Ballesterosque ha confiadoen nosotrosy nos ha ofrecidoen
todo momentosu apoyo y los medios de la Cátedrade Farmacologíaque hemos
necesitado.
A la firma PARKE DAVIS por cedernoslos fármacos utilizados en este
trabajo. Especialmentea D. JosepM~ Sol y D. Raul msaque sehan esmeradoen
atendernoscuantasveceshemosrequeridosu ayuda.
Al Departamentode ProducciónAnimal de nuestraFacultad,especialmente
a D. JaimeTos y a D. Miguel Ibañezque nos han cedidolos animalesutilizadosen
la experimentación.
A Dha. Margarita Arboix que nos ofreció el soporte informáticonecesario
para el procesadode los datos. A Carmen,que hizo realidadestaayuda.
A Todos los componentesde la Cátedrade Farmacología,por su ayuday su
estímulo,cadauno a sumanera.Especialmentea Emma,quea compartidoconmigo
muchashorasde laboratorio, deayuday de amistad.A Mariano, queha invertido
su pacienciaen ayudarmea prepararla presentacióndel trabajo. A Mara, Juan
Carlos, ManIó, JoséMaria, D. Rafael, Cristina, Fernando,Javier, Rafa y M~
Angeles que me han enseñadoa disfrutar trabajando.
A mis compañerosy alumnosde la Facultad y de la Coral Veterinaria
Complutense,que se hanpreocupadoporel progresodeestetrabajo.Especialmente
a JuanCarlos, Isabel, Iñaki y Pilar.
A Eduardo,Eulogio, Jose,Juanitoy Pablo,que me hanayudadosiemprecon
agradoen el manejode los animales.
A. mi familia y amigos, que nuncase han quejadodel tiempo que les ha
restadoestetrabajo. Graciastambiéna Pepey a Carmen
A mi familia
A mis amigos
1.- JUSTIFICACION 1
II.- REVISION BIBLIOGRAFICA
11.1.- GOTERARETICULAR11.1.1.-Estructurade la goteraesofágica
[1.1.1.1.- Anatomía11.1.1.2.-Histología11.1.1.3.-Organogénesise Histogénesis11.1.1.4.-Fisiología11.1.1.5.- Patología
11.1.2.- Función de la gotera en la Nutricion11.1.3.- Función de la gotera en la Farmacocinética
11.1.3.1.- Repercusión de la fisiología en lafarmacocinética
5.5.5.91114273136
3611.1.3.2.-Modelos farmacocinéticosde absorciónespeciales
para rumiantes 43II. 1.3.3.- Problemáticade la quimioterapiavía oral . . . 48
11.1.3.3.1.-Antibióticos 5111. 1.3.3.2.-Sulfamidas 5511.1.3.3.3.-Antiparasitarios 5911.1.3.4.-Problemáticade la terapia
antinflamatoria 6511.1.3.5.-Aplicacionesterapeúticas 6811.1.3.6.-Toxicocinética 73
11.1.4.-Control del estadofisiológico de la gotera 7411.1.4.1.-Métodospara detectarel estadode aperturao
cierre de la gotera 7411. 1.4.2.- Métodosparaprovocarel cierre de la gotera
en adultos 81
11.2.-MECLOFENAMATOS 871.2.1.-Actividad farmacológica 9111.2.2.-Mecanismode acción 9411.2.3.-Farmacocinética 10011.2.4.-Toxicidad y efectosadversos 10511.2.5.-Aplicacionesterapéuticasen Veterinaria 10811.2.6.-Aplicacionesexperimentalesen Veterinaria 112
4
III.- MATERIAL Y METODOS 115111.1.- MATERIAL 116
111.1.1.-Material biológico 116111.1.2.-Fármacos . 116111.1.3.-Reactivos 118111.1.4.-Material fungible 118¡11.1.5.-Instrumentacion . 119
111.2.-METODOS 120111.2.1.-Adaptacióny preparaciónde los animales 120ILL2.2.- Metodologíaanalítica 122111.2.3.-Comprobacióndel cierre de la goterareticular . . . . 125111.2.4.-Administraciónendovenosade meclofenamatosódico 127111.2.5.-Administraciónvía oral 130111.2.6.-Tratamientocinético 134111.2.7.-Tratamientoestadístico 135
IV< RESULTADOS 136IV. 1.- Método analíticodel meclofenamatosódico 137IV.2.- Comprobacióndel cierre de la goterareticular 145IV.3.- Administración intravenosa 149IV.4.- Administraciónoral 155
IV.4. 1.- Administraciónoral de meclofenamatosódicoypretratamientocon sueroendovenoso 155
IV.4.2.- Administraciónoral de meclofenamatosádicoypretratamientocon Lys-vasopresinaendovenosa . . . . 163
IV.4.3.- Administraciónoral de ácido meclofenámicoypretratamientoconsueroendovenoso 170
V.- DISCUSION 178V.1.- Del Método 179
V.1.1.- Método anaiítico 179V. 1.2.- Comprobación del cierre de la gotera reticular . . . . 182V.1.3.- Administraciónde meclofenamatospor distintas vías . 185V. 1.4.- Tratamientofarmacocinéticoy estadístico 188
V.2.- De los resultados 191V.2i1.- Administraciónendovenosa 193V.2.3.- Administraciónoral 195V.2.3.- Biodisponibilidad 206
VI.- CONCLUSIONES 209
VII.- RESUMEN 212
VIII.- BIBLIOGRAFíA 217
ABREVIATURAS
a Constantede la fasede distribucion.a. Arteria.A Coeficientede la fasede distribución.ABC Area bajocurvaen cromatogramas.ac. Acido.AINE Antiinflamatoriosno esteroideos.AUC Area bajo curva en gráficas de concentraciónplasmáticafrente al
tiempo.¡3 Constantede la fasede eliminacion.B Coeficientede la fasede eliminación.Cl Aclaramiento.Cmax Maximo de concentraciónplasmática.C.V. Coeficiente de variación.E. 5. Estadísticamentesignificativo.E.S.M. Error standard medio.e.v. Endovenoso.F Biodisponibilidad.Ka Constantede la fasede absorción.n. Nervio.NEFA Acidos grasosno esterificados.O Coeficientede la fasede absorción.p.o. Per os.PV. Peso en vivo.
Semividade la fse dedistribución.t1143 Semividade la fasede eliminación.t119 Semividade la vasede absorción.tmax Tiempo al que apareceun máximode concentraciónplasmática.TMR Tiempo medio de residencia.UN. Ultravioleta.V.inter Variación interdía.V.intra Variación intradía.V. C. Vértex-caudal.Vd Volumen de distribución.VIO Vía oral
1.- JUSTIFICACION
JLTSTTFICACTCN
1.- JUSTIFICACION
El estómagode los rumiantes,concuatrocavidadessumamenteespecializadas
y una fisiología complicada, es una muestra de la adaptaciónde los animales al
medio en queviven. La digestióny el aprovechamientode la celulosadel alimento
no seria posibleen los rumiantessin la existenciade su estómagopluricavitario.
Sin embargo,estehecho,queresultaimprescindibleparala vida del animal,
puede plantear muchos problemas cuando el hombre intenta intervenir para
conservarla. Precisamenteel gran volumen del estómago de los rumiantes,
especialmenteel retículorrumen, es el principal obstáculo que encuentra el
veterinario en la terapéuticade estas especies,cualquiera que sea la vía de
administración,máximo cuandose trata de vía oral.
Las funciones que se realizan en esta porción del aparato digestivo,
necesarias para la nutrición del animal (actividad microbiana, dilución y
estratificaciónen rumen, cierre de gotera reticular, limitación de la absorciónen
turnen,tamponizaciónde la saliva,medioanaeróbicoy reductor,turnia, eructo,...)pueden ser positivas o negativassobre la actuación de los fármacos pero, en
cualquierade los casos, suponenun gran número de factores que es necesario
controlar. Hoy en día no es muy amplio el conocimientoque tenemossobre estos
temas.
Dentro de las repercusionesque la actividad gástricapuede tener en la
farmacocinéticade fármacosen rumiantesparanosotrostiene gran importanciala
actividadde la goteraesofágicao gotera reticular.
La goterareticular es una estructuraanatómicaen forma de surco que se
2
JLJSTIFIGAGION
encuentraen el conjunto de los estómagos “aglandulares” de los rumiantes.
Comunicael esófagocon el omasoy tiene capacidádpara convertirseen un tubo
cerrado.Cuandoéstosucede,la ingestapuededirigirse directamenteal omasoy de
éstea abomaso,eludiendoel reticulorrumen.
La importanciade la actividad de esta estructurase encuentraen que los
alimentoso fármacosque pasana su través seven privadosde los fenómenosque
tienenlugar en la cavidadretículorruminal,que es la zona másactiva del conjunto
proventricular.
Nosotrospretendemosaportardatossobre la influenciadelcierrede la gotera
reticular en la biodisponibilidadde fármacosadministradospor vía oral. Existen
algunostrabajosal respecto,conun enfoqueevidentementepráctico,ya queanalizan
los efectosdel cierre de la goteraen funciónde la evolucióndel procesopatológico
tratado(MIKHAIL, 1987).
Nos hemoscentradoen el estudiosobre meclofenamatosen ovejasdebidoa
la existenciaprevia de datos (MARRINER y BOGAN, 1979) que hacensospechar
una intervenciónde la contracciónde la goteraen la absorciónde estoscompuestos.
Este hechosepuedecomplicarpor la implicaciónde los propios meclofenamatosen
el cierre de la estructura.
3
II.- REVISION BIBLIOGRAFICA
REVISTON EIELIOCRAFICA
II.- REVISION BIBLIOGRAFICA
.
11.1.- GOTERA RETICULAR.
11.1.1.-Estructura de la 2otera esofá2ica
.
11.1.1.1.-Anatomía
.
La goteraesofágicao reticular es unaestructuraanatómicaquese halla en
el estómagopluricavitario de los rumiantes,en un conjunto denominadocanal
gástrico. Este se encuentracompuestopor dos partes fundamentales:la gotera
esofágica (su/cus retículO y el surco omasal (su/cusamaso. Ambas partes se
encuentran dispuestasen sentido longitudinal respecto al eje principal de los
proventriculosdigestivosy de forma consecutiva(RABEL, 1982; RUCKEBUSCH,
1977).Algunosautorescontemplanunaterceraestructura,el surcoabomasal(su/cus
abomasí),que constituyela continuaciónde la goteraomasal (Nómina Anatómica
Veterinaria, 1983).
El surcoesofágicoseencuentralocalizadoen la paredderechadel retículo,
desdeel cardiashastael orificio retículo-omasal,y sus dimensionesoscilan entre
18-20 cm (RABEL, 1982), 15-20 cm y 15-18 cm (KRAHMER, 1982) en los
bóvidos y alrededorde 10 cm en óvidos y cápridos. El surco omasalpresentauna
longitudde 6-7 cm (KRAHMER, 1982) a 10-12cm (RABEL, 1982)en el ganado
vacunoy sesitúaen el puentedel omaso,acontinuacióndel orificio retículo-omasal.
Ambos se reflejan en la caraexternade las paredesde los proventrículosmediante
hacesde fibras musculareslongitudinalesque marcansu curso (FIGURA 11.1).
La goteraesofágicase encuentraperfectamentedelimitaday constade tres
E
¡ 4
FIGUPA 11.1.- Disposición de la gotera reticular en
la cavidad abdominal de los bóvidos (ASHDOWNy DONE,
j
1984)
REVISION RIBLIOGRAFICA
partes diferenciadas, mientras el surco omasal constituye una sola entidad
diferenciadaen la paredde¡ librillo, formadapor dos pliegues,conpapilaslargas y
gruesas,que delimitan una zona de mucosacarentede las hojas típicas de este
reservorio.Así, en el surco reticular sedistinguen:el suelo (fundus sulcO retículO)
y los dos labioso pliegues,derecho(labiumdestrum)e izquierdo (labiumsinistrum),
dispuestosa amboslados de aquél desdeel cardias(HABEL, 1982; KRAHMER,
1982; NóminaAnatómica Veterinaria, 1983). Excepcionalmente,algunasespecies
rumiantes,como son las llamasy los camellos,sólo poseenun !abio (BERGMAN
y DIJKES, 1926).
La zona reticular se encuentradispuestaen forma de espiral de j~QJ,
proyectandosu luz (desdeesófagohastaomaso):caudalmente,hacia la izquierda.
cranealmentey terminaen un rodetemuscularcruzado(esfínterretículo-omasal).El
canalomasalse disponede forma inclinada,haciaatrásy haciaabajo,durantetodo
su trayecto(1-IABEL, 1982). La irrigación de la zonacorre a cargo de las arterias
Gastroepiploicaizquierda, Reticularaccesoriay ramasreticularesde la a. Gástrica
izquierday de la a. Reticular, procedentede la a. Ruminal izquierda(COSI-IAL,
1982). De ella partenlas arteriasdorsaly ventral de la goterareticuLar, que irrigan
independientementelos dos labios (PASTEA y col., 1975-1976).
La inervaciónde todo el canal gástricoesbastantecomplejay su estudiono
está totalmente finalizado aunque se conoce perfectamente la existencia y
localizaciónde gran partede los sistemasintrínsecoy extrínsecoque la componen.
El sistema intrínseco se fundamentaen la existenciadel plexo subseroso,
formadopor los plexosde Auerbachy el de Meissnero submucoso.El primero se
localiza en la capaexternade la musculaturalisa, a vecesen la submucosa,y está
formado por fibras dispuestasen abanico: controla la motilidad de las fibras
.7
REVISION BIBLIOGRAFIGA
musculareslisas.
El plexo submucosoes el responsablede la sensibilidadde la zona. Se
localiza en la capa submucosa,preferentementedel labio izquierdo del surco
esofágico.Está compuestopor dos estructuras:red amielínicasubpapilary células
ganglionaresaisladas.
La existenciade capasmuscularesestriadasconíleva la apariciónde placas
motoras, expandidasy a veces lobulares,en las zonas dondeexiste este tipo de
tejido. Seconsideraque estasplacasformanpartedelsistemamotriz dependientedel
plexo mioentéricoque controlatoda la estructuraanatómica(PELAGALLI y col.,
1974; PELAGALLI y col., 1975).
El sistemaextrínsecocorrea cargode los troncos vagales,ventral y dorsal.
El ventral proporcionaramasque se extiendenpor todo el retículo y algunasen
particularseconcentranen el labio izquierdodel surcoesofágico.El labio derecho,
sin embargo,se encuentrainervadoprincipalmentepor unaspequeñasramasque
partendel tronco dorsal del n. Vago a la altura del cuello del omaso(HABEL,
1982). Existen también algunas fibras parasimpáticasperiarterialesque también
parten independientementepara cadalabio. Las fibras simpáticassólo seextienden
de forma paralela a las arterias (HARDING y LEEK, 1971; PASTEA y col.,
1975-1976).
El sistemade inervacióndescritoes, en base,similar paratodaslas especies
de rumiantes,si bien puedepresentarligeras modificacionesen cuantoa las formas
de las terminacioneso fibras nerviosas.
8
REVISTON BIBLIOGRAFTGA
11.1.1.2.-Histología
.
La estructurahistológicade la goteraesofágicacomprendecuatrocapasque
colocadashacia la luz son serosa,muscular,submucosay mucosa.
La serosaesde tejido conjuntivo,principalmentefibrascolágenasy elásticas,
y seencuentrarecubiertapor el mesotelio,tambiénde tejido conectivo.
La capamusculares muy compleja,de origenmixto (liso y estriado)y difiere
entrelas distintaszonasde la estructura.En los labiosel músculoes liso y susfibras
se disponenen sentido longitudinal, paralelasal eje principal de la estructura.
Algunas de estas fibras se insertan lateralmenteen la capa interna de la túnica
muscularde la pareddel retículo, fundiéndosecon las fibras propiasde estazona.
Otras, forman unasbandasmuscularesespesasque dan lugar a unas “asas’ que
delimitan los esfínteres: cardias y orificio retículo-omasal (éste, con fibras
procedentesprincipalmentedel labio izquierdo)(DELLMAN, 1976; ASARI y col.,
1986).
En el suelose distinguendoscapasmusculares,externae interna. La capa
externaes longitudinal y secomponede fibras lisas y estriadas.Éstasse encuentran
en mayor proporciónen la zonapróximaal esófago,en la zonamediala proporción
se igualay en las proximidadesdel orificio retículo-omasalsólo perduranlas fibras
musculareslisas. La capainterna sólo se componede tejido muscular liso cuyas
fibras se disponen de forma perpendicular al eje longitudinal de La gotera
(DELLMAN, 1976). Partede las fibras internasse continúan con las de la capa
externa de la muscular del retículo y las restantes se insertan en las fibras
musculareslongitudinalesde los labios, por lo que algunosautoreshan denominado
a estacapacomomuscularcircular (ASARI y col., 1986).
9
REVISTaN BIIELICORAFIGA
La túnicasubmucosaestáconstituidapor fibras colágenasy elásticasde tejido
conjuntivo, al igual que la lámina propia de la mucosa,con la que se encuentra
íntimamenteunida.
La capamucosaestácompuestapor un epitelio escamosoestratificado,una
capa muscular de la mucosay una lámina propia. Entre la muscular y el estrato
granuloso del epitelio se encuentran las terminaciones nerviosas sensitivas,
generalmenteen forma de botón o de flecha, másabundantesen la zonadel labio
izquierdo (SCHENK-SABER y col., 1985). La muscularde la mucosaprovienede
la muscularmucosaedel esófagoy sólo se extiendede forma continuaen los labios
(LEWIS, 1962).
El epitelio es oscuroy con pliegueslongitudinalesen los labios, y másclaro
y con plieguesy papilascórneasen el suelo. Los pliegues del sueloson 12 (raras
veces más) y provienendel esófago(4-5) o de las láminas del omaso(10-11); de
estos últimos, algunosseprolongansólo hastael cardiasy otros seunena los del
esófago. Las papilas córneasson unguiliformesy se localizan entrey sobre los
surcoscercanosal orificio retículo-omasal(KANO y col., 1988).
Hastahacepoco tiempo, se creíaque estamucosaeraaglandular,pero hoy
está demostradala existencia de glándulas de tipo mucoso, principalmenteen
adultos,y de tipo serosoy mixto, casi exclusivasde prerrumiantes.Estasglándulas
sonpequeñas,de forma ovaladao redondeada,similaresa las glándulasdel esófago
humanoy bovino o a las del omasode la cabra. Se localizanprincipalmenteen la
mitad del suelo, máspróximasal orificio retículo-omasal,sobreéste y en el labio
izquierdo. Profundizanhastala submucosay a veceshastala capamuscular; sus
conductosvierten a La luz de la gotera(MUTOR y WAKURI, 1988).
lo
REVISTON BIBLTOGRAFIGA
¡1.1.1.3.-Organogénes¡se Histogenesis
.
La apariciónde la goterareticular en los fetos de animalesrumiantestiene
lugar de forma simultáneaa la diferenciaciónde los esbozosde panzay redecilla.
El desarrolloy los movimientosde traslacióny de rotaciónde estoscompartimentos
determinaránla forma y localización definitiva del surco esofágico, ya que ésta
siemprerecorrela mínimadistancia(desdecardiasapíloro), independientementede
las dilatacionesque tienenlugar desdela fasede estómagofusiforme hastala total
compartimentacióndel mismo en el rumiante (MOLINARI y JORQUERA, 1988:
VIVO y ROBINA, 1991 b).
Cuandoel feto tiene una longitud de diámetrovertex-caudal(V.C.) de 1,4
cm en bóvidos y de 0,6 cm en óvidos,todavíaposeenun primordio gástricoúnico,
en forma de dilatación fusiforme con una curvaturadorsal convexay otra ventral y
cóncava.Esta estructura,gira sobre su eje longitudinal y seguidamenteemite el
esbozoúnicodel retículo-rumen(V.C. 1,5cmen bóvidos).La zonadel primordio
gástrico inicial de dondese origina este esbozoquedadelimitadapor dos crestas
longitudinalesmesodérmicas,dorsaly ventral, situadasa la derechadel esbozoy que
constituyenel esbozode la goteraesofágica,junto conel del suelo, formadopor el
canal gástrico propiamentedicho y la parte craneal de la curvatura menor del
primordio inicial (PANCHAMUKHI y col., 1975 a; MICHEL y col., 1980; VIVO
y ROBINA, 1991 a).
Posteriormente,apareceel esbozodel amasoy, por último, el del abomaso
(V.C. =2,0 cm en bóvidos), quedandotodos los esbozosalineados,por ordende
formación y en situacióncaudal al esbozodel hígado. Con ellos se configuran
también los labios omasalesy el su/cus omas¡, que posteriormentese definen
completamente(V.C. =2,2 cm). Los esbozos,antesde comenzar su desarrollo,
11
REVISION SIELTQGRAFIGA
sufrenuna seriede desplazamientos:el rumeny el retículo giranparalocalizarseen
posicióndorsal e izquierda,el omaso,haciala derechay ventralmentey el abomaso
hacia la parte izquierda. Tras un periodo de desarrollo y diferenciación,
principalmentede los sacosciegosy de los surcosy pilaresdel rumen, el cuajarse
vuelve a desplazarpara situarseen el lateral derecho,girando a la par sobre su
propio eje transversal.Tras estos movimientos, el estómagopluricavitario queda
dispuestoen su típica forma de herraduray sólo necesitade su diferenciaciónpara
tomar la forma definitiva en el neonato (MICHEL y col., 1980; MOLINARI y
JORQUERA, 1988; VIVO y ROBINA, 1990).
Teniendoen cuentaque el surco reticularquedaformadocon anterioridada
las rotacionesde los esbozos,es de suponerque todos los movimientosdescritos
modifiquenla posiciónrelativadel surco dentrodel conjuntoproventricular.Así, en
un primer periodo (V.C.=5,0 cm), la gotera se encuentrainmersaen la pared
reticular derecha,con los labios definidos, en dirección horizontal paralelaal eje
principal fetal y recta. Más adelante(V.C. =7,0 cm), tras las rotacionesdescritas,
toma dirección vertical formando un ángulo de 500 aproximadamentecon el eje
principal (haciaabajo y haciaatrás)y retorcida. Finalmente,resultauna estructura
con una disposición en forma de espiral de 1800 como ya se ha descrito
(PANCHAMUKHI y col., 1975 b; VIVO y ROBINA, 1991 a). No estáclaro, sin
embargo,el origen y conformacióndel surco omasal,que puedederivar, bien de
aquel primordio inicial como proponen algunos autores (MICHEL y col., 1980),o
de su parte opuesta, con lo que la gotera esofágicase continuaríaa nivel del
abomasopor los pilaresde primer ordende su mucosa(KANO y col., 1988).
Las fases del desarrollo embriológico de estas estructurasparecen ser
similaresen todaslas especiesde rumiantes,con lógicasdiferenciasen cuantoa los
diámetrosdel feto en el momentoen que tienen lugar los distintos fenómenosy
12
REVISTON BIELIOGRAFICA
ligeras variacionesen la precocidadde diferenciacióndel rumen y de la goteraen
algunasespecies,comoes el casodel búfalo (PANCHAMUKHI y col, 1975 a y b).
En cuanto a la histiogénesis, los estudios realizados se basan
fundamentalmenteen grandesrumiantes y, dentro de ellos, en el búfalo como
especieprincipal. Así mismo, la capamucosaes la más atendida,ya que presenta
unaespecificidad,unida íntimamentea la función de [osdistintoscompartimentos.
La modificaciónepitelial comienzapor la goterareticular (V.C. =50,5 cm),
para extenderse desde ella al esófago y al resto de los proventrículos
(PANCHAMUKHI y MUDHOLKAR, 1978). En los fetos bovinosde WC.~2,2 cm
ya existe un epitelio embrionariotemprano, en el que se diferencian las zonas
superficial y basalentrelos 3,2 cm (PANCHAMUKHI y SRIVASTAVA, 1982) y
[os9 cm (OSMAN y BERG, 1982). Las formacionesde las mucosasde los distintos
proventrículosaparecenentre los 6 y 50 cm de V.C.: hojasdel omaso(6,2 cm),
plieguesdel cuajar (10,5 cm), crestasde la redecilla (29,5 cm) y vellosidadesdel
rumen (46 cm) (MICHEL y col., 1980). La apariciónde las modificacionesde la
mucosade la goterareticular no estádel todo clara y puedeser en una fase, a los
27 cm deV.C. (OSMAN y BERG, 1982)o en dos fases:unaevaginaciónde la zona
basal del suelo para originar un pliegue longitudinal (10,5 cm de V.C.) y otra
evaginaciónen la zona basal de los labios que da lugar a las papilas (25.5 cm)
(PANCHAMUKHI y SRIVASTAVA, 1982). A los 73 cm de V.C. se producela
diferenciaciónde la capamuscularde la mucosay la capaepitelial se diferenciaa
partir de la basal, originando los estratos espinoso, granuloso y córneo
(PANCHAMUKHT y MUDHOLKAR, 1978; OSMAN y BERG, 1982). El epitelio
de la gotera reticular parece ser el primero, dentro de los revestimientos
proventricularesen queratinizarse,a los 50,5 cm de V.C. (PANCHAMUKH[ y
SRIVASTAVA, 1982).
13
REVISION BTBLIOGRAPIGA
ILL.1.4.- Fisiología
.
Las funciones de la gotera reticular son fundamentalmentedos: motora y
secretora.La primera tiene una gran importancia en el conjunto de la fisiología
digestiva, mientrasla acción de secreciónconocidano tiene más objeto que el de
lubrificar y facilitar el transcursode las ingestaspor estaestructura(MUTOI-I y
WAKURI, 1988).
La motilidad de la goteraseproducepor la contracciónde las fibras lisas y
estriadasde su capamuscular. SegúnBorgatti (1956), esta contraccióntiene su
origen en el esfínteromasaly se propagapor los labios de la gotera,el retículo y
el atrio ruminal hasta los sacos dorsal y ventral del rumen (SEREN, 1975).
Macroscópicamente,estose traduceen dos movimientos: uno de acortamientoy
firme aposiciónde los labios y otro de inversiónde los mismoscon giro alrededor
del eje que discurrepor la longitudinaldel labio derecho(COMLINE y TITCHEN,
1951). Medianteesteúltimo, el surcose transformaen canaly permiteel transcurso
de contenidoa su través.Cuandosóloseproduceel primer movimiento, tan sólo el
30-40% del liquido ingerido se dirige a abomaso;si, además,se produce el
movimientode aproximacióne inversiónde los labios, el 75-90% del líquido pasa
a travésde la gotera(RUCKEBUSCHy KAY, 1971).
Los movimientosmacroscópicosen el bóvido adulto tienenlugaren número
de 3000 a 4000por día (RUCKEBUSCH, 1979). Sonbifásicosy durande 20 a 55
segundos.Sus registros tienen forma de altiplanicies con 3 ó 4 contraccionesy
periodosde relajaciónentreellas de 20 a 60 segundos,segúnBorgatti y Mateher
(HEGLAND y col., 1957; SEREN, 1975).
Para que la ingestatranscurradirectamentede esófagoa abomaso,no basta
14
REVISTaN BIJ3LIOGRAEIGA
solamentela contracciónde la gotera, por lo que este movimientomacroscópico
descritosuele ir acompañadode otrasactividadesmotorasdel sistemadigestivo.La
ingestaseacumulaen el esófagocaudaldandolugara la “ampolla frénica” que, tras
un movimientode eversiónde la mucosaesofágicahacia la gotera,pasaa éstade
forma violentay rítmica (0,5 s), acompasadacon el diafragma.Entonces,el líquido
pasa a través de la gotera contraída y del orificio retículo-omasal(que ha de
encontrarseabierto) y del surco ornasal al abomaso(NEWHOOK y TITCHEN,
1970).
Se ha estudiadola motilidad de las fibras musculareslisas que componenel
suelode la gotera,encontrándosedos tipos de contracciones:unasde pocatensión
y otrasde fuerzade contracciónmuchomayor. La frecuenciade las últimas oscila
entre 1,05 y 1,80 contracciones/mm,siendomayor en animales adultos que en
jóvenes,lo que confirma la mayor lentitud del tránsitoa travésdel canalgástricoen
los últimos (KOPER y MUCHA, 1983). La tensión varía de 2,83 x 1W N en
ternerasa2,14x 102 N en adultos.Todas las contraccionessecaracterizanpor una
morfologíatípica, con un tiempo corto de contraccióny un tiempo de 2 a 4 veces
mayor de relajación(ENCINAS y col., 1989). La existenciade estagran actividad
espontánease refleja en el elevadonivel de colinesterasaen la zona(BEGHELLI y
col., 1975).
El cierre de la gotera esofágica no está totalmente identificado con sus
movimientos y contracciones.Algunos autoreshablande variosestadosdel surco:
abierto, cerrado,parcialmenteabiertoy cerradolánguidamente.Así, la estructura,
a pesar de presentarcontracción de su pared, se puede encontrar en estado
parcialmenteabiertoy de la mismamanera,se puedeencontrarformandoun canal
a pesarde tener sus fibras totalmenterelajadas.Del mismo modo, el patrón de
reacciónde la goterano es uniforme en el tiempo, por lo que ha sido dividido en
15
REVISION BIBLIOGRAFICA
3 fases,que puedentomar todas las combinacionesposiblesde los estadosabierto
y cerrado,excepto el patróncerrado-cerrado-abierto,que no ha sido descrito en
ningunaocasión(GUILHERMET y coL., 1975; WISE y col., 1984). En cualquier
caso, cuandola goteraseencuentracerradade forma efectiva, la fuerza de cierre
es tal que permiteel pasoa su través de cápsulasde hasta1,58 cm de diámetro y
4,12 cm de longitud (HEGLAND y col., 1957).
La integración de este movimiento en el conjunto de la motilidad
proventriculartiene lugar de forma que en cadaciclo motor, durantela ingestión
normal, sesucedendos contraccionesde la gotera,y tres en los períodosde rumia
(RUCKEBUSCH. 1977).ElIo provocaunaseriede cambiosen la motilidad normal,
comoson la desapariciónde los ciclos rumino-reticulares,que vuelvena aparecer
(en forma monofásicay con menorfuerzaa los 3-5 mm) o el aumentode frecuencia
en la motilidad reticular, que se manifiestaen descargasaisladascon poca fuerza
sobre unacontracciónparcial mantenida(KAY y col., 1972). La inhibición de las
contraccionesretículorruminalestiene lugaren dosfases:una cefálicao inotrópica,
de inhibición reticular que tiene lugar durantela succión; en ella disminuye la
intensidadde las contraccionesaunqueaumentasu frecuencia;y otra, cronotrópica
o abomasal,quetienelugardespuésde la succión,en la quedisminuyela frecuencia
y se mantienela intensidadde las contracciones(RUCKEBUSCH y KAY, 1971;
RUCKEBUSCH, 1979; RUCKEBUSCH, 1983). Ambos movimientosvuelvena la
normalidad de forma gradual tras el cese de motilidad del surco esofágico
(TSIAMITAS y BRIKAS, 1981). Hay que señalartambién la coincidenciaen el
tiempo del cierre de la goteracon el del orificio retículo-omasal(WISE y col.,
1984). Estacoordinaciónde movimientosseproducetambiéndurantela eructación
y durante la mezcla en retículorrumen, ya que todos ellos están asociados
eléctricamente. El significado funcional de la inhibición motora puede ser la
prevención de interferencias que restarían eficacia al movimiento principal
16
REVISION BIBLIQGRJkPICA
(RUCKEBUSCH y KAY, 1971).
Por otra parte,cuandoseproduceel cierrede la goteray la ingestaprogresa
por ella y alcanzael abomaso,en un periodode 1 a 15 mm, puededetectarsesu
llegadaa duodeno. Ello provoca la inmediata reacción motora y secretoradel
intestino,detectablepor el aumentodel pH. En casode no verificarseel cierre, este
aumentotardaentre5 y 5 1/2 h en aparecer(KAY y col., 1972).
Todo este mecanismode motilidadestáreguladopor un mecanismoreflejo
que fue estudiado por Comline y Titchen sobre óvidos y bóvidos jóvenes
descerebrados.La vía aferentede dicho reflejo la constituyenlos caboscentraiesde
los nervios laríngeossuperiores(n. Trigémino),reforzadospor aferenciascorticales.
La vía eferenteestáconstituidapor las fibrasparasimpáticascolinérgicasdel nervio
Vago abdominaldorsalqueabordanel surco y la ramaventralde estemismo nervio,
aunqueésta,en menor proporción. Este reflejo compartevía aferentecon el de
deglución, al que se encuentraíntimamenteligado, a pesar de constituir actos
totalmenteindependientes.Así, se puedeinhibir el reflejo de cierre de la gotera, y
no el de deglución,por estimulacióndel cabocentralde la ramaabomasaldel nervio
Vago abdominalventral. Existen tambiéndiferencias en cuanto a Ja respuestaa
estímulos, que resulta de tipo subliminal para el reflejo de deglución pero son
eficaces en el de cierre de la gotera (COMLINE y TITCHEN, 1962;
RUCKEBUSCH, 1977). El reflejo de la goterapuede inhibirse ademáspor otros
mecanismos:estimulaciónde la ramadorsaldel nervio glosofaríngeo,estimulación
de los nervios esplácnicos o administración endovenosa de adrenalina o
noradrenalina,a pesarde no haberencontradoinervación simpáticadirecta. Así
mismo,se puedeconseguirunacontracciónmantenida,sin pérdidade reaccióna los
estímuloslaríngeos,mediantela secciónde los nerviosesplácnicos(COMLINE y
TITCHEN, 1951).
‘7
REVISION PIELTOGRAFIGA
Este mecanismoreflejo poseealgunaspropiedadescomo son: respuestaa la
“ley del todo o nada’ (HEDDE y WARD, 1973), sumación de estímulos
subliminales, fatiga, latencia refleja, postdescargae inhibición (COMLINE y
TITCHEN, 1962).
Las estructurasque hacenposiblela existenciade estereflejo son las fibras
sensiblesde la red amielínica,que puede terminaren expansionescon arabescoso
en corpúsculosde Ruffini, bien simpleso ultraexpansivos(de formas libres o tipo
Ruffini) (PELAGALLI y col., 1974; PELAGALLI y col., 1975; RABEL, 1982).
Filotto, Negri y Miraval, en 1956, ya pusieronde manifiestola existenciade estos
corpúsculos,no sóloen la goteraesofágica,sino tambiénen el píloro y los orificios
omaso-abomasaly retículo-omasal (SEREN, 1975). Posteriormente, se ha
demostradola existenciade mecano-receptoresvagales,dispersosen todo el tracto
digestivo(ovejas)y muy concentradosen la goteraesofágica.Estos receptoresson
del tipo de adaptaciónlenta, rara vez de actividadespontáneay se continúancon
fibras no medularesde velocidadmedia de conducciónde 1,3 mIs (FALEMPIN y
col., 1978).
La parte efectora está llevada a cabo por la inervación vagal, cuyo
predominiosobre el simpáticoen la zona sedesprendede la distribucióny de la
actividad de la colinesterasay la monoamino-oxidasa;ambos parámetrosson
mayorespara la primeraenzima(67 3+17 1 ml CQ/g/min) que para la segunda
(9,06±2,6ml 021g/min) (BEGRELLI y col,, 1975). De igual forma, la total
inhibición del reflejo de cierre tras la vagotomíacervical y abdominal, indican la
implicación de esta vía en el proceso(NEWHOOK y TITCHEN, 1974).
Las ramasvagales,cuya disposiciónen la goteraya se ha descrito, forman
una densa trama en forma de red en la que se puedenencontrar tres tipos de
18
REVISION SIBLTOGPAFTCA
formaciones:fibras largas,gangliospequeñosconramificacionesy célulasaisladas.
Los dos últimos seencuentranen mayor porporciónen la zonacentral de los labios
de la gotera (PELAGALLI y col., 1974; PELAGALLI y col., 1975). Se han
encontradodos tipos de células ganglionares,con y sin terminacionesvagalesen el
conjunto de los proventrículos. Las más importantes son las que poseen
terminaciones,y seencuentrandistribuidascon mayordensidaden la llamada “área
central” (la más activa y susceptiblea la estimulaciónvagal y ganglionar)dondese
encuentrala gotera(MORRISONy HABEL, 1964).
La noradrenalinatambiéntieneacciónsobrela motilidadde la goteraa través
de un mecanismocolinérgico. Estaacciónsecompruebapor la inhibición, mediante
administraciónendovenosade clonidina (agonistaÉv,), de la contracciónproducida
por salesde sulfato cúprico,que puedeserprevenidamedianteidazoxán(antagonista
cy,) (NICHOLSON y BELKHIRI, 1991).
En los trabajos realizados“in vivo”, las administracionesendovenosasde
hexametonio (8-10 mg/kg) y de atropina (200-800 ug/kg) inhibieron total y
parcialmenteel reflejo, respectivamente.Sin embargo,la adrenalina(5-40 ¿xglkg,
e.v.) no producíaesteefecto(NEWHOOK y TITCHEN, 1974).
La existenciade receptorescolinérgicosy adrenérgicosen la musculaturadel
suelode la goteraya fue apuntadaanteriormenteen un estudiopreliminar in vitro
(ENCINAS, 1987).
Posteriormente,en estudios “in vitro”, se ha comprobadoque la adrenalina
y la noradrenalinatienen un efectoestimulantesobre la musculaturalisa, tanto del
suelo como de los labios, de la gotera. Esta contracciónse inhibe por acciónde
prazosín, yohimbina y atropina, pero no por TTX, de lo que se deduceque el
19
REVISION BIBLIOGRAPICA
bloqueode la atropinaes inespecificoy que existenambostipos de receptores,con
una mayor densidad de receptoresa1 (estimulantesde la contracción) que ¡3
(relajantes)(OERTLE. 1988, DENAC y col, 1990; DENAC y col, 1991).
La actividadde sustanciasopioidesy que actúansobre receptoresCABA no
ha sido demostradaen la goterareticular. Sin embargo,dada la evidenciade su
papel en la motilidad de otrasestructurasde los proventrículos,es de suponerque
tambiéntenganefectosobre estaestructura(RUCKEBUSCH y SOLDANI, 1986;
BRIKAS, 1992).
Se hanrealizadotrabajos in vitro sobre estimulaciónde musculaturalisa de
gotera con concentracioneselevadasde potasio en el medio, con fenilefrina y
mediante estimulación eléctrica transmural. Todos ellos producían respuestas
contráctiles de la fibra muscular lisa del suelo de la gotera, de distintas
características(LOPEZ, 1992; SAN ANDRES, 1992).
Serealizaronexperimentosde incubaciónconverapamil,nitroprusiatosódico,
TTX, cafeínay en medioslibres de calcio. De los resultadosobtenidossedesprende
la importancia de la influencia del calcio extracelular y de la capacidadde
almacenamientode calcio en los depósitosintracelularesque confierena estetejido
caracteressemejantesa los de la musculaturaestriada(SAN ANDRES, 1992).
Las placasmotorastambiénintervienenen la regulaciónde la funciónmotora
de la gotera,ya que éstacontienefibras muscularesestriadasen su pared.
A pesarde que lasestructurasdescritas,por sí solas,soncapacesde producir
la contracciónde las fibras muscularesquecomponenla goteraesofágica,no lo son
de provocarel tránsitode la digestaa travésde la estructura.Así, Duncan,en 1953,
20
REVISION BTBLICGRAFIGA
demostróque la motilidad, no sólo del surco reticular, sino de la totalidad de los
proventrículos,no se podíaanularcon unasimple vagotomía(SEREN, 1975).
Además del reflejo bucofaringeode origen vagal, existe una componente
psíquicadeterminante,en formade reflejo condicionado,queescapazde reproducir
por si mismo, el cierre de la gotera (PHILLIPSON, 1946; ORSKOV, 1975;
PARAGON y HACHET, 1980; ORSKOV, 1988).
De forma paralelaa la red descritadel sistema nervioso,existendiversos
nervios inmunorreactivos,estimuladosporpéptidosneurotransmisoresde acciónmuy
localizada que, pareceser, desempeñanun papel importante en la regulacióndel
estadode la gotera,aunquetodavíase desconoceel mecanismoy la magnitudde la
acción de estas estructurasen la motilidad. Todos ellos tienen características
comunes: la mayor densidad en gotera que en el resto del reticulo-rumen; la
localización primordial, dentro del surco reticular, en los labios y su mayor
proliferaciónen ternerosqueen adultos.Así, los agonistasmuscarinicossoncapaces
de reforzarel cierreen animalesjóvenesy las drogasanticolinérgicasy estimulantes
adrenérgicas,de reducir su porcentajede eficacia. La Dopamina provoca una
inhibición de las contraccionestantode la goteracomodel retículo-rumenquepuede
ser suprimidapor administraciónde Metoclopramida.Todo ello sugiereun control
de la goteramediantereceptoresinhibidoresy excitadoresde Dopamina,mediados
quizás por el sistemapurinérgico(RUCKEBUSCH, 1983).
Los nervios inmunorreactivos al Met-enk-8
(Metionin-encefalín-Arg6-Gly7-Leu8)seextiendenpor el suelo,en forma de fibras.
En los labios, presentancuerpos,ganglios (formadospor 1 ó 2 cuerpos)y fibras,
inmersosen la musculaturalisa. Las últimas, muy densas,se localizan también
alrededorde la misma. Estos nervios son tambiénmuy frecuentesen el orificio
21.
REVISION BIELTOCRAFICA
retículo-omasal (K]TAMURA y col., 1987). Otros nervios inmunorreactivos
encontradosen gotera, en orden decrecientede densidad, son: SP-IR (nervios
inmunoreactivosa la sustanciaP), VIP-IR (nervios inmunoreactivosa péptidos
vasoactivos),LENK-IR (nervios inmunoreactivosa la leucina-encefalina),SOM-[R
(nerviosinniunoreactivosa la soniatostatina)y GRP-IR (nervios inmunoreactivosal
polipéptidogástrico liberador) (KITAMURA y col., 1986).
Existen una serie de factoresque puedenalterar tanto la capacidadde los
animalespara cerrar la goteracomo las característicasdel reflejo cuandoéste se
produce(FIGURA 11.2). En primer lugar, hayquedestacarqueexisteunaincidencia
muy variableen cuantoa la motilidad del surco dentrode animalesde una misma
especie, de una misma raza, e incluso dentro de un mismo individuo
(GUILHERMET y col., 1975; WISE y col., 1984).
El principal factor que seconsideraafectaa la facultadde los rumiantespara
cerrar la goteraes la edad. Hay autoresque consideranindependienteel cierre de
la goterade la edad(ORSKOV, 1975; GUILHERMET y col., 1975).Sin embargo,
la mayoríade los trabajosapuntanlo contrario: el mecanismoreflejo deja de tener
lugar de forma espontáneaa partir de determinadaedad, aunque los rumiantes
adultos mantienen la capacidady puedencerrar la estructura siempre que sean
provocadosmedianteestímulosespecíficos.
La edad del animal en que tiene lugar este cambio en el reflejo, de
espontáneoa provocado,varíaparalos distintosautoresdesde6 semanas(ABE y
col., 1978; SILVA y CAMPO, 1986), 4 meses(RUCKEBUSCH,1977)a 20 meses
(I-IEGLAND y col., 1957) en bóvidos;otros autoresno determinantiempo exacto
y centranel hechoen el primer añode vida (McEWAN y OAKLEY, 1978). Todos
ellos coincidenen no asociarestehechodirectamentea la edadabsolutadel
22
REvISTaN ETELIOGRAFICA
individuo sino al desarrollode su estómago,que a su vez estárelacionadocon sus
hábitosalimentarios.
El pasode “prerrumiante’a “rumiante” no estáclaramentedelimitadoen los
animales de estómagopluricavitario; tal cambio consiste en un desarrollo del
reticulorrumenmayor, en proporción,al del omasoy abomaso.Esta transformación
seproducepaulatinamenteen los rumiantesdesdeel nacimientoy estáencaminada
aadaptarel aparatodigestivoparael aprovechamientode los alimentosque ingieren
estasespecies(HABEL, 1982). Los cambiosseproducena la par que la paulatina
transformacióndel alimento líquido en sólido, de forma que, cuando la dieta del
animal es en su totalidad de tipo sólido y los proventrículos están totalmente
desarrollados,se hace necesarioel concurso del retículorrumenpara digerir y
aprovecharlos alimentos,y el cierre de la goteradeja de producirsede manera
espontánea(WISE y col., 1984; SILVA y CAMPOS, 1986).Sin embargo,el aporte
ocasional de leche intrarruminalmente a terneros prerrumiantes no altera el
porcentajede cierre de la goterani la ingestióndel alimento(NUNES DO PRADO
y col., 1987),aunquesí seobservauna deficienciaen el desarrollode los corderos
(LAWLOR y col., 1971 a; LAWLOR y col., 1971 b).
Pastea y col (1977-1978)resumieronsus observacionesa este respecto
afirmandoque existendos estadosde la goteraesofágica:uno activo, propio del
animal neonatoy otro adaptativo,propio del animal adulto.
La naturalezaquímicadel alimento puede variar la incidencia del cierre;
alimentosricos en proteínasde leche, sojay pescado,y los componentesdel suero
de la leche, principalmentelos iones,sonalgunosde los compuestosque favorecen
el reflejo (SILVA y CAMPOS, 1986).Paraotros autores,el reflejo es independiente
de la naturalezaquímica del alimento (HEGLAND y col., 1957; ORSKOV y
24
REVISTaN BIBLIOCRAFIGA
BENZIE, 1969 a; ORSKOV y BENZIE, 1969 b, ORSKOV y col., 1970 a;
GUILHERMET y col., 1975; PARAGON y HACHET, 1980).
La forma de administrar los alimentos líquidos es otro de los factores a
estudiar;el biberónfrente al cubo,comomedioparaproporcionarlos líquidosa los
rumiantesjóveneshan sido utilizados para diferenciar la succión de la sorción,
respectivamente.La incidenciaen el cierre de La gotera,para algunosautores,es
mayor en los animalesque ingierenel alimentopor succión(mediantebiberón)que
en los que lo hacenpor sorción(MILLER y col., 1969; ORSKOV y col., 1970 a;
ABE y col., 1978; DUKES, 1983; SILVA y CAMPOS, 1986). El porcentajede
caídadel alimentoal rumen(no hay cierre del surco) es de 17,5% en los animales
que succionanfrente al 95% en los animalesque sorben(WISE y col., 1984).
Otrosautoresdefiendenque el procedimientode ingestión no infiuje en el
cierre de la goterasiempreque los animalesse hayanentrenadoal métodoescogido
duranteun tiempo que oscilaentreunasemana(ABE y col., 1979) y toda la vida
(ORSKOV y BENZIE, 1969 a y b; ORSKOV, 1975; ORSKOV, 1988). Sí resulta
importanteque el animal no llegue a salivar y masticarpara deglutir, ya que, en
caso de hacerlo,el reflejo no se produce(ORSKOV, 1975). El método ideal para
la realización de posterioresestudioses aquel que se adoptatras el destetepara
seguiradministrandolechey queha de recordarseperiódicamente.Los estímulosson
de tipo visual y quizástambiénolfativos o/y auditivos,y desencadenanun reflejo
condicionadocuyo efectoes el cierre del surco reticular, que se manifiestapor el
entusiasmodemostradopor el animal al beber(HEGLAND y col.. 1957; ORSKOV
y col., 1970 a). La únicadiferenciaen el cierre de la goteracuandose utiliza uno
u otro métodoseencuentraen el momentoen que comienzanlas ondasperistálticas
del esófagoque impulsan las ingestashacia la estructurareticular (KAY y col.,
1972).
25
REVISTaN BIBLIOGRAFIGA
La naturalezafísica del alimento(líquido/sólido)puedeinfluir tambiénen la
capacidadde cierre. Se precisaun porcentajemínimo de aguaen el volumentotal
a ingerir paraque aquel puedatenerlugar; el alimentosólidoreduceen un 12-13%
la capacidadde cierre de estaestructura(HEGLAND y col., 1957; LAWLOR y
col., 1971 b).
La sed y el apetito también pueden favorecer el cierre de la gotera,
principalmentepor aumentar la avidez de ingestión e intensificar los fenómenos
desencadenantesdel reflejo (GUILHERMET y col., 1975; WISE y col., 1984;
BRUGÉRE y col., 1987 a; BRUGÉRE y col., 1987 b). De igual forma, el gusto y
el olfato puedeninfluir en el cierre por su acción sobre la avidez y el ansia de
ingerir (PHILLIPSON, 1946).
Tambiénintervienenen el procesoreflejoscondicionados,provocadospor el
aumento del volumen ruminal o por la percepción de la madre o del biberón
(GUILI-IERMET y col., 1975). El manejo de los animales por parte de los
cuidadoresafecta,en el cierre de la gotera,al tratar a los animalesen grupo frente
al cuidado individual. El manejo actúa tanto por condicionamientodel reflejo
(ORSKOV, 1988), como por disminución del 24-25% de la aparición del arco
reflejo (LAWLOR y col., 1971 a; LAWLOR y col.. 1971 b).
Así pues,el cierredel surcoreticular es un mecanismocomplejoen el que
participannumerososfactores,controladopor un mecanismoreflejo decomponente
orofaringeo principal, pero con intervención de otro tipo de fenómenos
condicionadoso no (RUCKEBUSCHy KAY, 1971).
26
REVISION BIELIÚCRAFICA
11.1.1.5.-Patología
.
Los casospatológicosrelacionadoscon el surco reticular, descritoshastael
momento,sepuedendividir en dosgrupos: los dependientesy los independientesde
la funcionalidad de la gotera (BRUGEREy col., 1987 a). La gotera también se
puede encontrar afectada en procesos digestivos o generales de igual forma que lo
estánlas estructurasque la circundan.
Dentrode los independientessehadescritola existenciade un fibropapiloma,
de apariciónrelativamentefrecuente,que tambiénpuedeapareceren esófagoy en
rumen y que afecta a los fibroblastos subepitelialesy a la lámina escamosadel
epitelio. Aunque no se han encontradoformasvegetativasdel mismo, se cree que
el agenteproductores el virus del papilomabovino tipo 2 (BPV-2) (JARRET y col.,
1984). Macroscópicamenteapareceen forma múltiple, como pequeñosnódulos
separados(0,5-1 cm de diámetro)o formandounaplaca(30 cm de diámetro),con
los bordes enrojecidos y raramenteulcerado. Histológicamentees similar al
fibropapilomacutáneoy no producecambioscitopatológicosevidentesen la capade
células subqueratinizadas.
Los estadospatológicosderivados del estado fisiológico de la goterase
puedenpresentaren dos situaciones:el fallo del cierre del surco en ternerosy el
cierre mantenidodel mismoen adultos.
En el primer caso (ausenciade reflejo de cierre en animales en estado
prerrumiante)se ha dado la denominaciónde “ruminal drinkers” (DE VISSER y
BREUKINK, 1984)o de “chronic ruminaldrinking” (VAN WEEREN-KEVERLING
BUISMAN y col., 1986; VAN WEEREN-KEVERLING BUISMAN y col., 1988),
traducidoal castellanocomo “beberen el rumen” (DIRKSEN, 1989),a los animales
27
REVISION BTBLIGRSPAFICA
afectadosy el nombrede “síndromede malajuste”,al procesoen sí (LAWLOR y
KEALY, 1971). Las causasprincipales son la inexistencia de las condiciones
fundamentalespara que se cierre la gotera: ausenciade estímulo de los reflejos
bucofaríngeos(abscesoszonaleso faringitis), oloreso saboresrepelentes,no beber
a pequeñossorbosy con tranquilidad (stressdel transporte)(DIRKSEN y DIRR,
1989; DIRKSEN, 1989).
Algunos autores consideran que el cuadro se identifica con diarreas
neonatalesen las que el fallo del cierre de la goteraes un síntomaconcomitante
(aparecenjuntos en un 11,2-25% de los casos, dependiendodel autor) o una
consecuenciadel cuadroprincipal (DIRKSEN, 1989: DIRR y DIRKSEN, 1989).
En cualquierade los casos, la apariciónconjuntade ambosprocesoses fatal
y suele terminar con la muerte del animal o desembocaen otros desórdenes
gastrointestinalesgraves(DIRKSEN y DIRR, 1989).
El cuadrocursaconapetito irregular, pelo largoy seco,picaconlameteodel
box y del restode los animales,timpanismorecurrente,distensiónabdominal,heces
arcillosas (secas y claras), desnutrición y retraso en el crecimiento (VAN
WEEREN-KEVERLINGBUISMAN y col., 1986).
El procesopuedeevolucionara una acidosiscrónica latente, tomando las
hecesun color amarillento,o haciaunaputrefacciónruminal, con hecesgris oscuro
y olor nauseabundo(DIRKSEN, 1989). Las fermentacionesruminalesque tienen
lugar duranteesteprocesopuedenser de cuatrotipos: predominantementebutírica,
predominantementelácticao bifásicas,primerobutírica y luego lácticao viceversa
(DIRR y DIRKSEN, 1989; DIRKSEN y DIRR, 1989).
28
REVISION BTELIOGPAPICA
Como consecuenciade la caídade la leche al rumen, además,se puede
detectaruna atrofia hiperplásicavellosa y acortamientode las criptas en intestino
delgado,hiper-paraqueratosisruminal o disqueratosisen caso de acidosislatente,y
ausenciade cuajos de caseínaen rumen (BREUKINK y col., 1988; DIRKSEN,
1989).
Además, el aprovechamientodel calostro es menor y la concentración
plasmáticade gamma-globulinases significativamentemáspequeñaque en terneros
con goterafuncional (ZAREMBA, 1983), por lo que el animal se encuentracon
menosdefensasfrente a posiblesenfermedadesconcomitantes.
El tratamientoconsisteen lavado ruminal, restauracióndel reflejo de cierre
(medianteadministraciónde leche con biberón), y fraccionamientodel agua de
bebida (VAN WEEREN-KEVERLING BUISMAN y col., 1986). Con esto se
consigueun aumentoen la longitudde las vellosidadessin alterar la profundidadde
las criptas,aumentoen el númerode mitosis y gananciade pesodel animal,aunque
no se alcanza la recuperación del retraso en el crecimiento (VAN
WEEREN-KEVERLING BUISMAN y col., 1988; BREUKINK y col., 1988).
Sin embargo,la administraciónocasionalde lechedirectamenteen rumena
ternerosprerrumiantes,no provoca estas alteraciones descritas, aunque sí se
observandisminución del pH ruminal y aumentode la concentraciónde ácidos
grasosvolátiles en rumen(NUNES DO PRADO y col., 1987).
Para el estudio de este cuadro patológico se ha creado un modelo
experimentalde reproduccióndel mismo, que consisteen la administraciónde
sustitutivoslácteos mediantefístula ruminal. La recuperaciónse consigue en 3-4
semanas,una vez suspendidala administración (VAN WEEREN-KEVERLING
29
REVISION BIELIOCRAPIGA
BUISMAN y col., 1990).
Por otra parte, los animales adultos que mantienen durante un tiempo
prolongado la goteraen forma activa, presentanatrofia en las vellosidadesdel
rumen, con disminución del pesode los tejidos retículo-ruminalesy omasalesy
aumentode los mismosa nivel de abomasoe intestino delgado,dondeaumentala
digestiónde almidón. También se aprecianalteracionesreparablesen su mucosa
comoconsecuenciade la ausenciade fermentaciónruminal (ABE y col., 1978).
30
REVISTON BIBLIOGRAFIGA
11.1.2.-Intervención en la di2estión y la nutrición
.
Los procesosde desarrollode los rumiantes,a nivel de suaparatodigestivo,
conllevancambiosmorfológicos,histológicosy funcionalesque determinanel paso
de los animalesdel estadoprerrumianteal de rumiante.Cuandola goterareticular,
despuésde estemomento,secierra por un periodode tiempo, el sistemadigestivo
vuelve a funcionarcomoen los momentosjuvenilesacarreandoprocesosdigestivos
distintosa los del animal adulto. Si estasituaciónperdurapoco tiempo, los cambios
no trascienden,perosumantenimientoduranteun periodoconsiderablepuedeinfluir
en la morfología,desarrolloy nutrición del animal.
Así, cuando un animal adulto se mantienedurante casi tres meses con
alimentaciónlíquida vía gotera, sepuedenobservarcambiosen el desarrolloy en
la especializaciónnormales de los tejidos, frente a controles de las mismas
característicasalimentadosconracionessimilaresvía rumen. El porcentajede peso
de los distintoscompartimentosgástricosvaríaostensiblementeen los animalesque
cierran la gotera: disminuyen los de retículorrumen y omasoy aumentael de
abomaso,mientras,en los individuosalimentadoscondietasólidaexperimentansólo
ligeros cambios.
Además,el desarrollodel intestinodelgadoy susvellosidadeses mayory disminuye
el númeroy tamañode las papilasruminalesen los animalesque experimentanel
by-passruminal frente a aquellosen los que el alimentose dirige al rumen (ABE y
col., 1977).
Con el desarrollo del retículorrumen, este compartimento toma una
importanciaenormeen los procesosdigestivosy en la nutrición del rumiante, Sus
procesosmecánicos,bioquímicos, microbiológicos, de absorcióny de secreción
31
REVISION BIBLIOGRAFICA
determinanel particular procesonutritivo de estasespecies.El cierre de la gotera
reticular, proporcionael accesodirecto de los alimentosaabomaso;estassustancias
ya no sufrenla transformaciónde los hidratosde carbonoen ácidosgrasosvolátiles
y su posteriorabsorciónen rumen, la degradaciónde las proteínasvegetalespor los
microorganismosy la posteriorelaboraciónde proteínasanimales,lasíntesisde estos
mismos microorganismosde vitaminas, .. . (ORSKOV, 1969).
El resultadode todo ello es que, conel cierre del surco reticular, se aumenta
el índice de utilización de las proteínasen un 27% a la par que disminuye la
degradaciónproteicaruminal y se registraun aumentopostprandialde la glucemia
(ROBINSONy col., 1977a; ROBINSON y col., 19771».
Algunos de los parámetrostípicos en nutrición no se ven alteradosal
administrar la dieta normal vía gotera como los niveles de glucosaplasmática
(exceptoel pico postprandial)o la concentraciónde riboflavina en plasmae hígado.
Otros, puedenaumentaro disminuir, dependiendodel individuo.
Lasconcentracionesplasmáticasde glucógenoy cuerposcetónicosdecrecen,
mientrasaumentanlas de triglicéridosy fosfolípidos y los lípidos totalesen hígado
(triglicéridos, colesterol,ácidos grasos, ...). El amoníacoen el intestino delgado
disminuye,aunquemantienesu concentraciónen rumen. La proporción de ácido
acético crecey las de butírico e isobutírico decrecen,dentrodel total de ácidos
grasosvolátiles ruminalesque, en conjunto,se encuentrandisminuidos.Estostres
últimos parámetrossecomportande forma totalmenteopuestaa nivel del intestino
delgado(ABE y col., 1978).
Por ello, su aplicaciónen el aprovechamientode los hidratosde carbonoes
muy limitada, ya que, aunqueevita su descomposición,presentauna absorciónen
32
REVISION SIBLTOGRAFICA
intestino delgado muy pobre. Sí resulta interesanteen lo que se refiere a la
administraciónde lactosaya que, al aprovecharseen mayorproporción, disminuye
la cantidadde alimento ingerido, no alterandola tasade crecimientoni la relación
de conversióny aportaun beneficioeconómicointeresante.
Con los lípidos, su eficaciaes mayor, ya que se absorbenbien en intestino
y, al no caer a rumen, no reducen la ingestión de alimento; el factor económico
limita en este casoel uso de la goteraen nutrición (ORSKOV, 1972). Sóloen el
casodel colesterol,podríaestarjustificadaestapráctica:su administracióncon leche
evita la degradaciónruminaly lograaumentarla absorcióny el aprovechamientodel
mismo (WRENN y col., 1980).
El hecho de evitar el tratamiento previo de las proteínas por los
microorganismos y las fermentaciones del rumen, hace pensar que el
aprovechamientode los suplementosproteicosseramayor cuandosalvenel rumen
por medio del cierre de la gotera reticular. De aquí deriva su uso en corderosy
ternerosdestetadostempranamente(ORSKOV, 1977, ORSKOV, 1990).
Estapráctica resultadifícil con suplementossólidosya que éstos raramente
activan el reflejo de cierre (MORGAN, 1978; ORSKOV y FRASER, 1972). No
parecetanclara la acciónbeneficiosadel by-passruminal frente a la administración
clásica de los suplementos,mezcladoscon la ración basal, ya que, para algunos
autores,ni el pesodel animal ni el nitrógeno retenido experimentanaumentos
significativos, aunquesi se registranen los nivelesplasmáticosde nitrógenoureico,
que son, además,más tardíos (ROBINSON y col., 1977 b; WADLEIGH y
MOWAT, 1978).
Mientras, otros autoresdetectanaumentoen la retencióny excreción fecal
33
REVISION BI~LIOGRAFTCA
de nitrógeno, disminución en su excreciónurinaria y aumentodel pesovivo, así
comoun incrementode la producciónlácteadel 5% y de la proteínalácteaentre 10
y 20,12% (índicede conversiónde proteínaláctea,35-63%) (ORKSOV y col., 1970
b; ORSKOV, 1975; STANDAERT y col., 1978; HUBER y col., 1982).Estoúltimo
explica suposible aplicaciónen la nutriciónde vacasde elevadaproducciónláctea
(ORSKOV y col, 1973; ORSKOV, 1977).
En cuanto a la administración de urea o nitrógeno no proteico, no se
recomiendaestaprácticaya que, apesarde producirseun ligero aumentode La tasa
de crecimiento,disminuyela relaciónde conversióny aumentala toma de alimento,
lo que haceantieconómicoel cierre de la gotera(ORSKOVy col., 1973).
La importanciade la funcionalidadde la goteraesofágicaes mayor durante
el periodo de lactación y durante el destete, aunque se ha demostradoque el
mantenimientodel reflejo duranteo tras el desteteno influye en la gananciade peso
del animal (ORSKOV, 1973; BUSH y NICHOLSON, 1986).
En terneroslactantes,el cierre de la goterapareceimprescindiblepara la
formacióndel cuajo en el abomasoy el completoaprovechamientode estealimento.
Mayor importanciapodría tener aúnen los primeros momentosde vida, en
los quela lecheaportalas inmunoglobulinasO maternasque proporcionanal neonato
la inmunidad pasiva necesariapara que haga frente al mundo exterior en sus
primerassemanasde vida (RUCKEBUSCH y col., 1991). Sin embargo,la propia
configuración del estómagoen estos periodos hace posible obtener la óptima
imunidadpasivaen ternerosaunqueel calostroseadministrecon sondaesofágicay
se dirija a rumen.
34
REVISTON SIBLIOGRAFICA
El porcentajede inmunoglobulinaG absorbidaen intestinodelgadoes similar
cuando se administrapor sonda que por biberón, en las 12 horas siguientesal
nacimiento,y, ligeramenteinferior, en la administraciónpor sondaentrelas 20 y
32 horas posterioresal nacimiento,sin afectara la inmunidaden ninguno de los
casos(ADAMS y col., 1985).
Duranteel periodode tres semanassiguientesal parto, el reticulorrumendel
terneroestátan poco desarrolladoy presentauna funcionalidadtan restringidaque
la leche, en caso de introducirseen él, pasa rápidamentea abomasoe intestino
delgado,dondelas inmunoglobulinasseabsorbenconfacilidad y engranproporción,
no alterandosu efectividaden el sistemainmune (LATEUR-ROWET y BREUKINK,
1983).
Además,paraotroautor, la caídade lecheal rumen, por administraciónpor
sonda estomacal, disminuye los niveles plasmáticos de gamma-globulinas
(ZAREMBA, 1983).
En conclusión,La aplicacióndel cierre de la goteraen nutrición se centraen
evitar el metabolismo,principalmentefermentativo,de los principios nutritivos en
el rumen: proteínasde alta calidad, colesterol,vitaminas, ... y permitir que el
alimentogroserosedirija al rumendondese llevan a cabola producciónde ácidos
grasosvolátiles, la hidrogenaciónde los ácidos grasos insaturadosy la síntesis
proteica.La reproduccióndiariadel reflejo decierrede la goteraresultaríacostoso
y difícil, por lo que, tras múltiples estudios,los autoreshan llegadoa la conclusión
de que hay métodosmásprácticosque el cierre de la gotera,como la protecciónde
los elementosnutritivos de alto valor con melazas,encapsulación,... (ORSKOV,
1969; DE VUYST, 1974).
35
REVISION BILIQcERAFIGA
11.1.3.-Función de la gotera en la Farmacocinética
.
11.1.3.1.-Repercusión de la Fisiología digestiva en la Farinacocinética
.
El peculiaraparatodigestivode los rumiantesno es másqueel resultadode
la adaptaciónde un animal herbívoroa su incapacidadparadigerir y aprovecharla
celulosamedianteenzimasendógenas.Los animalesmonogástricoshansolucionado
este problemamediantedigestionespostgástricas(en colon y ciego), mientraslos
rumiantes,han desarrolladounadigestiónfermentativapregástrica(retículorrumen
y omaso)de gran magnitud.
El buen aprovechamientode la materia vegetal precisauna fermentación
eficaz y ésta, a su vez, necesitauna serie de condiciones, que se consiguen
fisiológicamenteen los proventrículos.Los procesosa los que se ven sometidoslos
alimentosatañende igual forma a los xenobióticosadministradospor vía oral, por
lo que, algunosfactores fisiológicos de la digestión ruminal son de gran interés
farmacoterapeútico.
En primer lugar hay que hacer una clara distinción entre los rumiantes
lactantesy los adultos, ya que los primeros no tienen desarrolladoel complejo
proventricular,no ingierenvegetalesy poseenactivoel reflejo de la goterareticular.
Por todo ello, se les puede considerarcomo animales monogástricos,tanto en
aspectos nutricionales como fármacocinéticos.Así, la terapeútica vía oral de
prerrumiantesresulta más amplia y presentamenosproblemasque en animales
adultos,principalmenteen el tratamientode diarreascon antibióticosy sulfamidas.
Se ha comprobadotambiénque las curvasde concentraciónplasmáticade
sulfamerazinaadministradapor vía oral no presentabadiferencias entre ovejas
36
REVISICN BILTCGRAFTCA
adultasatropinizadasy corderosreciénnacidos(DE BACKER y col., 1984).
Así pues,vamosa analizar aquellosaspectosfisiológicosque tienen interés
precisoen la terapeútica,entendiendoqueel interésparticularde la goterareticular
reside en la posibilidad de evitar la actuación de los mismos sobre fármacos
administradospor vía oral (FIGURA 11.3).
El reticulorrumentiene un gran volumen,comparableal volumen del total
del espacioextracelularcorporal (16 1 en ovejas y 150 1 en vacas), y un peso
aproximadamenteigual al 20% del pesodel animal (DOBSON, 1967). Hay que
contemplartambiénla baja relaciónsuperficie/volumen,a pesarde la existenciade
estructuraspapilaresen rumeny celdillas en retículo que aumentanla superficie de
absorción.La queratinizaciónde algunaszonasdel epitelio tambiéninfluye en la
baja relación superficie-volumen.Estos hechos influyen, en primer lugar, en la
dilución del fármacoy, en segundolugar, en la absorcióndel mismo.
Hay que tener en cuenta que el contenido de estas cavidades no es
homogéneo,seencuentraestratificado,en baseal tamañode sus particulas y a la
densidad de las mismas. Los fármacos puedensituarseen cualquiera de estos
estratos,sufriendodiferentesprocesosy aumentandosu tiempode absorción. Si se
encuentranen la fase gaseosapuedenexpulsarsecon el eructo; si se encuentran
unidosa materialgroseropuedenser regurgitadosy rumiados;si caena la capade
depósitose retieneny si seencuentranen la capade partículasidóneas(V=20-30
mí, d=1,2 g/ml) pasana omaso(KORITZ, 1982). Así, en ovejasse necesitaron5
h para equilibrar las concentracionesa ambos ladosdel epitelio de aguamarcada
(tiempo dos vecesmayor que en monogástricos)(DOBSON, 1967).
37
A
FIGURA 11.3.- Principales funciones del sistema
retículorrumen que pueden influir en la
biodisponibilidad de un fármaco (DUNLOP, 1983)
REVISION EILIOGRAPIICA
Otro aspectointeresantea resaltares la velocidadde tránsito de la ingestay,
en nuestrocaso,del fármacoa través de los distintos compartimentos.El pasopor
retículorrumensuponeun retrasonaturalfrente a las ingestasque, vía gotera,pasan
directamentea omasoy abomaso.El tiempo ocupadopor las fases líquidas en
transitar todo el conjuntode preestómagosy estómagooscila entre6 y 7 h para
bóvidos y óvidos. respectivamente,con una velocidadmediade 380-460ml/h.
Sin embargo,el flujo entreabomasoe intestino delgado es prácticamente
continuo,con la velocidadmediamarcadapor el vaciadode las cavidadesanteriores
(400 ml/h) y se realiza a borbotonesde 30-40 ml (ovejas), lo que no suponeun
retraso adicional sobre el que se produceen las estanciasanteriores (KORITZ,
1982).
Cuandoseproduceel cierre de gotera,las ingestastardanaproximadamente
1-1,5 h en completarel transcursodel conjunto estomacal. Esto se traduceen
tiempos de concentración plasmática máxima diferentes para los fármacos,
dependiendode la ruta adoptadapor el fármacoy el tamañoy densidadde sus
partículas.
Los movimientosfisiológicos que tienen lugar en estascavidadesgástricas
comprendentambiéndas funcionessignificativas en los rumiantes:la rumia y el
eructo. La primera ofrece la posibilidad de volver a masticar, diluir en saliva y
absorberpor mucosabucofaríngeaa aquellosfármacosquese encuentraninmersos
en la partedel bolo quese regurgita(JENKINS, 1988). El eructo,tiene importancia
en cuantoque ofrecela posibilidad, a los fármacosvolátiles, presentesen la bolsa
de gas, de pasara pulmón, dondepuedenser absorbidas(DOBSON, 1967).
La saliva tiene mucha importanciaen los procesosdigestivos,especialmente
39
REVISION BILIOGRAFICA
en estasespecies,en las que su poder tampón (pH =8,2) es imprescindiblepara
mantenerel pH ruminal adecuado,y su elevadaproducción(1-2 vecesel volumen
extracelularcorporal;6-161/díaen ovejasy 100-1901/día en vacas)aportael medio
líquido necesariopara que tenganlugar las fermentaciones(DOBSON, 1967).
A nivel farmacológico,hay que destacarla isotonicidadde la saliva con la
sangre,quepermiteel equilibrio de concentracionesentreambas.Esteequilibrio se
producemedianteun constantepasode fármacode sangrea saliva,dadala continua
produccióny liberaciónde la misma.
Por todo ello, esprecisoprestaratencióna los ciclos rumen-sangre-salivaen
los fármacosadministradospor vía oral, y tambiéna la liberaciónsangre-salivade
fármacosadministradosparenteralmente(MORMEDE y LEDOUX, 1980).
El procesomás importanteque tiene lugar en los proventriculosruminales
es la fermentación.Estase lleva a caboen un medioanaeróbico,conpH ligeramente
ácido (pH=6,5; entre6 y 7), de gran poder reductor (entre -250 y -450 mV) e
hipotónicorespectoal plasma(250-300mOsm/l), En él habitanbacterias,con una
población que oscila entre 1x108 y 1x1011 individuos/ml (dependiendode la
alimentación),y protozoos, 1x106 individuos/ml (JENKINS, 1988).
La administraciónde fármacosque sediluyan en reticulorrumenpuededar
lugar a cuatro situaciones:que los fármacos no afecten en ninguna medida a la
fermentación ni ésta les modifique a ellos, que alteren cualitativa o/y
cuantitativamente la población ruminal sin verse modificados, que sufran
transformacionesa consecuenciade la acciónde la microbiotasin intervenir sobre
ella y quehayaun efectoen ambasdirecciones.
40
REVISTON BILIOGRAFIGA
El caos de la quimioterapiavía oral en rumiantesadultos, que se tratará
posteriormente,es el ejemploprincipal de fármacosque interfierenel crecimiento
y desarrollonormalde la poblaciónruminal, aunqueexistenotroscasos,comoel de
los quelantes de cofactores enzimáticos. Sin embargo, la acción de los
microorganismossobre los fármacos,no dependede la acciónde éstas sino de su
estructuraquímica. Por ello, se ven afectadosfármacosde accionesdiversas,bien
disminuyendoo anulandosuactividad(cloranfenicol),bienaumentándola(glucósidos
cianogenéticos),o incluso trasformándola(nitratos) (JENKINS, 1988).
Comoúltimo aspectoa considerarseencuentrael pasode sustanciasa través
del epitelio de los proventrículos,tanto en un sentido comoen otro. Dentro de los
distintos epitelios tiene mayor importanciael epitelio ruminal, dado que en esta
cavidades la de mayor superficiey en la quemástiempose retienela ingesta.Este
epitelio es permeablea sustanciasliposolubles,no a iones. Sin embargo,el epitelio
omasal es permeable a sustancias hidrosolubles, cuya absorción se ve muy
favorecidapor el prensadodel bolo que tiene lugar como consecuenciade la
motilidad de este órgano (KORITZ, 1982). No obstante, existen mecanismos
especialesde absorciónpara ciertassustanciasque, rompiendo la norma general,
puedenpasara travésde esteepitelio.
El estudiodel pasode sustanciasa través de estamembranaescomplicado,
debidoa que el pH del interior ruminal puedeoscilar entre5,4 y 7,4 dentrode las
condicionesfisiológicas, dependiendodel momentode la digestióny del tipo de
alimentaciónrecibida (KOLB, 1979). Las clásicasecuacionesde pasode sustancias
a través de membranasbiológicasdependende 2 factores, uno de ellos los pH a
ambos lados de la membranay otro, el pKa de la sustancia. Por ello las
particularidadesfisiológicasde estasespeciesafectanespectacularmenteel pasode
fármacosa travésde membranas(JENKINS y col., 1975).
41
REVISJION BILIOGRAFICA
El pasode xenobióticosen sentidoplasma-contenidoruminal tiene también
importanciapara la disposiciónde fármacos,ya que, fármacosadministradospor vía
oral que hayanalcanzadonivelesplasmáticosconsiderables,puedenver mermados
éstosa consecuenciade su dilución en el extensovolumenruminorreticular. Este
hecho tiene importancia para el cálculo de la posología de los fármacos
administradospor cualquier vía. El paso se realiza por difusión no iónica
(sulfadimidina);tambiénpuedentenerlugarprocesosdeatrapamientode iones,dada
la diferenciade pH entreamboscompartimentos(JENKINS, 1988).
La absorciónen abomasoe intestino delgadoessimilar a la que tiene lugar
en los órganoscorrespondientesde los animalesmonogástricos,por lo queno vamos
a prestarleespecialatención.
Comoconsecuenciade todo ello, la administraciónde muchosfármacospor
vía oral en rumianteses poco práctica ya que, si la velocidad de metabolización
sistémicay/o la excreciónde unasustanciason rápidas,la concentraciónsistémica
quesealcanzaespoco útil (BOGAN, 1986).Sin embargo,algunosfármacos,como
es el litio, utilizado en el tratamientode enfermedadespsicomotorasen ovejas, se
aumentanlos nivelesde concentraciónplasmáticacuandoseadministranpor vía oral
graciasa algunosde estosaspectos,comoel cierre de circuitosrumen-sangre-saliva.
42
REVSICN BILIQGPAFIGA
111.3.2.- Modelos farmacocinéticos de absorción esDeciales para
rumiantes
.
Clásicamantese han planteado y aceptadodos modelos diferentes de
aplicación farmacocinética:el compartimentaly el fisiológico.
El modelo compartimentalatiendeprincipalmentea la disposición de los
fármacosen el organismo,estableciendoel términocompartimentopara el volumen
ideal enel que existe la mismaprobabilidadde encontrarsecadamoléculao partícula
elementaldel fármaco.
La base que toma el modelo fisiológico es el conjuntode aspectosde la
fisiología del individuo que pueden influir en la cinética de Los xenobióticos
(FIGURA 11.3) (DUNLOP, 1983).
Todos los métodos tienen sus ventajase inconvenientes;cada uno tiene
aplicacionesespecíficasy se ajusta mejor a las condicionesde especiesanimal, vía
de administracióno característicasdel fármacoadministrado.En concreto, parael
estudio de la absorción de fármacos administradospor vía oral en animales
rumiantes, la mayoría de los autores se han decidido por aplicar un modelo
farmacocinéticomixto, fisiológico-compartimental(KORITZ, 1982).
El modelo mixto considera,tanto la disposicióndel fármacoen los distintos
compartimentoscomo el flujo gastrointestinal.La importancia de los distintos
proventrículosy las actividades que en ellos tienen lugar, como del flujo de la
ingestaya han sido tratados.Creemosque la mejor forma de reflejar este modelo
es medianteun esquema(FIGURA 11.4.).
43
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4)~
kEVISION BILIOGRAFICA
Pararealizarun estudiocompletode los parámetrosque definenestacinética
seprecisaun complejomontajey manejode los animálesde experimentación.Se ha
de administrar el fármaco en solución acuosacon un marcador que no sea ni
digerido, ni fermentado,ni absorbido(generalmenteCr-EDTA o propilénglicol),
bienpor vía oral o directamentea unode los compartimentosgástricos.El marcador
se utiliza parasaberla velocidadde flujo de la ingestapor las cavidades.Se hande
tomar muestrasde los contenidosde cadauno de los preestómagosparadeterminar
los pl-! y las concentracionestanto de fármacocomode marcador.También ha de
realizarseun experimentocon administraciónendovenosaparaconocerla magnitud
de la difusión de fármacode sangrea compartimentos.
De los datos obtenidosdel complejo protocolo someramentedescrito se
puedencalcular las constantesde absorcióny catabolismodel fármacoen el tracto
gastrointestinal,así como las constantesde velocidad de paso del mismo de un
árganoa otro <KORITZ, 1982).
El estudio se puede complicar más cuando el fármaco es eliminado en
elevadoporcentajepor saliva, realizacircuitosentero-hepáticoso se ve sometidoa
metabolismoruminal.
En muchoscasos,el esquemase puedereducira un modelosimplificadoen
el que el omasoy abomasose puedeneliminar como compartimentos,ya que no
constituyenun lugar dondetenganaccionesespecialessobreel fármacoque influyan
en su cinética.
Modelosde estetipo ya han sido utilizadosparael estudiode la disposición
cinéticadel tiabendazoly del febendazolen vacas,tras administraciónintrarruminal
(PRLCI-IARD y col., 1981). Se aplicó un modelo con el siguienteesquema:
46
REVISION BILIOCRAFIGA
/T/ /A/ /1/
donde:
= interferenciadel rumen.
= posible interferenciade retículo y omaso.
= interferenciaen abomaso.
/1/ = interferenciaen intestino.
47
REVISION BILIOGRAFICA
11.1.3.3.-Problemática de la quimioterapia vía oral
.
Los agentesquimioterápicospresentanmuchosproblemasparasuaplicación
terapeúticavía oral en rumiantesadultos.En animalesjóvenes,por el contrario, se
utilizan bastante,obteniendoconcentracionesplasmáticasadecuadasy, con ello,
buenosresultadosclínicos (DE BACKER y col., 1984).
Todas las especiesquímicas están sujetasa las enérgicasaccionesde las
cavidadesgástricas,pudiendo modificarseen gran medida su interaccióncon el
organismo; los quimioterápicos,además,puedenactuarde forma activa sobre la
fisiología digestiva, principalmenteen lo que se refiere a la microbiota ruminal
(BOGAN y MARRINER, 1987).
Los quimioterápicossonsustanciasquetienenefectosantagónicosespecíficos
sobreun agentevivo, productorde unaenfermedad.Estoscompuestospuedenactuar
también sobre microorganismos no patógenos (acción no terapeútica), de
característicassimilares.Estoes lo que sucedecuandoestasdrogasllegan, en forma
activa, al retículorrumen.
El efectoquese producepuededar lugar a situacionesmuy variadaspero,
en cualquierade los casosque contemplaremos,sealterala disposicióndel fármaco
y la fisiología de la cavidadruminal.
Tambiénpuedesucederque el fármacoseadegradadoo transformadoen una
sustanciainactiva,que se transformeen otra especiequímicaconactividaddiferente
o con mayor acción, que la droga actúe como biocida o biostático sobre los
microorganismosruminalese incluso que varias de estasposibilidadessucedana la
par (un tipo de microoorganismosinutilizan al quimioterápicomientras, la fracción
48
REVISION BILIOGRAFICA
activa que restaactúaeliminandootrasespeciesbacterianas).
En un mediocerrado,comoes el reticulorrumen,con unamicropoblacióntan
diversay específica,ha de existir un perfectoequilibrio entreel medio(pH, fluidez,
isotonicidad, nutrientes, anaerobiosis, ...) y los habitantes (especies,número,
productosmetabólicos,...). En el momentoen que se descompensealgunode estos
parámetros,el sistema se desequilibraen una dirección y esto acarreacambios
concatenadosque terminan en un caos fisiológico digestivo total. Esto es lo que
sucedecuandoun quimioterápicoescapazde alterarla proporciónde las poblaciones
de la ‘calderaruminal” (BOOTH, 1982; BOGAN y MARRINER, 1987).
El aparatodigestivo de los rumiantesy, en particular, el retículorrumen,
representatan gran proporción frente al conjunto del organismo (en cuanto a
volumen,pesoe importanciafuncional), que, cualquier alteraciónocurrida en el
mismorepercutede formadefinitivaen el estadogeneraldel animal,pudiendollegar
incluso a causarlela muerte(KOLB y col., 1979).
Todo ello complicala utilización de la vía oral para los quimioterápicosen
rumiantesadultos, aunque, por otra parte, este mismo hecho los convierte en
fármacosterapeúticamenteútiles en casosde alteracionespatológicasdel equilibrio
de la microbiota.
Así, serecomiendael uso de neomicinao tetraciclinascon el fin de suprimir
la acciónde los microorganismosconactividadureásicaen los casosde intoxicación
por amoniaco, o el uso de estos mismos antibióticos u otros (cloranfenicol,
eritromicina)parasuprimir los organismosGram-positivosqueproliferandurantela
acidosisruminal.
49
REVISTON SILIOGRAFIGA
Engeneral,la microbiotaruminal estáformadapor bacteriasGram-negativas
aneróbicas,por lo que, en los procesosque cursancon alteraciónde la cualidadde
esta población, se suelen utilizar agentes específicos contra Gram-positivos
(BOOTH, 1982).
50
REVISTaN BILIOGRAFICA
11.1.3.3.1.-Antibióticos.
Sehan llevadoa cabobastantesestudiossobrelas diferenciasen la absorción
de los distintos tipos de antibióticosen animales rumiantes y prerrumiantes.Los
resultadosobtenidoshan llevadoa los autoresadesestimarla posibilidadde utilizar
la vía oral enrumiantesadultoscomoalternativaen la antibioterapia.Quizásporello
no se ha profundizadosobre la influencia de estos fármacossobre la microbiota
ruminal. Sí se han llevado a cabo investigacionessobre la accióndel contenido
ruminal sobre las drogas,con el fin de explicar la inactividad de las mismas.
Sehan obtenidobuenosresultadosen la terapiavía oral en prerrumiantescon
penicilinas,potenciadaso no con ácido clavulánico.Los estudiosllevadosa caboen
vacuno con fenoximetil penicilina (10, 20 y 40 mg/kg) y con amoxicilina más
clavulánico(20 mg/kg) revelan que se alcanzanniveles terapeúticosen tiempos
relativamente cortos (30-60 mm) que se mantienen durante horas. La
biodisponibilidadseencuentraentreel 10% y el 34,5%parala fenoximetilpenicilina
(dependiendode la dosis) y del 35% para la amoxicilina potenciada(SOBACK y
col., 1987a;SOBACK y col., 1987b).
En ambos casos se administraron las mismas dosis a animales con el
retículorrumenfuncional, obteniendoconcentracionesplasmáticaserráticasy muy
bajas,que sólo en rarasocasionesalcanzabanlos nivelesterapeúticos.En el casode
la amoxicilinasecomprobóque era inactivadapor el metabolismoque sufría en el
contenidogastro-intestinal(SOBACK y col., 1987ay b).
También se han llevado a cabo estudios con ampicilina, administrada
intrarruminalmenteo mezcladacon la raciónbase,vía oral; encualquierade los dos
casosno se consiguierondetectarni el antibiótico ni susmetabolitosen plasma. El
51.
REVISION BILIOGRAFICA
mismo estudiodemuestraque, cuandola ampicilinase administravía oral, disuelta
en leche, tras estimular el cierre de la gotera reticular, se pueden detectar
concentracionesconsiderablesen plasmaa partir de los 52-72 mm. La apariciónde
concentracionesefectivas en sangrees tardíadebido a que este fármacoinhibe la
motilidaddel tractodigestivo(especialmentela intestinal) (THOMPSONy BLACK,
1978).
En estudiosrealizadosposteriormenteen ovejas y cabrasse han obtenido
biodisponibilidadesdel 56% y 63% respectivamentey concentracionesplasmáticas
mediasde 0,39y 0,65 ng/ml tras administraciónvía oral de 10 mg/kg (NAWAZ y
KAHN, 1991).
La eritromicinatiene restringidosu uso a animalesprerrumiantesdebidoa
que los nivelesplasmáticostras administraciónoral (20 mg/kg) en adultosson bajos
erráticos y variables. Sin embargo, la misma dosis en terneros prerrumiantes
presentauna biodisponibilidaddel 24,5% y concentracionesplasmáticasmáximas
(2,21 ng/ml) a las 4 h.
Con las cefalosporinassucedíaalgo semejante;fueronprobadastambiénen
bóvidos prerrumiantes(2-4 semanasde edad; 10 y 20 mg/kg) y rumiantes (8-10
semanasdeedad; 20 mg/kg). Los cinco antibióticosprobados(cefatrizina,cefalexín,
cefradina,cefaclory cefadroxil> presentaronuna biodisponibilidadaproximadadel
35%, contiemposmáximosde absorciónentre 3 y 4 h, en animalesjóvenes.En los
terneroscon la función gástricadesarrolladalos nivelesplasmáticoseran erráticos
y sólo en el caso del cefadroxil alcanzabanuna concentracióncercanaa la
terapeútica(2,75 pg/ml) (SOBACK y col. 1987c).
El casodel cloranfenicolha sidoestudiadoenbóvidos,óvidos y cápridos.En
52
REVISION RILIOCRAFICA
todos ellosse ha comprobadoquese absorbebien por la mucosadel abomasoy que
se degrada en el rumen por acción de la microbiota en magnitud variable
dependiendode la alimentación(NIJMEIJERy col., 1990).
Con dosisde 50 mg/kg, en prerrumiantes,se consiguennivelesterapeúticos
(5,5 ¡xg/ml) entre las 2 y 3 h post-administración.A medidaque se desarrollael
retículorrumen y se instaura la flora en su interior, los niveles plasmáticos
descienden(entre las semanas6 y 18 de edad) hasta hacerse inapreciablesen
animalesadultos (DE BACKER y col., 1978; DE CORTE-BAETEN, 1978). En
éstos produce diarreas e incluso muerte en un 75% de los casos, cuando se
administrarepetidamente.
Sólo en algunoscasos,sesuponeque con motivo del cierre ocasionalde la
goterareticular, sehanobtenidoconcentracionesplasmáticasterapeúticasen adultos
con rumenfuncional (DE BACKER y DEBACKERE, 1979). Esto sejustifica por
que el cloranfenicol, administradovía oral a vacas en forma de solución, alcanza
mayoresconcentracionesplasmáticas,en un tiempo menor (1 h) que en forma de
cápsulas(4h), debidoposiblementea que la soluciónprovocael cierre de la gotera
(HUFFMAN y col., 1981).
Las tetraciclinaspresentanun comportamientocinético más complejo al
administrarsevía oral. En los prerrumianteso en los rumiantesalimentadoscon
líquidosde origen lácteo (conservanun porcentajede cierre de la goteramayor que
los alimentadoscon dieta sólida),seobtienendos picosde concentraciónplasmática
conclortetraciclina,mientrasen los adultosalimentadosconsólidos,sólo seobtienen
un pico máximo (BRADLEY y col., 1982). Los picosaparecencomo consecuencia
del antibiótico absorbido en abomaso tras pasar vía gotera (30-60 mm
post-administración)y víareticulorrumen(5 h), respectivamente.Los ternerosde4-6
53
REVISION BILIOGRAFIGA
semanaspresentanuna biodisponibilidadabsolutadel 46,35% de la oxitetraciclina
administradavía oral (50 mg/kg), de la cual, un 27% se absorbeen abomasode
forma rápidaal transcurrirpor gotera(SCHIFFERLI y col., 1982).
El casode la monensinasódica,antibióticoionóforomuy utilizadohastahace
poco tiempo como aditivo promotor del crecimiento, no se ha tratado con fines
terapeúticos,sino para comprobarsu implicación en la toxicidad del selenio. La
alteración de la flora ruminal producida por este fármaco hace imposible la
transformacióndel elementoen sal insoluble,quedandoen forma absorbible(WANG
y col., 1990).
La tiamulina, utilizada hoy en aves y cerdos, tanto por vía oral como
parenteral,en el tratamientode enfermedadesinfecciosasrespiratoriasy digestivas,
se ha visto experimentalmenteque, administradaa ternerosprerrumiantespor vía
oral también ofrece rápida absorción (30 mm) y alcanzaniveles plasmáticos
terapeúticos,con un pico único y pequeño(ZIV y col., 1983).
Seda la circunstanciade que otros fármacosque sesuelenadministrarjunto
a antibióticos, como es la bromohexidina,en infecciones de vías respiratorias,
precisanadministraciónparenteralen vacas,debidoa que el metabolismoen rumen
es elevadoy, en consecuencia,su biodisponibilidades muy baja (17%) (FRIIS y
col., 1991). En estos casos es más práctico administrar todos los fármacos
(antibióticoy espectorante)por vía parenteral.
54
REVISION BILIOCRAFICA
11.1.3.3.2.-Sulfamidas.
Las sulfamidas, solas o potenciadascon diaminopiridinas, tienen un
comportamientocinético similar al visto para los antibióticostras la administración
oral a rumiantes.Por ello, no se recomiendael uso de estos quimioterápicosen
adultosaunquesí se utilizan muchoen el tratamientode diarreasen reciénnacidos
y terneros.
Casi todas las sulfamidas,por suspropiedadesquímicas,seabsorbenbiena
través de la mucosadel abomasoy son destruidaspor la microbiota ruminal, por
ello, sus niveles plasmáticostras la administraciónper os a las dosis terapeuticas
indicadas no alcanzan las concentracionesinhibitorias mínimas (MIC) de las
bacteriassusceptibles.Además,en algunoscasosse ha observadola aparicióndel
efecto “fi ip-flop”, ya que la velocidad de la absorción es menor que la de
eliminación (ODEGAARD y RASTAD, 1987).
En algunos casos -como la sulfadimidina, sulfameracina,sulfapiridina y
sulfadiazina-se han conseguidoalcanzar los niveles plasmáticosterapeuticos(50
ng/ml) a costade aumentarla dosis terapeutica(50-70 mg/kg, p.o.), hasta 143
mg/kg (SCHIPPER, 1964; GARWACKI y col., 1991). Otras sulfamidasno han
sido probadasa dosis mayoresque las recomendadas,como el sulfafenazol(50
mg/kg) (ODEGAARD y RASTAD, 1987). En los casos del sulfametoxazol,
sulfatiazoly sulfanilamida,ni siquieraaumentandola dosisa 100 y 140 mg/kg se
ha conseguidoobtener niveles terapeúticosmínimos (JAIN y UPPAL, 1984;
SCHIPPER,1964).
Seha comprobadoqueen cuadrosde mastitisovina quecursanconaumento
del pH de la leche (pH=7,5) puedeser útil la terapiaoral con algunassulfamidas,
55
REVISION BILICORAFICA
como es la sulfametazina,ya que seconsiguennivelesde 50-60 ~¿g/mldel fármaco
en leche, con 20 mg/kg vía oral (TUNNIELIFF y SWINGLE, 1965). Además,la
sulfametazinaes una de las sulfamidascon mayor biodisponibilidad (52-58%) en
ovejas tras la administraciónoral (100 mg/kg) (BULGIN y col., 1991).
También se ha intentado conseguir una buena biodisponibilidad de estas
drogas mediante administraciónconjunta con leche o preparados lácteos; con
sulfadiazinapotenciadacontrimetoprínseconsiguieronbuenosresultadosenterneros
sólo durante un periodo de tiempo corto post-destetey con concentraciones
plasmáticaseficaces(>MIC) pero poco duraderas(SHOAF y col., 1987).
Se ha comprobadoque la administración conjunta de sulfamidas con
trimetoprim y aditoprím para conseguir su potenciación no mejora los niveles
plasmáticosobtenidos para el quimioterápico(JAIN y UPPAL, 1984). Si se ha
observadoque los niveles máximos de sulfametazinaen corderosson mayores y
másprecoces,aunquemenosduraderos,en los animalesdesparasitados(RIGHTER
y col., 1979).
El aditoprím(10 mg/kg) y el trimetoprím (20 mg/kg) se han utilizadocomo
potenciadores de las sulfamidas con muy buenos resultados en animales
monogástricosy en prerrumiantes,en los que la biodisponibilidadesprácticamente
del 100%. En cabrasadultasesta biodisponibilidaddisminuyea un 71% y a un
10,3%, respectivamente,paraambosfármacos(KNOPPERTy col., 1988); con las
dosis indicadas, en ninguna de las especies rumiantes se obtienen niveles
terapeúticos.Ello sedebeal acúmulode factoresque concurrensobreestasespecies
químicasen el rumen: se acumulanen el contenidopor su carácterliposoluble, no
se absorbenpor pared ruminal y son metabolizadospor la microbiota (JAIN y
UPPAL, 1983).
56
REVISION BILICORAFIGA
En pruebasrealizadascon sulfadiazina(15 mg/kg) con trimetoprímpor vía
oral en ternerosde distintasedades,se ha comprobadoque las concentraciones
plasmáticasmáximasdisminuyencon la edad(48 h-6 semanaspost-nacimiento).En
los de mayoredadno seconseguíanen ningúnmomentoconcentracionesterapeúticas
de sulfamida(GUARD y col., 1986).
Para poder administrar oralmente la sulfadimidina (240 mg/kg) con
trimetoprímen ovejas,evitandoestosproblemas(alteraciónde la motilidadruminal,
disminuciónde la síntesisde vitaminasK y B, inapetencia,...) se han buscadodos
soluciones:formulacionesgranuladas,queprotegenal fármacode la acciónruminal
y administraciónmediantebiberón, consiguiendoel cierre de la gotera(PASHOV
y col., 1991).
Otrosquimioterápicosde aplicacionesterapeúticassimilaresalas sulfamidas,
comolas quinolonas,planteanproblemassimilares.Se han utilizadoconéxito en el
tratamientovía oral de diarreasneonatalesen rumiantes(fiumequina),por su elevada
biodisponibilidad,consiguiendoun único y elevadopico máximo de concentración
plasmática(ZIV y col., 1986), perono sonútiles en animalesconel retículorrumen
desarrollado.
Los trabajosllevadosa cabopor Mustafay col. (1985)confurazolidonaen
cabrasdemostrabanque la administraciónde estefármacopor vía oral, a dosisde
lO mg/kg, presentabadiferentespatronesde comportamientodependiendode la
aparicióno no del cierre de la gotera.Las diferenciasseencontrabanen la magnitud
y el tiempode presentaciónde los picos de concentracionesplasmáticas:1,57pg/ml
a las 8 h post-administraciónen caso de no verificarseel cierre de la goterafrente
a 2,13 ng/ml, a las 6 h en caso de producirsedicho cierre.
5,7
REVISION BILIOGRAFICA
En terneros prerrumiantes se han obtenido también picos bajos de
concentracionesplasmáticas(2,5 y 3,5 gg/ml) tras la administraciónoral tanto de
furaltadona como de nitrofurazona (14 mg/kg, ambas), con elevados tiempos
máximos (3h) (NOUWS y col., 1987).
58
REVISION BILIOCRAFICA
¡1.1.3.3.3.-Antiparasitarios.
La terapeuticaantiparasitariatiene unasconnotacionesespecialesfrente al
restode los quimioterápicosrevisados.Por unaparte, la vía oral es obligadaen gran
partede los fármacos,debidoa la insolubilidadde éstosenvehículosadecuadospara
las víasparenterales.Además,la duraciónde algunosciclos parasitariosrequiereque
los nivelesplasmáticosde los fármacosse mantengandurantebastantetiempo(días),
a veces, con una sola administración, incluso en los casos de parasitosis
gastro-intestinales(COOPER, 1982; SCOTT y col., 1990; PRICHARD y col.,
1991).
En estecaso,el rumenpuederealizarunaacciónbeneficiosaal actuarcomo
reservorioy liberar de forma continuay prolongadael antiparasitarioparaque éste
seaabsorbidoen el abomaso,consiguiendoconcentracionesplasmáticasduraderas
y efectivas (KELLY y col., 1977; PRICI-IARD y col., 1981); es el caso de los
benzimidazolcarbamatos.
Parapotenciaresteefectosehaensayadoen ovejas la reducciónde la ración
alimenticia a la mitad durante 12 h antes de la administraciónoral de estos
compuestos.De estaforma se consigueun aumentode la biodisponibilidady de la
acciónantihelmínticade los mismos, debido a la disminución de la velocidadde
tránsito de la ingestapor los preestómagos(HENNESSY y col., 1991).
El rumentambiénpuedeactuarmetabolizandoel fármaco,mediantela acción
de sus microorganismosparadar sustanciasmásactivas;es el casodel netobimin,
que se reduceen el rumende los ternerosa albendazolo a sulfitos y sulfatos de
albendazol(LANUSSE y col., 1991 a).
59
REVISION BILIOGRAFIGA
Estos fármacos, utilizados principalmenteen el tratamiento de distintas
tricoestrongilidosis,muestranuna efectividaderráticafrente a Ostenagiaostertagi
y Trichostronguluscolutr¿formis,al ser administradosoralmente.
Aunque se han estudiadovarios posibles motivos de este hecho, se ha
comprobadoqueel factor determinantede la variaciónde la actividadfarmacológica
era la vía de administraciónelegida y la ruta tomada por los antihelmínticos
(DUNCAN y col., 1977; PRICHARDy col., 1991). Cuandolos benzimidazolesse
dirigen directamenteal abomaso(por administraciónintraabomasalo vía oral con
cierre de gotera) la eficacia antihelminticadisminuyeconsiderablementefrente a
tratamientos idénticos por vía intrarruminal u oral sin cierre de gotera
(HOGARTH-SCOTTy col., 1976; CUMMINS y CALLINAN, 1979).
Sin embargo,el cierre de la goterareticular en rumiantesadultos, como
hemosvisto, no es tan frecuentecomo para explicar por sí solo los resultados
obtenidos;se ha comprobadoque, algunasde estasdrogas,por sí mismas,tienen
efecto positivo sobre el cierre de la gotera(hastaun 42% de efectividad), como
sucedeconel oxibendazol(PRICHARD y HENNESY, 1981), o puedenretrasarsu
estanciaen retículorrumen,comoocurrecon el oxfendazol(PRICHARD, 1985).
Además,en algunoscasos,comoocurreconel oxfendazoladministradovía
oral a cabrasy el febantelen ovejas, la biodisponibilidadde los mismos se puede
reducir de forma marcadacomoconsecuenciadirectadela presenciade parásitosen
abomaso(O. cincuncincta)o en duodenoy yeyuno (T. colubriformis) (BOGAN y
coL, 1987; VYNCKIER y col., 1991).
En los experimentos realizados en ovejas con tres antihelmínticos
benzimidazólicosse hanobtenidoligerasvariacionesen cuantoa su comportamiento
60
REVISION BILIOCRAFIGA
dentro del estómagopluricavitario. El fenbendazol presenta concentraciones
plasmáticasmáximasa las 24 h, transformadoprin¿ipalmenteen oxfendazol(más
activo) (MARRINER y BOGAN, 1981a). Estosdatosse hancorroboradoen vacas,
en las que seadmiteun 88% de absorciónruminal (frentea un 70% del tiabendazol)
(PRICHARD y col., 1981).
El oxfendazol alcanzaconcentracionesterapeuticasapartir de las 4 h de su
administracióny las mantiene durante7 días,graciasa suretencióny dosificación
en rumen; además, el oxfendazol es reducido por la microbiota ruminal y
transformadoen fenbendazol,que es menosactivo (MARRINER y BOGAN, 1981
b; PRICHARO, 1985).
El albendazolpresentala concentraciónplasmáticamáximaa las 16 h de su
administración,manteniendonivelesóptimoshastalas 48 h; se metabolizaen gran
medida,a compuestosque tambiénson farmacológicamenteactivos (MARRINER
y BOGAN, 1979).
Todos ellos presentanconcentracionesapreciables tempranas (10 mm
post-administración)en fluido abomasalcomoconsecuenciadel cierre de la gotera,
perosólo el oxfendazollo haceen un porcentajesuficientecomopara repercutiren
los niveles plasmáticosde forma notoria. Los otros compuestospresentanuna
eficaciade cierrede la goteradel 42%.
Se han realizadopruebasadicionalescon albendazolparasabersi la forma
del preparadofarmaceuticomodifica las concentracionesplasmáticasy la eficaciade
estadroga. En U.S.A. estosantihelmínticosse utilizan en forma de soluciones,con
las que se ha visto se provocael cierre de la gotera: en el resto de los paísesse
utilizan en forma de pasta (no existe cierre demostradode gotera). Ni en las
61
REVISION BILIOGRAEIIICA
concentracionesen plasma ni en los contenidos ruminal y abomasal se han
encontradodiferenciassignificativas entre las dos formas (MARRINER y col.,
1981).
Los trabajosrealizadosconnetobimín(20 mg/kg)en ternerosaportanniveles
plasmáticosbajos; sin embargo,se obtienenpicos elevadosde albendazol,que se
originapor ciclacióndel netobimínen algúnlugardel tractodigestivo,posiblemente
en el rumen (LANUSSE y col., 1991). Estos resultados coinciden con los
encontradosen ovejas, en las que, además,se ha comprobadoque el metimazol
puedemodificar estadisposicióncinética(LANUSSE y col., 1992).
La administraciónvía oral de las ivermectinas,por el contrario, no está
indicada en rumiantes adultos, ya que se metabolizanen el rumen originando
especiesquímicas,farmacológicamentemenosactivas (PRICHARD, 1985). Tanto
las ivermectinascomo sus metabolitospresentanuna biodisponibilidad muy baja
(25%).
En experimentos realizados en ovejas y cabras, se obtuvo una
biodisponibilidad prácticamente del 100% con administración intraabomasal,
apareciendorápidamenteun pico elevadoen las concentracionesplasmáticas,quese
manteníanduranteun períodolargo de tiempo. Sin embargo,conla administración
intrarruminal (200 ug/kg) se obtenían una biodisponibilidad del 25%, bajas
concentracionesplasmáticas,mástardíasy menosduraderasquelas anteriores(hasta
72-120h) (PRICHARD y col., 1985; SCOTT y col., 1990).
Despuésde conocersu comportamientocinético, la escasapersistenciade su
efecto (por ejemplo, contra Trichostrongulus sp.) y los mejores resultados
farmacológicosde la administraciónsubcutánea,en el Reino Unido estápermitido
62
REVISION STLIOGRAFICA
el uso de ivermectinasen ovejas en forma de solución oral como antihelmíntico
(MARRINER y col., 1987).
AlgunosantiparasitarioscontratrematodosutiLizadosenrumiantes,tantopara
el tratamientode la fasciolasiscomode la paramfistomosis,son apropiadospara
administrar por vía oral (rafoxanida y closantel), mientras otros (niclofolán,
oxiclozaniday nitroclofene),no lo son.
El niclofoján probadoen ovejaspor vía oral (4 mg/kg) ha mostradounabaja
biodisponibilidad.A ello achacanlos autoressu bajaeficaciacontraE. hepaticay
E. gigantica. Los bajos niveles plasmáticosobtenidos podrían deberse a un
metabolismode primer pasoenrumeno hígado,lo quesepodríaevitar parcialmente
si estefármacosedirigiera directamentea abomaso(ALI y col., 1990).
El clorsulón, tanto en ovejacomoen vacay cabra,a dosisde 7 mg/kg por
vía oral presentabuenosnivelesplasmáticos.El rumenretrasaconsiderablementela
aparición de los picos máximos de concentraciónfrente a los que aparecenen
monogástricos,peroparecedestruirel compuesto(SUNDLOFy WHITLOCK, 1992
b).
La oxiclozanida, aunque se absorbe rápidamente, no consigue niveles
plasmáticosterapeuticosmantenidos(MOHAMMED-ALLI y BOGAN, 1987).
El nitroclofene, como todos los nitrocompuestos,es reducidopor la flora
ruminaly por ello no alcanzalos nivelesplasmáticosterapeuticosadosisde 5 mg/kg
P.V. Sin embargo,en prerrumiantes,a la misma dosis,consigueconcentraciones
plasmáticas diez veces mayores (22,4hg/ml), por lo queseestudiacomotratamiento
de elección(LADAGE y col., 1989).
63
REVISION BILTOGRAFICA
El niclofolán, ademásde sufrir metabolismoruminal, presentauna pobre
absorcióna nivel del tractogastro-intestinal,por lo que, no se recomiendatampoco
en animalesjóvenes(ALÍ y col., 1990).
Con los otros fármacosmencionadosse obtieneneficaciasdel 86-87% en la
eliminaciónde las “duelas”, graciasa las concentracionesplasmáticasalcanzadasy
mantenidas(23 ng/ml de rafoxamiday 19 ng/ml de closantel),con 7,5 mg/kg de
cualquierade los dos fármacos(MOHAMMED-ALI y BOGAN, 1987).
El metronidazol, utilizado en el control de la tricomoniasis bovina, es
recomendadopor vía parenteral, ya que, por vía oral (vía de elección en
monogástricos,por su baja solubilidaden agua)presentaunabiodisponibilidadde
6 9 + 3,6%, en vacas,como resultadodel elevadometabolismoruminal (FRIIS,
199~.
Un caso similar es el del ronidazol en ovejas,con biodisponibilidadesdel
5,45 y 4,62% por vías oral e intrarruminal, respectivamente(VYNCKIER y
DEBACKERE, 1991).
64
REVISTaN BILIQORAFICA
11.1.3.4.-Problemática de la terapia antiinflamatoria
.
Los antiinflamatorios utilizados en rumiantes, por norma general se
administranpor vía parenteral;sin embargo,se estáestudiandola posibilidad de
utilizarlos por vía oral, como antiinflamatorios, analgésicosy antagonistasde
prostaglandinas(Los queposeenestemecanismode acción).
Los experimentos llevados a cabo en vacas con fenilbutazona son
contradictorios;pataunosautoresseríaposibley útil su administraciónpor vía oral
con el siguiente régimen: dosis inicial de 10-20 mg/kg P.V. y dosis de
mantenimientode 2,5-5 mg/kg P.V. (DE BACKER y col., 1980), consiguiendo
concentracionesplasmáticasbuenas,con picos únicos, a las 8 h aproximadamente
(pasandopor rumen),y unabiodisponibilidaddel 67,5% (EBERARDSON y col.,
1979; MARTIN y col., 1984), con el único inconvenientede la lenta eliminación.
Para otros autores, las concentraciones séricas no se mantienen constantes, reflejando
dos picos. No se tiene la certeza de que este hecho se deba al paso de un porcentaje
del fármacovía gotera, ya que se ha observadoen algunasocasioneseste mismo
efecto en caballos (LEES y col., ~988b).
Nos interesan más las investigaciones que se han llevado a cabo con los
agentes derivados del ácido antranílico, en concreto, con el ácido mecLofenámico y
su sal sódica. Este fármaco se administra vía oral o intravenosa, y
experimentalmente,intrarruminalaterneros.Suabsorcióna nivel digestivoes rápida
en animalesmonogástricos,pero, en los poligástricos,presentavariacionesen orden
a la ruta tomada(KOUP y col., 1990; BOOTH, 1982).
Cuandose administravía endovenosase presentabauna caídarápidaentre
los 20 y 60 mm y un descensolento de 4 h. Si se administraoralmentea équidos,
65
REVISION BILIOGPAFTGA
aparecela concentraciónplasmáticamáximaentrela primera y cuartahora y los
niveles terapeúticos(2 pg/ml) se mantienen durante 6-8 h. En rumiantes, la
administraciónoral del ácido meclofenámico(20 mg/kg, en 150 ml de solución>
producedos picos, de magnitud similar, en la curvade concentraciónplasmática:
uno a los 30-40 mm y otro entre las 4 y 6 horas. Si se administrael fármaco
intrarruminalmente(20 mg/kg, 150 ml de solución), apareceun solo pico a las 5
horas aproximadamente,más pequeño que el segundopico del caso anterior
(AITKEN y SANFORD, 1975 a; COOKE y NICHOLSON, 1981).
Tras la administración a terneros prerrumiantes de meclofenamato sódico, por
vía intramuscular (20 mg/kg, en solución acuosa), se consiguieron niveles
plasmáticosmáximosa los 15 minutos, seguidosde una lenta disminucióndurante
24 h. Estamismaforma administradapor vía oral (10 mg/kg. en sol, acuosa>ofrece
resultados diferentes dependiendodel desarrollo fisiológico del estómago. En
animalescon retículorrumenfuncional seobtienendos picos máximos: unoa los 20
mm. y otro entre las 8 y lO h. Si el retículorrumenno es funcional, sólo seobserva
una concentraciónmáximaa los 20 mm (MARRINER y BOGAN, 1979).
La posible explicaciónque se ha dadoa esteconjuntode resultadoses que
el compuesto,por si mismo, en forma de ácido meclofenámico,no es capaz de
provocar el cierre de la gotera reticular. Por ello sólo una pequeñapartepasa
directamentea abomasoparadar lugar a un primer pico, de pequeñamagnitud;el
resto de la dosis pasaa rumen, completael recorrido por todas las cavidadesy
apareceen abomasoe intestino,dandolugaral segundopico.Cuandoseadministra
meclofenamatosódico, se sospechaquela goteraesofágicasecierra por accióndel
ión sodio, y ello da lugar a un primer pico de mayor calibre que el segundo
(AITKEN y SANFORD, 1975 a; MARRINER y BOGAN, 1979).
66
REVISTaN BILIOGRAFTGA
No sepuedenatribuir con certezalas variacionesde los nivelesplasmáticos
de este fármacoal cierre de la gotera reticular, pero sí se puede decir que los
experimentosrealizadosen cabras con ácido meclofenámicopor vía oral (500
mg/animal/día),para su posible aplicación como inhibidores de la síntesis de
prostaglandinasdurantelos 4 días anterioresal parto, no han sido efectivos. La
ausenciade efectossobre el desarrollodel parto y la ausenciade reducciónde
liberaciónde prostaglandinashacepensarque la ruta oral no es la más adecuada
para la administracióndel ácido meclofenámicoy que estehechoes el responsable
de los erráticosniveles plasmáticosalcanzados(Cmax entre2,05 y 4,25 gg/ml)
(COOKE y KNIFTON, 1981).
6,7
REVISION EILIOCRAFICA
11.1.3.5.- Aplicaciones terapéuticas
.
Como consecuenciade todo lo expuestoanteriormente,la dosificaciónde
fármacosvía oral a animalesrumiantesha constituido,paralos clínicos veterinarios,
farmacólogosy farmaceúticos,un reto. Graciasal estudiode la fisiología digestiva
de estas especiesy mediantela aplicaciónde diseñosy modelos farmacocinéticos
apropiados,se ha llegadoa una mejoraen la absorciónde los fármacos,en muchas
ocasiones,a través del diseñode formasespecialesde administración.
Así, existen formulaciones farmaceúticas que intentan utilizar el
retículorrumen como reservorio del que se liberan los fármacos lentamente.
Consistenen bolos o tabletasque se localizantemporalmenteen el rumengraciasa
que sudensidadles impide flotar; contienenfármacosqueactúansobre la microbiota
ruminal o bien fármacosresistentesa la mismaque se liberan a la fase líquida y
pasande forma lenta pero continuaa las zonasdigestivasde absorción(bolos de
cobaltoo de sulfamidas)(HERD, 1988; LANUSSEy col., 1992 a).
Otra de estas formas especialesconsisteen especialidadesprotegidasde la
degradaciónmicrobiana o/y de los ácidos del abomaso.Son preparacionescon
cubiertasresistentesa las fermentacionesde los microorganismosy ácido lábiles o
ácido resistentes,dependiendode que se deseesu liberación en abomasoo en
intestinodelgado,respectivamente.
Paraevitar el pasode los fármacospor retículorrumeny la interaccióncon
la microbiota, tambiénse puedeprovocarel cierre de la goterareticular. Este es el
métodoen que estamostrabajandoy que ya se ha ensayadoen algunoscasos,con
resultadosvariables,como vamosa ver.
68
REVISION SILIOCRAFIGA
De forma natural,en animalesprerrumiantes,se utiliza el cierre de la gotera
reticular para vehicular xenobióticos directamentea abomaso, para evitar su
destrucciónen el rumen. De aquíque la terapeúticaporvía oral estémuy extendida
en animalesde cortaedad.Se ha comprobadoque sepuedenadministrara terneros
hastacápsulasde 1,5 x 4 cm (carotenos,y vitaminasA y E) (HEGLAND y col.,
1957).
En bóvidos adultos se han utilizado técnicas de premedicaciónbastante
eficacesa la horade provocarel cierre de la gotera.Estapremedicaciónconsisteen
2 ml de una solución de Lys-vasopresina(0,03 U.I./kg PA’.) por vía endovenosa
(MIKI-IAIL, 1986). Se ha utilizado esta práctica en el tratamiento de cetosis
primarias, toxemiasde gestacióny diarreas inespecíficas.
Seprobarondosisde 0,01; 0,03; 0,2 y 0,5 UI/kg de Lys-Vasopresinahasta
averiguar las más adecuadas.Los valores fisiológicos de concentración de
vasopresinaen plasmason 1,49 pg/ml y se ha comprobadoque paraconseguirel
cierre de goterasenecesitanconcentracionessuperioreso igualesa 60 pg/ml. Esto
sólo se consiguecondosismínimasde 0,03 UI/kg, cuyo tiempomedio deexcreción
es de 3 h (MIKHAIL, 1986: MIKHAIL, 1987).
En la cetosis,trasla premedicación(0,08 U.I./kgP.V.) seadministrabauna
solución de aguatemplada(1 1) con 500 g de glucosavía oral; el tratamientose
repetíadosvecesal día. Conunaadministraciónúnicaseconseguianconcentraciones
plasmáticasde glucosa mayores y mantenidasdurantemás tiempo que con la
infusión endovenosadel azúcar(REHAGE, 1986).
Si se quiere conseguiruna mejora total, hay que mantenerel tratamiento
durante 10-20 días, al cabo de los cuales se llegan a conseguirrecuperaciones
69
REVISTON SILICCRAPICA
rápidasde los valoresde funcionalidadhepáticay metabólicaasí comoun aumento
dei 32% en la producciónláctea (SCHOLZ y REHAGE, 1987; SCHOLZ, 1990).
Los resultadosdel tratamientovía oral en cetosisprimarias son mejoresque
por vía endovenosa;sin embargo, no hay diferencias entre ambas formas de
administración en cuanto a la respuestaal tratamiento de cetosis secundarias
(REHAGE, 1986).
El tratamientode la toxemiaen ovejasen gestacióntambiénse llevó a cabo
medianteadministraciónde solución de glucosapor vía oral (50 g/índividuo), tras
la premedicacióncon vasopresina.El tratamientose repetidados vecesal día y se
manteníadurante3 díasconsecutivos.Los resultadosfueronaumentode glucemia,
disminución de cuerposcetónicosy NEFA en sangre,recuperacióndel apetito y
partosnormales(EL-HAMAMSY y col., 1990).
Los cuadrosde diarrea inespecíficaen bóvidos setrataronvía oral con2 1 de
una solución que contenía: NaCí (0,9 %), carbón activado (250 g) y un agente
antidiarreaicocomercial (100 g), tras la vasopresinapor vía endovenosa.Se
obtuvieronmejoresresultadosen cuantoa reducciónde contenidode aguade las
heces,normalizacióndel color de las mismas,aumentode ingestiónde alimentosy
aumentode pesocorporal, frente a los animales tratadoscon solucionessimilares
pero sin pretratamiento(SCHOLZ, 1990).
Así mismo,una terapiaoral similar, consistenteen carbónactivoy extractos
vegetalesdisueltosen soluciónsalinay aceite de linaza, aplicada2 vecesal día en
vacasde 2-4 añosde edad, durante3 días, ofrecía un 90 % de efectividadsi se
acompañabade pretratamiento con vasopresina e.v. (0,08 U.1./kg). Sin
pretratamiento.la efectividadera del 69 %.
70
REVISIEON BILIOcSRAFIGA
En los casosde recuperación,la restauracióndel apetito, de la consistencia
fecal y de los valores hemáticosde Na, K, C02 y pH era másrápidaen el primer
caso (MIKHAIL, 1986). Además,se recuperabatotalmenteel pesoperdido,mejora
quenuncase conseguíacon el protocoloclásicode tratamiento(SCHOLZ y col.,
1987; MIKHAIL, 1987).
Tambiénsehanrealizadopruebasparamejorarla absorcióndel cloranfenicol
por vía oral en cabrasadultas,mediantetratamientopreviocon Lys-Vasopresina.Se
pretendíaconseguiruna biodisponibilidadpara el antibiótico semejantea la que
ofrece el fármacoen animales monogástricosy prerrumiantes(muy próxima al
100%). Sin embargo,a pesarde habersecomprobadoanteriormentela efectividad
en esta especiedel cierre de la gotera medianteadministracióne.v. del péptido
(BRUGERE y col., 1987 a; BRUGEREy col., 1987 b>, los nivelesplasmáticosde
cloranfenicol conseguidos fueron similares a los alcanzados en las mismas
condicionessin pretratamiento;siemprepor debajode los terapeúticos(NIJMEIJER
y col., 1990).
Tampoco se han encontrado diferencias significativas en los niveles
plasmáticos, salivares y urinarios de fósforo entre administración del mismo
intrarruminalmente y tras la administración vía oral con pretratamientode
Lys-vasopresinaen vacas.En estecaso,las concentracionesplasmáticasconseguidas
estabanen el rangode las terapeúticas(SCHOLZ y TI-IOMSEN, 1990).
Algo similar ocurría en las pruebasrealizadasen novillos paracontrolar la
ostertagiasiscon fenbendazol.La eficaciadel mismo tratamiento,medidaen % de
inhibición del cuarto estado larvario del parásito, no presentabadiferencias
significativas con cierre de goterafrente a goteraabierta. El tratamientoclásico
ofreceuna eficaciadel 93 %, mientrasel pretratamientode cierre de goterareticular
72.
REVISTON BILIOGRAFICA
aumentabael mismo hastael 99% (ANDERSON, 1979).
72
REVISION ETBLIOGRAFJiCA
11.1.3.6.-Toxicocinética
.
Se han descrito casos de cuadros tóxicos en los que la gotera reticular
desempeñaun papel fundamentalen cuantoa la modificaciónde la cinéticade las
sustanciastóxicas productorasde los mismos.
En 1979, secomprobóla diferenciade toxicidad encontradaparauna misma
dosisde sulfatode cinc (ZnSO4)en ovejascuandoseadministrabavíaoral (mediante
pistola) o intrarruminalmente.En el primer casoaparecíanlesionesen abomasoy
páncreasy, en ocasiones,la muerte del animal. Con la administracióndirecta a
rumen no se encontrabasigno aparentealguno de intoxicación. El cierre de la
gotera,provocadopor la propia sal de cinc, conducíala solución tóxicaa abomaso,
dondeprovocabadañoslocalesy eraabsorbida,produciendootros dañossistémicos
(SMITH y col., 1977; SMITH y col., 1979).
Otro caso de intoxicaciónen el quese encuentraimplicada la goteraes el
descrito en ganadovacuno por raíces acuosasde cicuta. El principio tóxico, la
cicutoxina, es susceptiblede metabolizaciónen el rumen. Sin embargo,cuandose
ha comprobadoque existe cierre del surco reticular, esta sustanciase dirige
directamentea abomaso,es absorbiday produceel cuadro tóxico típico (SMITH y
LEWIS, 1987).
‘73
REVTSION BIBLIOCRAFICA
11.1.4.-Control del estado fisioló2ico de la 2otera
.
11.1.4.1.- Métodospara detectarel estadode anertura o cierre de la
2otera
.
La capacidaddel surco reticularparaconvertirseen un conductocerradopor
el que puedentranscurrir las ingestas,produciendoel by-passdel rumenconstituye
la propiedadmás importantede estaestructura,con gran númerode consecuencias
y aplicaciones,como ya hemosvisto. De ello sedesprendela necesidadde conocer
el estadode aperturao cierre (labios separadoso solapados)de la gotera.
No ha sidofácil encontrarun métodofiable, sencilloy que no causaradaños
al animal; en los distintos estudiosconsultadoshemosencontradotécnicas muy
variadasqueavecesprecisabande utilizaciónparalelaparaobtenerfiabilidad en los
datos (ROBINSONy col., 1977 b).
Hemos clasificado las técnicas con el fin de ordenar y sistematizar los
conocimientosadquiridos:
1.- DIRECTOS
1.- Con sacrificio del animal.
a.- Visual directa.
2.- Sin sacrificio del animal.
a.- fístula ruminal + visual.
b.- palpaciónde los labios.
c.- palpacióndel caudal.
d.- fibroendoscopia.
74
REVISION BIBLIOGRAFICA
II.- INDIRECTOS
1.- Subjetivos
a.- conductaagresiva.
b.- excitaciónjuvenil.
c. - tinción con cristal violeta.
2.- Objetivos
A) Químicos
a.- detecciónde sustanciasen rumeny abomaso:
- polietilenglicol-4000.
- cloruro de estroncio.
- salicilato sódico.
b.- detecciónde sustanciasen plasma.
- glucosa.
- xilosa.
B> Físicos
a.- marcajecon sustanciasradiopacas:
- radiografía.
- radioescopia
b.- marcajeconsustancias
c. - cinerradiografía.
d.- marcajecon sustancias
- glucosaC14.
- 5Cr-E + 103-Ru-P.
- Cel4l.
e. - termosensores.
f.- presosensores.
g.- electromiografía.
radiopacas + fotografía.
radioactivas:
.75
REVISION BIELIOGRAFICA
Los métodosdirectospueden,o no, necesitardel sacrificio del animal. Los
cruentos, precisan de intervención quirúrgica previa, que consiste en una
ruminotomía, tras la cual se deja una vía permanentepor la que se puedaver o
palpar la posición relativa de las partes de la gotera (HEGLAND y col., 1957;
WISE y col., 1984; SCHOLZ y MIKHAIL, 1987). Otro método cruentoconsiste
en medir, inmediatamentedespuésdel sacrificio, el volumende ingestas,marcadas
o no, que seencuentranentre los labios (WISE y coJ., 1984).
Las técnicas subjetivas valoran fundamentalmentela actitud del animal
durantela ingestióndel alimento.Todaslas formasagresivasy ávidasde ingerir el
alimento,quese asemejena la forma en que lo hacíael animal cuandoerajoven
(prerrumiante>en su alimentacióncon leche, son indicativo del cierre de la gotera.
Sobretodo si los animalesfueronentrenadosduranteel desteteaalimentarsede una
determinadaforma (ROBINSON y col., 1977 a, ORSKOV, 1988).
El métodode tinción con cristal violeta seconsideracomosubjetivoya que
se basaen la valoracióndel grado de tinción de la mucosaabomasalfrente a una
escaladel O al 5 previamenteestablecidapor el autor. La administraciónde esta
sustancia(20 mí, solución al 10%) y el posterior sacrificio del animal, permiten
accederal abomasoy valorarel grado de rinción de su mucosay de su contenido
(SMITH y col., 1977).
Conocidoel patrón de distribucióndel estroncioadministradovía oral (5
mg/kg), sesabequesu concentraciónen rumenesmáxima30 minutospostingesrión
cuandola gotera no se ha cerrado.Así, determinando,por espectrofotometríade
absorciónatómica, la concentraciónde estroncioen el contenidoruminal extraído
medianteuna fístula, podemosdeterminarsi ha tenido lugar (concentracionesmuy
bajas) o no (concentraciónmáximaa los 30 minutos) el by-passruminal (HEDDE
‘76
REVISION BISLIOGRAFICA
y WARD, 1973; ROBINSON y col., 1977 a; ROBINSON y col., 1977 b).
La técnica del polietilénglicol-400 consisteen administrar el compuesto
diluido con el alimento liquido (2-5%). La concentracióndel mismo, valoradapor
el método de Smith en muestrasde líquido ruminal, obtenidasmediantefístula en
las 6-7 horas siguientesa la ingestión, nos indica el porcentajede líquido que ha
caído a rumen(GUILHERMET y col., 1974; GUILI-IERMET y col, 1975).
El marcaje de las ingestascon salicilato sódico (5%; 10 ml/kg> y su
inmediatadetecciónen contenidoabomasalnos indican el porcentajede liquido que
pasadirectamentea abomaso(RUCKEBUSCHy KAY, 1971).
La determinaciónen plasmade azúcaresse basaen el característicoproceso
que sufrenlos hidratosde carbonoen el estómagode los rumiantes.Cuandoestos
principios inmediatosllegan a rumen, son transformadosen ácidosgrasosvolátiles
y absorbidoscomo tales a travésdel epitelio ruminal. Por ello, la glucemia no se
afecta en estos animales tras las comidas. Sin embargo,cuando las ingestasse
dirigen directamentea abomaso,los azúcaresseabsorbeny sus nivelesen sangre
aumentan.
Estees el fundamentode las técnicasde determinacióndel cierrede la gotera
por “test de toleranciaa la glucosa” y a la xilosa. Se administrael azúcarvía oral
(lg!kg en solucionesacuosas templadasde lg/ml en vacas) y se determinala
concentraciónde glucosaen plasmaa tiempos regularesdurantelas 24-32 horas
siguientes(SCHOLZ y MIKHAIL, 1987).
En caso de habersecerrado la gotera, se observa un incremento del
parámetroque se hacemáximoa los 60 minutos para la glucosa(RIEK. 1954) y
.77
REVISION BIBLIOGRAFICA
entre90 y 150 minutosparala xilosa (NICHOLSON, 1984).Estosmétodoshansido
utilizadospor numerososautores,biensolos(STANDAERT y col., 1978; ERGENE
y NICHOLSON, 1986; BRUGÉREy col., 1987 a; BRUGÉRE y col., 1987 b) o
combinadosentresí o con otras técnicas(ROBINSON y col., 1977 a, CHAPMAN
y col., 1986; SCHOLZ y MIKHAIL, 1987).
La radiologíaha sidouno de los métodosfísicospropuestos,ya seaayudada
o no de técnicas fotográficas. Se administra un marcador, generalmentebario
(BaSO4; 1/6 y/y), mezcladocon el alimentoy se realizan 3 radiografíasseriadas:
2 lateralesizquierdasy 1 dorso-ventral,o todaslateralesderechas,dependiendode
los autores. Así, se compruebasi la ingestase dirige a rumen o directamentea
abomaso;indicando que la goteraseencuentraabiertao cerrada,respectivamente.
A veces,cuandoseencuentracerrada,sepuedever el surcocomounacontinuación
radiopacadel esófago(ORSKOV y col., 1970 a y b; LAWLOR y col., 1971 b;
THOMPSONy BLACK, 1978>.
Algunos autores(CZEPA y STIGLER, 1930) comprobaronque cuandola
goterasecierrael bariono transpasael orificio omaso-abomasal,por lo que no llega
a alcanzarel abomaso.
También la observaciónse puede realizar medianteradioescopia,tras la
administracióndel alimentocon el contraste,tomandoconstanciade la progresión
de la papilla medianteuna cámarafotográfica, incorporadaa un colimador de la
imagen, que realizafotografías seriadas(16/mm) (KOPER y MUCHA, 1983). La
escopiatambiénseha utilizadoparacomprobarel métodoradiográfico;en estecaso,
sin tomar evidenciafotográfica de ello (ORSKOV y BENZIE, 1969 a y b).
La cinerradiografíaes una técnicacombinadade cine, amplificaciónde la
78
REVISION EIELIiOCRAFICA
imagen y radiología,que se suele unir al uso de marcadoresmetálicos (acero
inoxidable) colocadosen la mucosade las zonas clave a estudiar. Así, se han
determinadolos movimientossecuencialesque tienen lugar durantela succiónde
líquidosen animaleslactantes(KAY y col., 1972; NEWHOOK y TLTCI-IEN, 1974>.
El marcajecon sustanciasradioactivasy la detecciónposteriorde las mismas
en distintos compartimentosse ha empleadotambiénde muy diversasformas. Las
sustanciaspuedenser buscadasen sangre, como la glucosa-C14, en contenidos
ruminal o/y abomasal,como el 5-Cr-E y el 103-Ru-P, o en las heces como el
Cel4I.
El método de la glucosa marcadacon carbono 14 es similar al test de
tolerancia a la glucosa, del que se diferencia en que el azúcar administrado
oralmenteestá marcadoy, por tanto, la cantidad de compuestomarcadoque se
detectaen sangresólo puedeprovenir de la ingestiónde) mismo.Con ello, se evita
la influencia de una posible hiperglucemia,ajenaal cierre de la gotera, en el
resultadopositivo de la prueba(PRICHARD y HENNESY, 1981).
Otra forma consiste en marcar las fracciones solubles de suplementos
alimenticiosen pruebacon 5 1-Cr-E (cromo con etilén-diaminotetra-acético)y las
particular groserasde los mismoscon 103-Ru-P (tris (1,lO-fenantrolina)Ru(Il1)
cloruro). La detecciónde las sustanciasmarcadasen muestrasextraídasde Jíquido
ruminaly abomasal,previa fistulizaciónde amboscompartimentos,indicael estado
de aperturao cierre de la gotera,respectivamente(MORGAN, 1978).
Parautilizar el métodode marcajecon Cel4l hay que conocerpreviamente
los patronesde excrecióndel cesio en rumiantes.Así, cuando este elementose
administraintrarruminalmenteseelimina un 85% por hecesen las primeras8 horas,
.79
REVISTON SISLICORAFICA
mientras, administrado intraabomasalmente,tarda 42 h en excretar el mismo
porcentaje.En aplicación de estos datos, se mezclael elementomarcadocon el
alimento y se detectaen hecesa las 8 ó 42 horas, interpretandosi la goterase
encuentraabiertao cerradadependiendodel tiempo de excreción(MILLER y col.,
1969).
Un métododiferente a todos los anteriores,pero tambiénde tipo físico, es
el que utiliza termosensores,colocadosen la mucosadel retículorrumeny del
abomaso,para detectarel cierre de la gotera.
Se precisade un patrón térmico,propiodecadaanimal, en el quese reflejen
los incrementosde temperaturaen amboscompartimentoscuandose introduceen
ellos, vía intrarruminal o intraabomasal,distintos volúmenes de líquido a una
temperaturadeterminada.Ello se cuantifica medianteel coeficiente térmico del
retículorrumen(kr). Comparandoestospatronesde lcr con los valoresobtenidostras
la administraciónoral de alimentoslíquidos, se puedesabersi éstosse han dirigido
a rumen (goteraabierta) o a abomaso(goteracerrada)(PARAGON y HACHET,
1980).
80
REVISiSON BIBLiIOGRAFICA
11.1.4.2.- Métodos para provocar el cierre de la Eotera en adultos
.
El control de la goterareticular, de sus movimientos y, por tanto, de la
distribuciónde las sustanciasingeridasen el complejoestómagopluricavitariode los
rumiantes,es el objetivoprincipal de muchosde los trabajosrevisadosy tambiéneJ
nuestro.La mayoríade los esfuerzosseencaminana encontrarJa forma de cerrar
la estructuraaunquealgunosautorestambiénhan estudiadolas posiblesformas de
impedir su contracción.
Dentro de los métodosutilizadosparacerrar la goteradistinguimos cuatro
caminosprincipales:
1.- Por estímulodel reflejo condicionado.
2.- Por estímulodel reflejo bucofaríngeo.
3.- Medianteadministraciónde salesminerales:
3.1.- Salesde sodio.
3.2.- Salesde cobre.
3.3.- Salesde cinc.
4.- Medianteadministraciónde fármacos:
4. 1.- Vasopresinay otrosextractosposthipofisarios.
4.2.-Benzimidazolcarbamatos.
4.3.- DerivadosN-aril-antranílicos.
4.4.- Agonistasmuscarínicos.
81
REVISION BIBLIOGRAPTCA
Algunos autoresopinan que el estímulo mecánicotiene poca importancia
frenteal “ansia por succionar” (ORSKOV y BENZIE, 1969a) y, paraello, el reflejo
condicionado parece ser uno de los métodos más eficaces, aunque precisa de
adiestramiento previo de los animales y creación de un ‘comportamiento
succionador”.
El manejo, desdeel nacimiento del rumiante, debe instaurardos formas
distintasde alimentación:unade ellas debeir ligada a la administraciónde lecheen
el períodoprerrumiantey la otra,a la administraciónde dieta sólida. El animal debe
asociarlasy, paraqueel reflejo de cierre se mantenga,el cuidadordebe“recordar”,
mediantenuevasadministracionesy cadadeterminadosperiodosde tiempo (cada 1
ó 2 días en adultos)durantetoda la vida.
Cuanto más fuertementegravado esté el condicionamientoy con más
frecuencia se repita, mayor facilidad hay para reproducir el cierre del surco
esofágico, cuandoel cuidador quiera, a lo largo de toda la vida del animal
(ORSKOV, 1975; ORSKOV, 1988).
Algunos autoresidentifican el mantenimientodel reflejo de cierre con el
“apetito por la leche”, y mantienenque puedepermanecerhasta4 añosen ovejas
(CHAPMAN y col., 1986).
El procedimiento descrito provoca la ingestión ávida del alimento, con
movimientossimilaresa los del animaljoven al ingerir la leche. Por ello, algunos
autoreshanutilizado la sed (privaciónde aguadurante10-12h comomínimo)como
estimulantedel reflejo. ya que tambiénprovocaavideze incluso violenciaen la
ingestiónde los líquidos(STANDAERT y col., 1978; BRUGÉREy col., 1987 c;
MIKHAIL y col,, 1988>.
82
.1 II
REVISTaN EISLIOGRAFICA
Ademásde provocar una ingestión másávida del agua,con la privación de
aguadurante48 h seprovocaun aumentode los nivelesplasmáticosde vasopresina
plasmáticaigual a 3 veceslos valores fisiológicos (MIKHAIL y SCHOLZ, 1987).
El reflejo bucofaríngeose puedeprovocar medianteel sondajedirecto; la
sonda,al estimular los receptoresde la faringey paladar,inicia el reflejo y secierra
la gotera,por lo que, al seguirprogresando,la sondaentradirectamenteen abomaso
(CHAPMAN, 1986).
En cuantoa las sales utilizadas,principalmentelas de sodio y cobre, tanto
por vía oral comointravenosa,sehan obtenidoporcentajesde eficaciamuy variables
que difieren entre especies. Parece ser que las solucionesde sales de sodio,
principalmentelas de pH muy elevado,son másefectivasen bóvidos y las de cobre
en pequeñosrumiantes(CHURCH, 1974, AITKEN y SANFORD, 1975).
Así, algunosautoresrecomiendandosisde clorurosódicode 1,5 ml (solución
al 1,5%) intravenosaó 10,5 ml (solución saturada)vía oral (MIKHAIL y col.,
1988), otros ofrecen mayor eficacia, 93%, con 60 ml (solución al 10%) de
bicarbonatosódicovía oral, mientrascon 60 ml de cloruro o de bicarbonatosódico
(solución al 10% y 5%, respectivamente)la eficacia es del 80% (RIEK, 1954,
DOBSON, 1967).
Aunque para algunosautores las sales de sodio no tienen efecto alguno
(ORSKOV y BENZIE, 1969b) y paraotros, los resultadosobtenidossonmediocres,
comparadoscon otros métodos(SCHOLZ y MIKHAIL, 1987), la tónicagenerales
queel ión sodio tiene unaacciónprobada,positiva, sobreel cierre de la gotera,cuya
eficaciadependede la naturalezadel anión que le acompaña(RIEK, 1954).
83
II; 1 LI
REVISION BIELIOCRAPICA
Por otra parte, el ión cúprico, en forma de sulfato de cobre parecetener
resultadosmediocres,con un bajo porcentajede eficaciaen bóvidos (MILLER y
col., 1969; VAN WYK y col., 1984; SCHOLZ y MIKHAIL, 1987), aunque,en
ovejas, bastan 10 ml de CuSO4 (10%) para conseguirel cierre (TSIAMITAS y
BRIKAS, 1981>. El ión cinc pareceserque tambiéntieneactividadestimulante,con
eficaciaen ovejas,dependientede la concentración,similar a la del cobre (SMITH
y col., 1977).
Dentro de los fármacosque puedencerrar la goteraen animalesadultos,la
vasopresinay otros extractos posthipofisariosparecenser los más eficaces; su
acción, tras administraciónintravenosa,estácomprobadaen cabras (BRUGEREy
col., 1987 b; BRUGÉRE y col., 1987 c). Las dosis recomendadasoscilanentre
0,03 U.l./kg (SCHOLZy MIKHAIL, 1987)y 0,5 U.l./kg (MIKHAIL y col., 1988),
a partir de una solución de 20,9 U.l./ml. Sus efectos son contundentesy se
prolongandurante10-15 mm aunquela contracciónde la goterapuedeinterrumpirse
por excitación o manipulacióndel esófago(SCHOLZ y MIKHAIL, 1987 a y b;
MIKHAIL, 1987).
Sólo hemos encontradouna referencia en la que la administraciónde
vasopresina(e.v.) no produzcacierre netode la gotera.A las dosisutilizadas(0,03;
0,05 y 0,08 UI/kg) sólo se consiguieronporcentajesbajos de cierre (40 y 25>,
comprobadospor los test de glucemiay de xilemia (van WEEREN-KEVERLING
BUISMAN y col., 1990).
La administración intravenosade estas sustanciasproduceinhibición de la
motilidadde los proventriculos,muy potentea nivel del retículo-rumen,conretorno
graduala la normalidady más leve y duraderaen el abomaso(BRUGERE y col.,
1987 b; MIKHAIL y ZITTLAU, 1988).
84
REVTSIQN ETELIOCRAFICA
Los niveles fisiológicosde vasopresinaintrínsecaen la vacason 1,85 + 0 6
pg/ml (MIKHAIL y SCHOLZ, 1987) y conadministraciónde Lys-vasopresina(0,08
U.1./kg, e.v.), asciendena 65 pg/ml duranteal menos 15 mm despuésde la
administraciónparavolver a la normalidada las 3 h (MIKI-IAIL, 1987).
El mecanismoíntimo, tanto de la inyecciónde vasopresinacomola de ciertas
sales intravenosas,se cree que se debea la acciónde la vasopresina(exógenao
endógena,respectivamente),que tambiénproducebradicardiay postración.Porello
estosmétodosno son recomendadospor algunosautoresparaconseguirel cierre de
la gotera(MIKHAIL y col., 1988).
Tambiénseha intentadoprovocarel cierre de la goteraen ovejas mediante
sustanciasanálogasa la vasopresina,con accionesespecíficas:desmopresina,que
actúaprincipalmentesobreel control hídricodel organismoy glypresina,de acción
primordialmentecardiovascular. Con ninguna de ellas se han obtenido buenos
resultadossobre la actividadde la gotera(VINCKIER y DEBACKERE, 1991).
Con los benzimidazol carbamatos,cuya errática acción se ha atribuido al
by-passruminal, sólosehaencontradoun 42% de eficaciaen el cierre. Estoexplica
su comportamientofarmacológico,perono los convierteen sustanciaseficacespara
cerrar la goterareticular (PRICHARD y 1-IENNESY, 1981).
La acciónde los derivadosdel ácidoN-aril-antranílicosobrela goterano está
comprobada.Se apuntala posibilidadde queestecasoseexpliquepor la accióndel
ión sodio que acompañaa algunos de estos compuestos.Así, el meclofenamato
sódico presenta concentracionessanguíneas,tras administración intrarruminal,
iguales a las del ácido meclofenámicoadministradooralmente. Sin embargo, la
administraciónoral de la sal produceconcentracionesen sangremuy superioresalas
85
REVISTaN BIBLIOCRAFICA
alcanzadaspor la forma ácidavía oral (AITKEN y SANFORD, 1975).
Se conoceel efectode refuerzode los agonistasmuscarínicossobreel cierre
de la gotera en animales prerrumiantes,si bien no se ha determinadosi estos
fármacossoncapacespor si solasde producirel cierre en adultos(RUCKEBUSCH,
1983).
En los casosen que intereseevitar el cierre, se sugieren:anticolinérgicos
(atropina.0,8 mg/kg. intravenosa),estimulantesadrenérgicos(adrenalina40 ng/kg.
intravenoso),o dopamina,con el inconvenientede la posibleparalizaciónconjunta
del retículorrumen;los anestésicoslocales en cavidadbucal y faríngea,conel fin de
evitar la producción del mecanismo reflejo: la intubación torácica, que se
introduciríanlos líquidos directamenteen rumen (NEWHOOK y TITCHEN. 1970;
COOKE y NICHOLSON, 1981; RUCKEBUSCH, 1983>.
86
REVISION BIELIOGRAFIGA
11.2.- MECLOFENAMATOS.
El ácidomeclofenámicoesun fármacoantinflamatoriono esteroideo(AINE)
del tipo de los salicilatos, de relativa novedad,sintetizadoen 1965 por Winder y
cois. (WINDER y col., 1966).
Es un derivadodel ácido antranílico,consustitucionesen las posiciones2,3
y 6 del anillo no carboxílico,que seencuentraenglobadoen el grupo denominado
de los ácidos fenámicos,junto a los ácidosmefenámicoy flufenámico. Su nombre
y estructuraquímicos completosaparecenen la FIGURA 11.5.
Se conocentres formas químicas: ácida, sal de sodio y sal de calcio (esta
última dihidratada).El ácido sepresentaen forma de cristalesy las salescomopolvo
blanco.Las propiedadesfísico-químicasmás importantesaparecenen la TABLA
11.1.
Sepuedesintetizartantopor el métodode condensaciónde Ullman-Coldberg
como por el método de condensación con (2-carboxifenil)feniliodo
(KALTENBRONN y col., 1983).
Las sustitucionesen posiciones2,3 y 6 colocana estecompuestoentre los
más activos de los derivados tri-sustituídos del ácido antranílido. Además, la
posición de susradicaleshacequeestecompuestopresenteescasaabsorbanciaa 285
nm (longitud de ondaa la que los derivadosN-antranílicospresentangeneralmente
buenaabsorción)y sin embargo,presentaun pico despbzadoa 226 nm y otro, de
menormagnitud a 250 nm ((KALTENBRONN y col., 1983).
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REVISION BIBLIOCRAFICA
Relaciónestructura-actividad.
No estátotalmenteaceptadala existenciade relaciónestructura-actividaden
estetipo de fármacos(AINE en general)aunquevarios autoreshan hechopropuesta
de un receptor hipotético al cual deberíanunirse químicamenteestos compuestos
parapoderdesempeñarsu actividadfarmacológica.
Seherrery col. en 1964 propusieronun modelode receptorpara los ácidos
N-aril antranílicos,semejanteal propuestopor Shen,en 1965, parala indometacina
y sus derivadosy al de Keltenbronn,en 1977, para el ácido arilnaftalenacético
(KALTENBRONN y col., 1983).
El modelo de receptorpresentaríaun áreaplana en la que se instalaríael
anillo aromático,un canalen el que seacomodaríaun radical lineal planoy al otro
lado del área plana, en disposición para respecto al canal, un lugar de unión
catiónica(KALTENBRONN y col., 1983>.
90
REV~SION BIBLIOCRAFICA
11.2.1.-Actividad fannacoló2ica
.
Los meclofenamatos,como la mayoría de los AINE presentanla triple
actividad:antiinflamatoria,analgésicay antitérmica.
La acciónanalgésicaes moderadao media, con actividadalgo menorque el
ácido acetil salicílico aunquepuedeser máspotente.Por ello son eficacesfrente a
dolores somáticosde medianaintensidady tegumentarios,no viscerales.
El origende su actividad los liberade producir modificacionessensorialesy
de percepción;no producenni sedaciónni excitación.Aunque se dudade su posible
accióna nivel central.
Son efectivosen doloresperiféricos(articulares,musculares,dentarios,...)
y, a dosiselevadas,en dolores post-operatorioso post-traumáticos.
Su actividad antitérmica está probada, aunque a dosis elevadaspueden
producir aumentode temperaturacomo consecuenciade sus efectos metabólicos
(aumentodel metabolismoy del consumode oxígeno) (SERRANOy SERRANO,
1993).
Como antiinflamatoriosreducen tanto la permeabilidadvascular como el
edema,el dolor y la congestiónlocal en los procesosagudos.En las inflamaciones
crónicas y reumáticasson más eficacesal comienzode la enfermedad(donde los
elcosanoidestienenun papel más importante)ya que son incapacesde controlarel
curso de la enfermedadni de evitar la apariciónde lesionesen los tejidos (corazón,
vísceras, articulaciones).Sí colaboranen el control de la difusión del proceso
inflamatorio.
91
REVISION BIBLIOCRAEICA
Las potencias relativas inhibitoria de prostaglandinas,antiinflamatoria,
antipiréticay antigranulocitariadel ácido meclofenámicoadministradopor vía oral
frente a la fenilbutazonase probaronrespectivamentepor diferentestest (TABLA
11.2).
Dentro de los efectosfarmacológicosdel meclofenamatosódicoobservados
sedestacanla disminuciónde la broncoconstricciónanafilácticaen cobayaasí como
la producidapor SRS-Aen humano(BURKA y EYRE, 1977 b), la reduccióndel
aumentode la frecuenciacardíacay de la inhibición de la motilidadrumino-reticular
producidas por la bradiquinina en cabras (2 mg/kg P.V., e.vú. In vitro se ha
observadoque antagonizalos fenómenoscontráctilesde la bradiquininasobre el
músculoliso ruminal en cabras(10 ug/ml) (VEENENDAAD y col., 1980).
Ademásde estasactividadesfarmacológicasgeneralestienenotras acciones
que se encuentranimplicadasen la producciónde efectossecundarios.
A nivel gastrointestinalpuedenproducir lesionesde intensidadvariableque
cursan con alteracionesde las mucosas gástrica y duodenal. En animales
monogástricosestas lesiones aparecen en un 5-25% de los casos y son más
frecuentesen la zonadel antropilórico. Las accionessobre riñón son evidentesen
animalescon alteracionesrenalesprevias en los que las prostaglandinas(1, y E)
actúancomoprotectores.(FLOREZ,1992).
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REVISTaN BISLIOCRAFICA
11.2.2.-Mecanismode acción
.
Todas las células de los animalesmamíferos(exceptolos eritrocitos) tienen
la capacidadde sintetizarprostaglandinasen sus microsomascomo respuestay
defensaa una agresión externa. La síntesis se realiza como consecuenciadel
estímulo, ya que en el interior de ningunacélula se han encontradodepósitosde
prostaglandinas.
Estasíntesisserealizaa partir del ácido araquidónico,comose indicaen la
FIGURA 11.6. Los meclofenamatos,igual que el restode los AINE, actúansobre
la enzimaciclooxigenasa,inhibiendosólouna ramade síntesisde eicosanoides.Por
tanto, inhibe la síntesisde prostaglandinas,tromboxanosy prostaciclinas,dejando
disponiblela vía de transformacióndel ác. araquidónicoa Jeucotrienosmediantela
acciónde la lipooxigenasa(MITCHEL y col., 1990).
Además,el ácido meclofenámicotiene capacidadde antagonizaralgunas
prostaglandinasa nivel de receptoresen su lugarde acción,propiedadque no poseen
otros AINE (McLEAN y GLUCKMAN, 1983).
Algunos autoresponenen duda la inexistenciade accióndel meclofenamato
sódicosobrela enzinalipooxigenasa,basándoseen la potenteacciónantiinflamatoria
de este fármaco, particularmentesobre la quimiotaxis inflamatoria (McLEAN y
GLUCKMAN, 1983).
El mecanismoíntimo de la inhibición del enzima consisteen impedir la
sustraccióndel hidrógenode] carbono13 del ácido araquidónico,bloqueandola
peroxidaciónde los carbonos11 y 15. El resultadoes una inhibición competitivay
estereoespecífica.Además,a diferenciade otros AINE y de otros fenamatos,el
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REVISION BELTOGPAFICA
ácido meclofenámico presenta una inhibición irreversible (McLEAN y
GLUCKMAN, 1983).
No obstante,se cree que los meclofenamatosy, en general,todos los AINE
pueden actuar a otros niveles ya que su potencia de inhibición de síntesis de
prostaglandinasno presentacorrelaciónconlaspotenciasantiinflamatoria,antiálgica,
migración leucocitaria,antitérmica, ... No obstante,estafalta de relacióndirecta
puede deberseen parte a la diversidad de la distribución y penetraciónde estos
compuestosen los distintos tejidos.
Algunos de estasaccionesparalelastienen caracterbioquímico;en general,
inhibenel metabolismointermediarioal impedir la formaciónde ATP necesariopara
muchasreacciones,entreellas las que tienenlugardurantela respuestainflamatoria.
Tambiénpuedenafectara las proteínasy al ARN de los linfocitos disminuyendola
respuestainmune.
El mecanismo de acción por el que interfieren el mecanismo de la
inflamaciónsedebetanto a la actividad anticiclooxigenasacomoa la interferencia
en Ja actividadde los neutrófilos (FIGURA 11.7).
Como consecuenciade la primera se reduce la actividad vasodilatadoray
quimiotácticade prostaglandinasy tromboxanosen el foco inflamatorio y se reduce
la actividadsensibilizadoraque estos mediadoresproducensobre las terminaciones
nerviosassensitivas
Ya que en la inflamación existenotros mediadoresquímicos,derivadosy no
derivadosdel ácido araquidónico,la acciónde los meclofenamatoses limitada. Esta
limitación se acentúaen las inflamacionescrónicasen las que los mediadores
96
REVISION BISLIOCRAFTCA
celularestienen más importanciaque los químicos.
La actividadde los meclofenamatossobre los neutrófilosseproducea nivel
de interferenciadel metabolismode nucleótidos,de la actividadde la fosfolipasaA2,
alteraciones de la membrana liposomal, de los receptores de la membrana
plasmática, ... Todo ello afecta a las capacidadesde adhesión, agregación,
quimiotaxis, fagocitosisy degranulaciónde los neutrófilos.
La acción analgésicade los meclofenamatostiene origen periférico
fundamentalmente,aunqueno sedescartatambiénun mecanismocentral a nivel del
tálamo(FIGURA 11.7).
La acciónperiférica se debecompletamentea la acciónanticiclooxigenasa
que afecta al procesodolorosode cuatro formas distintas: ausenciade acción de
prostaglandinasen el foco inflamatorio, reducción de la acción de histamina,
serotoninay bradiquinina (por ausenciade la sensibilizaciónde los receptores
dolorososa estos mediadores),ineficaciadel estímulode otros mediadoressobrela
síntesislocal de prostaglandinasy efecto bloqueantedirecto de los fenamatossobre
los receptoresdolorososlocales frente a las PG (DAWOOD, 1988).
La diversidadde estasaccioneshacenque los meclofenamatoslleguena ser
analgésicosmás potentesque la aspirina. Además, puedenactuar localmente en
algunostejidos en los que otros AINE no actúan,comoes el casodel útero, donde
presentanunaefectividaddel 80% comoconsecuenciade su acciónsobre las PGF24
y PGE2 y puedeabolir los efectosproducidospor oxitocina en el útero de la cabra
durante50-100 minutos (COOKE y KNIFTON, 198Q). Los salicilatosson incapaces
de actuarsobre la síntesisde estasprostaglandinasen úteroy por ello, los fenamatos
tienenimportanciaen terapéuticahumanaen el tratamientode dismenorreas<CHAN,
98
REVISTON BIBLIOCRAFICA
1983).
La acciónantitérmicade los AINE tiene origen central y periférica, aunque
éstade menor importancia(FIGURA 11.7). Por ello, sólo puedenactuarcuandolos
aumentosde temperaturacorporal se debena mecanismoscentralesy no a factores
externos(aumentosde temperaturaambiental,ejercicioexcesivo,administraciónde
PG, ...).
La temperaturacorporal,en los animaleshomeotermos,estáreguladapor la
acción continuada del área preóptica del hipotálamo que actúa por medio de
mecanismoslocalesde acuerdoa la informaciónrecibidade los receptoresde calor
y frío distribuidospor todo el organismo.
Cuandoapareceuna sustanciapirógenaen el organismo, ésta provocala
síntesisde POE2enel hipotálamo.Estaprostaglandinaactúaa nivel local impidiendo
que la región preóptica respondaa los estímulos caloríficos recibidos. Los
rneclofenamatospueden frenar la inhibición del centro preóptico mediante la
inhibición de síntesisy liberaciónde PG a nivel de hipotálamo.
Además, tienen una acción periférica vasodilatadoray aumentan la
sudoración,con lo que colaborana la pérdidade calor.
99
REVISION BIBLIOCRAFICA
11.2.3.-Farmacocinética
.
Los estudiosfarmacocinéticosrealizadoscon ácido meclofenámicose han
llevado a caboprincipalmenteen el hombrey en el caballoya que son las especies
en las que más se utiliza,. Existen también algunos trabajos en rumiantes,más
extensosen vacasqueen ovejas y cabras.
En general,el ácido meclofenámicono sepuedeadministrarcomotal por vía
endovenosa,pero sí su sal sódica, más solubleen agua(BOOTI-l, 1982). Por vía
oral existen preparados farmaceúticos en ambas formas: ácida (ARQUEL,
Parke-Davis)y salina(MECLOMEN, Parke-Davis),que escomose administraen
la prácticaterapeúticaen équidos.
Por vía oral, en animalesmonogástricos,presenteunaabsorciónrápida y
buena, aunqueno tanto como otros AINE (SERRANO y SERRANO, 1993). La
absorciónse produceen el estómagoy el duodenodondeel pH ácido favorecesu
pasopor difusión pasiva,ya que los meclofenamatostienenun pKa=3,6.
Cuandoel pH del mediodigestivoaumenta(dentrode la acidez)seproducen
dosefectosque compensansu absorción:por una parte, disminuyeel porcentajede
fármacoionizadoy la absorcióndecrecey, por otro lado, aumentala solubilidaddel
producto, lo que favoreceel pasoa travésdel epitelio.
La conjunción de los pH del medio intracelular (básico), del interior del
estómago(ácido)y del pKadel ácido meclofenámicohacenqueestefármacopenetre
con muchafacilidad en las célulasdel epitelio de estaszonasdigestivas,originando
cuadros de toxicidad gastrointestinal. Por ello, se han estudiadopreparados
farmaceúticostamponizadosque impidan la aparición de efectos secundarios,a
loo
REVISION BIBLTOCRAFTCA
expensasde las repercusionesque ello pueda temer en la biodisponibilidad del
preparado(FLOREZ, 1993)
Los niveles plasmáticosmáximos conseguidostras administraciónoral en
humana(300 mg/día,dosisúnica) fueron 15,1 ¡xg/ml a las 1,1 h y en caballo(2,2
mg/kg. dosis única), ligeramentesuperioresa 1 hg/ml a las 1-4 h (FLOWER y
MONCADA, 1982; KOUP y col., 1990). No obstante,a pesarde la precocidazde
las concentracionesmáximas, el comienzode la acción en équidoses tardío (36-96
h), lo que ha reducidobastantesu utilización en procesosagudosen esta especie
(BOOTH, 1982>.
La administracióncontinuada,durante14 días del ácido meclofenámicoen
el hombre(100 mg/8h) resultabaen nivelesplasmáticosmáximosde 4,8 gg/ml que
se conseguían0,9 h post-administración.
En sangreseencuentrafuertementeligado a proteínasplasmáticas(99%>,
principalmentea albúmina, a la que se une de forma fácilmente desplazable
(FLOREZ, 1992).
La distribución de los meclofenamatoses buena; se realiza por difusión
pasiva dependientedel pH. Pasande sangrea líquido sinovial, leche, saliva y
atraviesanlas barrerasplacentariasy hemato-encefálica(SERRANO y SERRANO,
1993).
El metabolismose ha estudiadocon másprofundidaden la especiehumana,
en la que sehanencontrado5 metabolitosprincipalesen orina. El primero supone
un 50-60% de la excreción urinaria del fármaco, tiene una acción farmacológica
igual a 1/5 la del ácido meclofenámicoy se producepor hidroxilación del grupo
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REVISION EISLIOGRAFICA
metilo y conjugacióncon ácido glucurónico. El segundoes un ácido carboxílico
inactivo (3-5%). Otrosdos metabolitossurgende la hidroxilacióncíclicaseguidade
conjugación con ác. glucurónico (5-7% y 3-6%). Del último se desconocesu
fórmula química, aunquese sabe que se producepor deshalogenacióncíclica e
hidroxilación (35-45%).
Se han estudiadolas concentracionesde estosmetabolítosen plasmadurante
tratamientos por vía oral de dosis únicas y dosis múltiples en voluntarios,
observandoque las concentracionesdel metabolito 1 son comparablese incluso
mayoresque las del propio ácidodurantetodo el experimentoy quepresentanpicos
máximosa tiempos similaresa los del fármacoen sí (KOUP y col., 1990).
La eliminación se realiza por hecesy orina, principalmentemetabolizado
(<6% en forma original), donde puede encontrarsehasta 96 h despuésde la
administraciónoral de dosismúltiples en caballo(2,2 mg/kg/día,5-7días). Coneste
régimenteraapeúticola semividaen équidosdel fármacoes de 6-8 h. En el hombre,
administradotambiénvía oral (100 mg/8h, 14 días), la semividaes 1,2 h, y de 1,4
h si se administrauna dosis única (300 mg/día) (KOUP y col., 1990; BOOTI-1,
1982).
Las variaciones observadas en los parámetros cinéticos del ácido
meclofenámicoadministradopor vía oral en équidossepuedendebera la unión del
fármacoal henoy a la ingestaque toma el animal. Estaunión, menor que la que
sufre la fenilbutazona,pero mayor que la de otros AINE, dependedel tiempo de
contacto, de la concentraciónde] fármaco y de] pH del contenido digestivo
(SULLI VAN y SNOW, 1982; LEES y col., 1988 a).
En rumiantes, la administraciónintravenosade meclofenamatosódico (2
102
REVISION BTBLIQCRAFICA
mg/kg) no presentagrandesvariacionesfrente a monogástricos.En ternerosla curva
de concentraciónplasmática-tiempotieneuna primerafase,de distribución,conuna
semividade 20 mm y otra segunda,de eliminación, con semividade 4 h.
A los 5 minutosde la administraciónse presentaunaconcentraciónmediade
8,8 hg/ml (10 veces mayor que la encontrada para el pico máximo tras
administraciónoral con la mismadosis) (AITKEN y SANFORD, 1975 a).
La administraciónintramuscularde meclofenamatos(20 mg/kg/día,4 días>
a vacas producía un pico de concentraciónmáxima antesde los 15 mm de la
administración,mayor a 9 pg/ml el primer día y de 6 pg/ml aproximadamenteel
restode los días del tratamiento(MARRINER y BOGAN, 1979).
En la misma especies,por vía oral (20 mg/kg), los niveles plasmáticos
presentaban2 picos, uno a los 30 mm y otro a las 6-8 h de administración,con
valores mediosalrededorde 3 gg/ml. A las 24 h los niveles plasmáticoshabían
descendidopor debajode los terapeúticos(2~ig/ml).
En ovejas la administración oral de meclofenamatosódico (20 mg/kg)
también originaba un patrón bifásico de concentracionesplasmáticas.El primer
máximo a los 40 ó 60 mm (dependiendode los autores)y un segundopico, de
mayorduraciónaunquede menoralturaa las 2,5 h (COOKE y NICHOLSON, 1981)
o a las 5 h (MARRINER y BOGAN, 1979).
En ternerossin destetar,con la mismadosis se obteníaun pico plasmático
único a los 30 mm postadministración,de 9-10~gIml. Despuéslas concentraciones
descendíanprogresivamentehasta las 24 h (2,5 ~xg/ml)para desaparecer
aproximadamentea las 48 h (MARRINER y BOGAN, 1979).
103
REVISION LIBLIOGRAFICA
En las curvas de niveles plasmáticosfrente a tiempo, tras administración
intrarruminal por cánulaa vacasadultas(10 mg/kg), desaparecíael pico de los 30
mm y el segundomáximoaparecíamástarde(8-12 h) (AITKEN y SANFORD, 1975
b).
Con la administraciónpor vía oral (10 mg/kg/día) en dos tomas diarias,
durantevarios días de meclofenamatosa ovejas se consiguenniveles plasmáticos
medios mantenidosentre0,2 y 0,6 pg/ml (MITCHELL y col., 1990).
Se han probado pautas de tratamiento consistentesen administraciones
conjuntasde meclofenamatosódico por vía endovenosa(2 mg/kg) y vía oral (10
mg/kg) para intentar conseguir,con cierto éxito, niveles plasmáticosterapeúticos
sostenidos.Las concentracionesde fármacoen plasmacaían rápidamentedurantela
primera horahasta4kg/ml aproximadamentey se manteníanpor encimade 3 ng/ml
durantelas siguientes11 h. A las 24 h los niveles descendíana 1-1,5 ~gIml de
forma lenta (AITKEN y SANFORD, 1975 a).
104
REVISTaN SIBLIOCRAFICA
11.2.4.-Toxicidad y efectosadversos
.
Los meclofenamatos,al igual que los otros fármacosderivadosdel ácido
antranilico,produce,adosiselevadas,principalmentealteracionesgastrointestinales
y de forma menos intensa, alteracioneshepáticasy renales. Por ello, SU USO está
contraindicadoen aquellosanimalesque presentenpatologíasque interesena estos
órganos.
Las lesionesgastrointestinalesconsistenen inflamación de la mucosaque se
transformaen erosión y perforación,originandoperitonitis.Ello provocadiarreas
que lleganasersanguinolentasconel avancede la lesión. En caballosque presenten
una infestaciónmasivapor Gastrophillusspp. se puedepresentarun cólico leve con
diarrea(BOOTH, 1982).
La localizaciónde estaslesionesdentro del aparatodigestivo varía con la
especieanimal; en rata, el intestinodelgadoes la zona másafectada,mientrasen el
perro es el píloro y en el mono, el colon. Además,en estaúltima especiela lesión
no llega a perforar la pared intestinal incluso tras 12 semanasde administración
diaria del fármaco(100 mg/kg/dia).
Las lesionesestánacompañadasde anorexiay ocasionalmentevómitos, que
puedenaparecerinmediatamentedespuésde la administración,antesquelas lesiones.
Comoconsecuenciade la pérdidade sangreseproduceanemianormoblástica
con leucopenia, deshidratacióny bajadade la concentracióntotal de proteínas
plasmáticas.Puedenaparecercasosde anemiaaplásticaen perro, perono parecen
estarrelacionadoscon los trastornosdigestivos(WEISS y KLAUSNER, 1990).
105
REVISICN BIBLIOSPAFICA
Los dañoshepáticosaparecenen 4 días y sólo cuandoseadministrandosis
muy elevadas.Consistenen degeneraciónhidrópicaque provocaun aumentode las
concentracionesde transaminasasy la caídade los nivelesde colesteroly fosfatasa
alcalinaen plasma.
Las lesiones renales afectan tanto a médula como a corteza y varían
ligeramentecon la especie.En generalapareceedemaglomerulary pielonefritis, a
vecesse dilatan los túbuloscolectoresy apareceedemaintersticialcon infiltración
linfocitaria.
Todosestosignossehanobservadoadministrandomeclofenamatosódicopor
vía oral, a diferentesdosis, duranteperiodosde 12-14 semanas.Los síntomasde
toxicidad dependíande la magnitud de la dosisadministrada,apareciendoalgunos
de ellos solamentecon dosiselevadas(KAUMP, 1966).
En équidos, la administracióndurante42 días seguidosde meclofenamato
sódicoporvía oral a las dosisterapéuticasrecomendadas(2,2 mg/kg/día)no produce
síntomaalgunode toxicidad (BOOTH, 1982). Tampocose hanencontradosignos
clínicosadversostras la administraciónde meclofenamatosódico(2,2 mg/kg/día, 15
días + 7 días 2,2 mg/kg/2veces/día)en la mismaespecie;sólamenteseaprecióun
ligero descensode proteínasplasmáticasque no se asociéa la patologíagástrica
(SNOW y col., 1983).
Las reaccionesde hipersensibilidady las hematológicassonpoco frecuentes,
pero con los fenamatos en general aparecen más que con otros AINE. Están
descritas en el hombre, las primeras con manifestacionesrespiratorias (asma,
rinorrea, congestiónnasal,...) y cutáneas(erupciones,urticarias,fotodermatitis,...)
y Zas segundascondiversasformas:cuadroshemorrágicos,agranulocitosis,anemias
106
REVTSION BIBLIOCRAFICA
aplásticay hemolítica..-. En perros también se han descritos casos de anemia
aplástica(WEISS y GLUSNER, 1990).
Se han realizadopruebasen rata y ratón de toxicidad agudapor víasoral e
intraperitonealy pruebassubcrónicasvía oral durante7 díasen ratas.
No obstante,los datosde toxicidad hay que interpretarlosen relacióncon la
potencia del fármaco. Así, Winder y col. (1966) relacionaron la potencia
antigranulocitariade los ácidos fenámicos con su toxicidad relativa vía oral
(subcrónica), adjudicandoal ácido flufenámico el valor de la unidad como
referencia.Conestoscálculos,el ácido meclofenámicopresentóunarelaciónde 1,4,
demostrandoqueera el compuestodel grupo cuya relaciónpotencia/toxicidadera
máselevada.
107
REVISTaN SIBLIOGRAFICA
11.2.5.-Aplicaciones terapéuticasen Veterinana
.
Los meclofenamatosse introdujeron por primera vez en la Farmacopea
Británica en 1985 (BRITISH PHARMACOPOEIA) aunqueya sedierona conocer
comopreparadosfarmaceúticos(ARQUEL) en 1973 (CONNERy col., 1974).
Se han realizadonumerosaspruebasde actividad y toleranciaen especies
domésticasy en el hombre. resultandode ellas el uso terapeúticogeneralizadoen
afeccionesmúsculo-esqueléticas,principalmenteen équidos.
Su uso terapeúticoen rumiantesse centra en el tratamientode casos de
anafilaxia de diversos orígenes en terneros, en mastitis bovinas agudas,en la
inducción al parto, tanto en ovejas como en cabras, y experimentalmentese ha
utilizado como medio para averiguarel origende algunosprocesosanafilácticosy
el mecanismode acciónde algunassustancias.
Algunos procesosanafilácticosen ternerosproducidosporvacunas,comolas
avirulentasde Salmonelladublin se han prevenidoclásicamentecon administración
subcutáneade adrenalina.Se ha comprobadoque el cuadroanafilácticoes reducido
con mayoreficaciasi al tratamientosubcutáneocon adrenalinase le suplementacon
administración vía oral de ácido acetil salicílico o meclofenamatos(BURKA y
SCARNELL, 1978).
También se ha utilizado el mecofenamatosódico (2,0 mg/kg) junto con
dietilcarbamacinaparaprevenir la anafilaxiasistémicaproducidapor sueroequino
en terneros.Se consiguióUna reducciónde la hemoconcentracióny la hipercalemia
y controlaren gran medidala aparicióndel edemapulmonar(WELLS y col., 1973).
108
REVISTaN BIBLIOGRAFIGA
En general,el meclofenamatosódicose ha demostradoque ofreceun efecto
protector considerable frente a las anafilaxias de terneros mediadas por
prostaglandinas(AITKEN y SANFORD, 1975 a), especialmenteefectivo en tos
casosen los que se expresanconshockcardiovascular(BURKA y EYRE, 1974).
Los protocolosde los prevenciónde anafilaxia agudasistémicaen terneros
consistenen 2 mg/kg, por vía endovenosalenta 15 minutos antesde entrar en
contactocon el agenteproductor de la anafilaxia o/y 10 mg/kg por vía oral 4 h
antes.Comotratamientose recomienda2 mg/kg por vía endovenosaen el momento
de apariciónde los síntomas(WELLS y col., 1973).
Estos tratamientosse han experimentadotanto en cuadros anafilácticas
producidosexperimentalmente(cininas,SRS, ATP, . .) comoen procesosnaturales
(neumoníaintersticial atípica, autoalergia, vacunaciones,. . -) (AITKEN y col.,
1975).
El tratamientoen mastitisaguday peragudaen ganadovacunosebasaen Las
elevadasconcentracionesde estosfármacoen la leche,que aumentacuandoaparece
el procesopatológicoproducidopor ciertasespeciesde bacterias,comoEscherichia
coli (LOHUIS y col., 1991).
En ovejas y cabras se ha utilizado experimentalmentepara mejorar la
sincronizacióndel partoconcloprostenol(250ug, dosisúnica, hM) o dexametasona
(2 mg/día, intrafetal). Estos dos compuestosinducen al parto pero sin producir
dilatación de la cervix uterina. El tratamientocon ácido meclofenámico(VIO, 10
mg/kg/8h), tras uno de los dos pretratamientosmencionados,produceun retrasoen
la caídade niveles plasmáticosde PGF2 y el consiguienteretrasodel parto, sin
afectar a la dilatación del canal, con lo que se consiguesimultanearcontraccióny
109
REVTSION BIBLIOCRAPICA
dilataciónen un plazo de 36 horas (FITZPATRICK, 1977).
El uso del ácido meclofenámico en el tratamiento de parasitosis
gastrointestinalesen ovejases muy discutidoya queestefármacopuedeactuarados
niveles, conefectoscontrapuestos.Por una parte,como inhibidor de la síntesisde
prostaglandinas,al igual que el resto de los AINE, puede inhibir la motilidad
gastrointestinaly evitar la degranulaciónde las células mieloides, con lo que,
teóricamente,favoreceríala instalaciónde los parásitosen el tracto digestivo. Por
otra parte, el ácido meclofenámicoejerce un efecto directo sobre los parásitos(el
resto de los AINE no poseenesta acción) que consisteen reducir la capacidad
motriz, impidiendo que sedesplacena la cavidadgástricaen la que completansu
desarrollo.
Se hanrealizadoexperimentosparaconocer la influenciadel tratamientocon
meclofenamatosódico(10 mg/kg/día,VIO) en óvidos infestadosartificialmentecon
L3 de Ostertagiacircuncinctay se ha comprobadoque el tratamientono afectaal
númerode parásitosestablecidosen abomaso,aunqueen corderosde 6 mesesque
no teníancontactoprevio con el parásitose pudoobservaruna ligera reducciónde
la parasitosis,no significativa estadísticamente(MITCHEL y col., 1990).
En otras especiesde animales domésticos tiene también aplicaciones
terapéuticas,principalmenteenel caballo,especieen la quesu usoestágeneralizado
en el tratamientode osteoartritisaguda o crónica, en procesosinflamatorios de
tejidosblandosdel sistemalocomotory en laminitis(ViO, 10 mg/kg/día,durante5-7
días) (BOOTH, 1988).
También se recomiendasu uso en cerdasparasincronizacióndel parto. El
tratamientoconsiste en administración vía oral de meclofenamatosódico solo
11.0
REVISION RIBLICGRAPTCA
(Smg/kg/día,durantelos días 112, 113 y 114 de gestación)o bien administración
junto con cloprostenol (hM, 200 ug, dosis única el día 115 de gestación).Con
ambasfórmulas seretrasael parto2 días, no seproducealteraciónalgunaen los
lechonesy presentala ventaja de poderseadministrar mezclado con el pienso
(GOONERATNEy col., 1982).
En yeguas preñadas de dos fetos se han comprobado que el ácido
meclofenámicopor vía oral (1 g/díaen dos tomas,4 días + lg ¡día, 4 días)durante
los días30-42 de gestaciónfacilita la viabilidad de los dos fetos en un 61% de los
casosfrente al 23% en yeguasno tratadas(PASCOE, 1983).
1.11
REVISION EIBLIOGRAFTCA
11.2.6.-Aplicacionesexperimentalesen Veterinaria
.
Se ha utilizado tambiéncomoherramientaen investigación.Un ejemploes
la utilización del meclofenamatosódico (2 mg/kg, solución salina ev.) y de la
indometazinaparaaveriguar la posible participaciónde las prostaglandinasen la
hemorragiapersistenteen poílos. La ausenciade efectode amboscompuestosen la
prevenciónde los síntomasdel cuadro,hizo sospecharque las prostaglandinasno
intervienen de forma directa en la patogenia del proceso (ZAMBRASKI y
SCHULER, 1980).
Pensandoen un posibletratamientode leishmaniasisse hanrealizadopruebas
con meclofenamatosódico sobre cultivos de células esplánicasy macrófagosde
exudadoperitonealprocedentesde ratonesinfestadoscon L. donovani. Se había
observadoque las actividadesde la ciclooxigenasay de la lipoxigenasade estas
células estabanaumentadas,y ello alteraba la función inmunitaria normal de los
linfocitos T.
En Los cultivos de célulasesptácnicasseconsiguióuna blastogénesisnormal
medianteadición de meclofenamatosódico al cultivo (REINER y MALEMUD,
1984). En los cultivos de macrófagosel meclofenamatosódico (0,2-30 MM)
conseguíanormalizar la producciónde PGEQ y PGF2ay, curiosamente,tambiénla
síntesisde leucotrienoC (REINER y MALEMUD, 1985).
La oxitocina (100 U.1., dosisúnica) seha utilizado con éxito en cabras(no
en ovejasni en yeguas)parasincronizarcelos.Administradaentrelos días3 y 6 del
ciclo, apareceun estro fértil el 70 día, reduciendoel ciclo de 21 a 7 días. La
administraciónconjuntade ácido meclofenámicoconoxitocina inhibe la aparición
del estro fértil, lo que hacesospecharque el papel quejuegala oxitocinaen el ciclo
112
REVISTaN BIBLIOCRAFJCA
estral de la cabrase debea su acciónsobresíntesisde prostaglandinas(HOMEIDA,
1986).
Todo ello pareceestarrelacionadoconla capacidaddel ácidomeclofenámico
para abolir completamente Ja motilidad uterina provocada en cabras por
administraciónde oxitocina (COOKE y KNIFTON, 1980). Por esta intervención
local a nivel de úterose ha utilizado en trabajosde investigaciónsobre el origen de
la actividad del miometrio provocadapor administraciónde sustanciasexógenas,
como PGE (LYE y col., 1983).
En ovejas,estaacciónsobre útero se refleja especialmenteen la cervix. El
tratamientoconmeclofenamatosódicode ovejasantesdel parto,impide la dilatación
normal de la cervix y provoca distocias cervicales. Esto confirma que las
prostaglandinasson los mediadoresde los cambiosde concentracionesplasmáticas
de esteroides,responsablesdel aumentode las contraccionesuterinas y de la
relajación de la cervix en el parto (MITCHELL y FLINT, 1978).
Conel fin deaveriguarel origende lasafeccionesbronquialesproducidaspor
el síndromerespiratorio bovino tipo A y poder encontraralgunasustanciaque
controle los síntomasde esta patología,se han realizadopruebas in vitro con
meclofenamatosódicosobrepreparacionesdeparedbronquial.Se comprobóqueeste
antiinflamatorio, a concentracionesde 100 hg/ml, provocabacaída del tono
musculary, antagonizabala respuestacontráctil del tejido producidapor la SRS-A
bov. Sin embargo, concentracionesidénticas del fármaco no modificaban las
respuestasdel tejido a la histaminani a la serotonina.Todo ello llevó apensarque
el meclofenamatosódicoantagonizabaselectivamentea la SRS-Abov (BURKA y
EYRE, 1977 tÚ.
“3
REVISTON BIBLIOCRAFTGA
Sin embargo,sobre los cambiosde la permeabilidadvascular cutáneaen
bóvidoscomocausade reacciónanafiláctica,e] meclofenamatosódicoha demostrado
no ser capazde antagonizarla SRS-Aaunquesí antagonizala PGE y la histamina
(BURKA y EYRE, 1977a).
En caballo se hanutilizado varios inhibidores de mediadorescelularescon
el fin de conocerlas sustanciasendógenasrelacionadascon la anafilaxiaen esta
especie.El meclofenamatosádicoresultóserel fármacomáseficazde los probados
en suprimir la anafilaxia experimental, seguidodel ác. acetilsalicílico y de la
dietilcarbamacina.De ello parecedesprenderseque en los procesosanafilácticosde
los équidos tienen mayor importancia las cininas, prostaglandinasy SRS como
mediadoresque la histaminay la serotonina(EYRE, 1976).
“4
III.- MATERIAL Y METODOS
MATERIAL Y METODOS
III.- MATERIAL Y METODOS
111.1.-MATERIAL.
111.1.1.-Material bioló2ico
.
Se utilizaron 6 ovejasde razaRubiadel Molar, sanas,cuyospesos,edades,
sexos y valoresfisiológicosmás importantesse reflejan en la TABLA 111.1. Todas
ellas fuerondesparasitadas2 mesesantesde realizarlas pruebascon albendazol(7
mg/kg)
111.1.2.-Fármacos
.
Los meciofenamatosutilizadosfueronsuministradospor LaboratoriosParke
& Davis, tanto en su forma de mectofenamatosódico,comocompuestopuro como
en forma de preparadocomercialde ácido meclofenámico(ARQUEL, 500 mg).
Lys-Vasopresina(18,2 UI/kg) (SIGMA).
Heparina(5%) (LEO).
1.16
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MATERIAL Y MEmaDaS
111.1.3.-Reactivos
.
Acetonitrilo (HPLC) (PANREAC).
Acido fosfórico (98%) (ALDRICH).
Acido clorhídrico (PANREAC).
Diclorometano(SIGMA).
Agua ultrapura.
Polietilénglicol 250 (PANREAC).
Glucosaanhidra(PANREAC).
Suero salino isotónico (IBYS).
Nitrógeno gas (purezade 40%, ARGON).
Helio gas (purezade 4,8 %, ARGON).
111.1.4.-Material fun2ible
.
Jeringasy agujasestériles.
TubosEppendorf(1,5 mí).
Viales de plástico(5 mí).
Filtros de purificaciónde solventes(GV,0,22vM) (MILLIPORE).
Material de vidrio diverso.
Sondasnasogástricas.
Testsde glucosaparaReflotron(BoehringerMannheim>
Catéterintravenoso(SURFLO, 16 X 2’)
1.18
MATERIAL Y METODOS
[11.1.5.-Instrumentación
.
pHmetro (CRISON, micropH 2001).
Estufa (TORRECILLA).
Micropipetas(GILSON, 20; 100; 200 y 1000 ul).
Dosificadorbucal (SBC, DIAMANT db-3000).
Purificadorde agua(MILLIPORE).
Bombade vacío (MILLIPORE, masterfiex).
Centrífuga(HERAEUS).
Agitador magnético(SELECTA, agimatic243).
Concentradorde muestras(TECHNE, DB-3A).
Congelador(ARISTON)-
Refiotrón(BOEHRINGER MANNHEIM).
Espectrofotómetro(BECKMAN, DU 850)
Ordenador(IBM PS/l).
Impresora(HEWLETT PACKARD, LaserJet4L).
Equipo de cromatografíalíquida de alta resolución:
Bomba (KONTRON, 420).
Mezcladorde gradientes(KONTRON, 425).
Detectorde fluorescencia(WATERS, 848).
Integrador(SPECTRA-PHYSICS,4270).
Ordenador(ACER, 500+).
“9
MATERIAL Y METODOS
111.2.-METODOS.
111.2.1.-Adaptación y preparación de Los animales
.
Los animaleseranpreparadosunasemanaantesdel comienzode las pruebas,
estabuladosen boxes separadosy mantenidosen condiciones homogéneasde
temperaturay humedad.Sealimentabanconpiensoconcentradoy alfalfa y disponían
de agua“ad libitum”.
Duranteesteperiodose les sometíaa un análisisclínico paracomprobarsu
estadode salud. Los resultadosde la analítica sanguíneaaparecenen la TABLA
111.2.
El día anterior a la realizaciónde cadapruebase depilabael cuello de los
animales,dejando visibles los cursos cervicalesde las dos venas yugulares, se
colocabaun catéteren unadeellasy sefijabaconun puntode suturay esparadrapo.
Los catéteressequitabanen los periodosdedescansoentrepruebas,queeran
de 10 días,volviéndosea colocaren la venaopuesta,parael siguienteexperimento.
1.20
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MATERIAL Y YETODOS
111.2.2.-Metodolo2íaanalítica
.
Paradetectarmeclofenamatosen plasmay contenidoruminal se utilizó un
método específicode cromatografíalíquida de alta resolución (HPLC), creadoa
partir de modificacionessobre los métodosde Johanssony col. (1986), Oweny col.
(1987) y Koup y col. (1990).
Se realizaron pruebas con distintas fases móviles (metanol:agua y
acetonitrilo:agua),diferentesproporcionesde solventes(40:60; 50:50 y 60:40), pH
(2,3; 2,5 y 3,0) y flujo (0,85; 1,00 y 1,50 mí/mm) variables.También se hicieron
experimentoscon dos longitudesde onda (226 y 280 nm) y se probó un patrón
interno(ácido p-toluico).
De todaslas variacionesprobadas,las condicionesanalíticasfinaleselegidas
fueron:
Columna.-Ci8 (SPHERIGRAPH,3,9 mm x 25 cm; 10 1xm).
Precolumna.-C18 (BROWNLEE, 15 mm x 3,2 cm)
Fasemóvil.- acetonitrilo:agua(pH=2,5 con fosfato), (60:40).
Flujo.- 1,5 mí/mm.
Longitud de onda.-226 nm.
Atenuación.-32.
Velocidaddel papel.- 0,1 cm/mm.
Volumen de muestrainyectado.-20 ul.
Temperatura.- Ambiente.
La elecciónde la longitud de ondade lecturadel detectorse llevó a caboen
basea la máximaabsorbanciaobservadapara el compuestoen la realizaciónde un
1.22
MATERIAL Y METODOS
espectrode absorbanciaentre210 y 400 nm de longitud de onda.
La cuantificaciónde ¡os resultadosse realizó en función de las áreasbajo
curvade los picos obtenidospara los meclofenamatos(ABC).
La puestaapunto de la valoraciónde concentracionesde los meclofenamatos
se realizó con solucionesetanólicasde meclofenamatosódico de concentraciones
comprendidasentre0,5 y 30 pg/ml. La interpretacióndiariade las concentraciones
seobteníapor interpolaciónen la rectade calibración,previacorrecciónde los datos
frente a dos patronesdiarios.
El procesadode las muestras biológicas era igual para plasma y para
contenido ruminal. Se tomaban0,5 ml de muestray se mezclabancon 0,5 ml de
HCI (6N) en tubos de vidrio de 10 mi, se agitaba y se añadían 5 ml de
diclorometano. Los tubos se agitaban a baja velocidad durante 2 mm y se
centrifugabana 2000 g durante10 mm. Seseparaban4 ml de la faseorgánicay se
desecabana 40 0C en atmósferade nitrógeno.Las muestrasse reconstituíancon 0,2
ml dc fasemóvil y seprocedíaa la inyecciónen el cromatógrafo.
En las pruebas realizadaspara poner a punto el método analítico con
contenidoruminal, las muestrasde estelíquido sufríanprocesosprevios de filtrado
a través de gasaestéril (paraeliminar la materiasólida), de congelacióna -20 0C
durante24 h y de cocióndurante5 mm (para inactivar los microorganismosque
pudieranalterar las concentracionesde fármacode los patrones)-
Paravalidar el método analíticoutilizado secalculó el limite de deteccióny
se realizaronpruebasde linealidad, reproducibilidad y recuperabilidadtanto en
plasmacomo en contenidoruminal.
1.23
MATERIAL Y METODOS
El estudiode la linealidad se realizó entrevaloresde 0,5 y 30 pg/mI con
solucionespatrón. Los datos de concentracionesy áreas bajo curva (ABC) se
ajustarona una rectapor regresiónlineal.
La reproducibilidad de las áreas bajo curva cromatográficase estudió
realizando6 preparacionesde cadaunade las concentracioneselegidas,2 cadadía,
parapoderevaluar las variacionesintradíae interdía.Así mismo, los resultadosse
sometierona un test de comparaciónde mediasmuestrales.
La recuperabilidadsecalculóa partir de muestrasde plasmade ovejaal que
seañadíaun pequeñovolumen(< 1% del volumentotal) de soluciónconcentradade
meclofenamatosódico, para conseguirconcentracionesen plasmadc 0,5; 2,5; 4,5;
6,5; 9,5 y 15,0pg/ml (n=6). Las muestrasse sometíanal procedimientoanalítico
mencionadoy de los valoresobtenidossecalcularonlos porcentajesdeconcentración
de fármacodetectadoen función de la concentracióninicial conocida(100%). Las
mediasde las 6 recuperacionesobtenidasconcadaconcentraciónsesometierona un
test de comparaciónde mediasmuestrales.
El límite de deteccióndel métodose calculó con un margende confianza
igual a 3 veces la desviacióntípica de las solucionespatrón blancas,según la
fórmula:
LD=KDT/m
donde:
LP.- límite de detección(concentraciónmínimadetectable).
K.- margende seguridad(3).
DT.- desviacióntípica de la soluciónpatrónblanca.
m- pendientede la rectade regresión.
124
MATERIAL Y METODOS
111.2.3.-Comprobación del cierre de la 2otera reticular
.
El método elegidoparaprovocarel cierre de la goterareticular ha sido la
administraciónendovenosade Lys-Vasopresina(0,3 UI/kg). El método ha sido
utilizado y comprobadasu eficaciaen ganadovacuno(MIKHAIL, 1987), pero no
en ovino, por lo que tuvimos la necesidadde demostrarsu acciónen los animales
utilizados.
Paracomprobarsi estemétodoeraeficaz en el cierre de la goteray, en caso
positivo, durantecuánto tiempo se manteníala estructuraen estadocerrado, se
realizó con cadaoveja un test de toleranciaa la glucosa(RIEK, 1954).
Se probaronmodificacionesdel test propuestoparavacasen cuantoa dosis
de glucosa(0,625y 1,250g/kg) y volumende administración(25, 30 y 50 mí).
Finalmente,el test consistióen medir los nivelesplasmáticosde glucosade
los animalesa tiempos de 0, 15, 30, 60, 120 y 180 mm, tras administrarpor vía
oral 40 ml de una solución acuosatemplada,conteniendo0,625 g/kg P.V. de
glucosa.
La secuenciade tomas se llevabaa cabo dos veces, una de ellas 10 mm
despuésde la administración1/V de 0,6-0,95 ml de suerofisiológico y la otra, 10
mm despuésde la administracióndel mismo volumen de una soluciónacuosade
Lys-vasopresina(0,3 U.lJkg; en solución de 19 U.IÁlml).
Los datos de glucemia se transformaronen porcentajes,tomandocomo
referenciael valor de concentraciónde glucosafisiológico de cadaanimal (50%),
parapodertratar estadísticamentelos mismos.
1.25
MATERIAL Y METODOS
Se realizó una comparaciónde los valores medios de los porcentajesde
glucemiaobtenidosen ambaspruebaspara cadatoma. Las diferenciasencontradas
se utilizaron para averiguarel posible cierre de la goterareticular por efecto del
pretratamientocon Lys-Vasopresina.Se tomócomo indice de cierre la diferencia
estadísticamentesignificativaentredos medias,siemprequeel restode las muestras
no presentarandiferenciasE.S. y que en dichastomas los nivelesseanmayorestras
el tratamientocon Lys-vasopresina.El tiempode cierre es el comprendidoentrelas
muestrascuyasmediasdifieren estadísticamente,con un p <0,05.
1.26
MATERIAL Y METODOS
111.2.4.-Administración endovenosade meclofenamatosódico
.
Se administréuna dosisde 2,2 mg/kg de meclofenamatosódicoa 6 ovejas,
a partir de una solución en agua:polietilénglicol250 (75:25) con una concentración
de 0,1 g/ml.
Los volúmenesde soluciónadministradaa los animalesoscilaronentre0,84
y 1,25 mi, en funciónde los pesosde los mismos,ya que separtíasiemprede una
mismasolución (TABLA 111.3).
Para descartarposiblesinterferenciasde la administraciónendovenosade
suero fisiológico en el resto de las pruebas,diez minutos antesde comenzareste
experimentose administrépor vía endovenosaun volumen de suero fisiológico
(igual al volumen de la solución de meclofenamatosódico) en la vena yugular
opuestaa la de administracióndel fármaco.
La administraciónse realizabapor una de las venas yugulares,de forma
rápida (< 1 mm) y la obtenciónde muestrasde sangre,a travésdel catétercolocado
en la venayugular opuesta.
Las muestrasde sangre(2,5 mí) se tomabanen jeringasheparinizadasa los
siguientestiempospost-administración:0, lO, 20, 30, 45, 60 y 120 mm y 4, 6, 8
y 24 h.
Antes de procesarlas muestrasse realizó una pruebade determinaciónde
glucemiaen las muestrasde tiempos0, 10, 20 y 30 mm. Posteriormente,la sangre
se centrifugabaa 2000 g, durante20 mm, y se separabael plasma, que era
mantenidoa -20 0C hastasu análisis (<20 días). Las muestrasde plasma
127
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MATERIAL Y METODOS
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procesabancon el método descritoparasu inyecciónen el cromatógrafo.
1.29
1’4ATERIAL Y I’4ETOUOS
111.2.5.-Administración vía oral
.
Serealizó un diseñode cuadradocruzadolatino 3 x 3 en el que 3 grupos,de
2 ovejas cadauno, fueron sometidosa 3 pruebasdiferentes de administraciónde
meclofenamatospor vía oral. El primergrupoestabacompuestopor los animalesn<’
1 y 2, el segundogrupo, por los n0 3 y 4 y el último grupo, por las ovejas n<’ 5 y
6.
Las tres pruebas realizadas consistían en administración de ácido
meclofenámicosin pretratamientode Lys-Vasopresinao de meclofenamatosódico,
con y sin pretratamientode Lys-Vasopresina,a las dosis indicadasen la TABLA
111.4, en solución preparadasegúnaparecee la TABLA 111.3. Se intentabacrear
diversas situaciones de cierre y apertura de la gotera reticular durante la
administraciónde los fármacos(FIGURA 111.1).
PruebaA:
Se administrabapor vía intravenosaun volumende suero salino (0,60-0,95
mí) en la vena yugular opuestaa la colocación del catéter. A los 10 mm se
administrabanmediante pistola (per os) 30 ml de una suspensión de ácido
meclofenámico(ARQUEL) junto con 0,625 g/kg de glucosaen aguatemplada.
Se tomaronmuestrasde sangre(2,5 mí) en jeringasheparinizadas,a través
del catéter,a los tiempos: 0,15, 20, 45, 60, 90, 120 y 150 mm y 3, 5, 7, 9, 11,
24, 32 y 48 h (tomandocomo tiempo O el momentode administracióndel ácido
meclofenámicopor vía oral).
Con las muestrasde los tiempos0, 15 y 30 se realizó un test de glucemia
antesde ser procesadasde igual maneraque se hizo en las muestrassanguíneasde
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MATERIAL Y METODOS
la pruebaendovenosa.
Prueba8:
Un volumende suero fisiológico (0,60-0,95mí) se administrabaen la vena
yugularopuestaal catétery a los 10 minutosseadministrabameclofenamatosódico
(20 mg/kg) por vía oral, con pistola,junto con glucosa(0,625g/kg) disueltosen 30
ml de solución templadaen agua:polietilénglicol250 (75:25).
PruebaC:
Diez minutos antes de la administración de meclofenamatosódico se
administraba intravenosamenteun volumen de una solución (18 UI/mí) de
Lys-vasopresinaa dosis de 0,3 UI/kg. La administraciónoral de meclofenamato
sódico (20 mg/kg) y glucosa se realizabade la misma forma que en la prueba
anterior.
Las tomasde muestras,el testde glucemiay el procesadode las muestrasde
sangrede las pruebas8 y C eran idénticosa los descritosen las pruebasanteriores.
Las muestrasde sangrede todas las pruebasde la administraciónoral se
centrifugaban, conservabany tratabancomo se ha descrito en la prueba de
administraciónendovenosa.
‘33
MATERIAL Y METODOS
111.2.6.-Tratamiento cinético
.
Los datos de concentraciónplasmáticade meclofenamatosódicoobtenidos
de todaslas pruebasseajustaronmatemáticamentea ecuacionespoliexponenciales
de 1, 2, 3 y 4 exponentes mediante el programa informático PKCALC
(SI-IUMAKER, 1986).
En primer lugar se tratabanlos datosde cadaovejapor separadoy después,
las mediasdel parámetroparacadatiempo de los 6 individuos.
Con el fin de comprobar la bondaddel ajuste realizadose compararonLos
parámetros cinéticos obtenidos por ajuste de los valores medios de las
concentracionesplasmáticasde las 6 ovejascon los obtenidoscomo mediade los
ajustesindividuales de cadaanimal.
‘34
MATERIAL Y METanOS
111.2.7.-Tratamiento estadístico
.
Todos los resultados se han expresado como media aritmética + ES.M.
Paracompararlos resultadosobtenidosen las distintaspruebasse ha utilizado un test
de comparaciónindependientede mediasmuestralesy de comparaciónde varianzas,
tomandosiemprevaloresde significaciónp-<O,O5.
Las pruebasde linealidad del método analíticodel áreabajo la curva del
cromatogramafrente a la concentracióndel fármacose han realizadopor ajuste
medianteregresiónlineal de los datos por mínimoscuadrados.
Todos los cálculos se realizaroncon ayuda del programa informático de
estadísticaSIGMA.
‘35
IV.- RESULTADOS
RESULTADOS
IV.— RESULTADOS
IV.1.- Método analítico del meclofenamatosódico
.
El espectrofotogramarealizado con meclofenamatosódico en solución
etanólica(15 mg/ni!) presentabaun pico de máximaabsorbanciaa los 226 nm y otro
pico de menormagnituda los 293 nm (FIGURA IV. 1). El primerode estosvalores
se tomocomoreferenciapara el desarrollode la analíticade este fármaco.
Con el método cromatográficoutilizado, los meclofenamatospresentabaun
tiempo de retención de 5,10 + 0 15 mm y no interfería con los picos ni de los
solventesni de los frentesde las muestrasbiológicas(FIGURA 1V2).
En solución etanólica el meclofenamatosódico demostró mantener una
relacióndirectay proporcionalentreconcentracióny áreabajo la curvaentrevalores
de 0,5 y 30~¿g/ml.Con los valoresde estosparámetrosserealizóun ajustemediante
regresiónlineal por mínimoscuadrados,resultandola siguienteecuación:
CC 109925 ABC - 25728
(con un índicede ajuste r2 = 0,991, pcZO,01).
En la FIGURA IV.3 seencuentrala representacióngráficade estosresultados
y en la TABLA IV. 1 los valoresutilizadospara sucálculo.
Mediante estudio estadísticose pudieron calcular las variaciones inter e
intradíasde los valoresmedios para cadaconcentración.Los resultadosde dichas
variacionesno presentabandiferenciasestadísticamentesignificativasentre las tres
concentracionestestadas(p >0,05):
‘37
RESULTADOS
V.~~=2 ,59 %.
V.in~r=7 35 %.
El limite de detección,calculadocon un coeficientede seguridadde tres
veces la desviaciónstandarddel blanco,erade 0,171 pg/ml meclofenamatosódico
en plasma.
La recuperabilidaddel fármacoa partir de muestrasde plasmade oveja,
utilizando el procesodescrito en el apartadode método, con concentraciones
comprendidasentre0,5 y 15 pg/ml resultódel 90 26 + 2,34 (TABLA IV.2).
En muestrasde contenidoruminal ovino, con concentracionescomprendidas
entre3,5 y 15 pg/ml, la recuperabilidaddel meclofenamatosódico fue del 85,72%
+ 2 94 (TABLA IV.3).
En ninguno de los líquidos biológicos se encontraron diferencias
estadísticamentesignificativas entre los valoresmedios de recuperaciónobtenidos
para las diferentesconcentracionesensayadas(p >0,05).
1.38
B)
A)
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FIGURA IV.2.-
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obtenidos mediante el. método analítico descrito. A)
Solución etanólica (7 p.g/m1.> E> Plasma de oveja
(6,5 Mg/mi). 0 Contenido ruminal de oveja (7
gg/m1.> -
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45539 55350 41774 48054 4287
1,0 72995 97181 75661
75912 94213 72540 89700 4468
3,0 284933 301164 250748
281837 308115 256709 280584 9420
5,0 495848 511167 511379
491038 557660 495859 510491 10055
7,0 749677 838198 777518
764489 835003 829479 778949 15448
9,0 1057080 1044397 986578
1058698 1083044 977500 1034551 17412
13,0 1135207 1084549 1343972
1152453 1030311 1348392 1182480 54616
17,0 2169125 1908051 1917476
2128966 1582676 1953853 1993024 50489
25,0 2811080 2611225 2765158
2828742 2658018 2728245 2733557 35087
30,0 3520018 3146138 3472618
3482490 3145122 3451327 3389785_¡ 71460
TABLA IV.1.- Areas bajo la curva de meclofenarnatO
sádico a distintas concentracioneS (0,5-30 gg/ml>
en solución etanólica. (Valores individuales,
separados por días; media + E.StL, para cada
concentración)
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RESULTADOS
liV.2.- Comurobación del cierre de la motera reticular
.
Los valores de glucemia obtenidos antes de iniciar cada prueba en las seis
ovejas(72,6-92,3mg/dl, en sangreentera) se encontrabandentro de los límites
fisiológicos de la especieovina (55-79 mg/dl, en plasma)(BLUNT y col., 1975).
Con los valoresmedios (±E.S.M.) del porcentajede glucemiapara cada
tiempode toma (TABLA IV.4) seelaboróuna gráficaen la que sepuedenobservar
los resultadosobtenidos(FIGURA IV.4).
En la pruebarealizadatras administraciónintravenosade suerofisiológico
sepuedeobservarque los nivelesde glucosaen plasmasemantienenprácticamente
constantes,alrededordel valor fisiológico, con márgenesde 49,18 y 54,25%y una
concentraciónmáxima2 h despuésde la administraciónde la glucosaporvía oral.
Los valoresdeglucemia,sin embargo,aumentanporencimadel 65% durante
los 30 mm posterioresa la administraciónen todaslas ovejastratadaspreviamente
con Lys-vasopresina(e.v.).
Del estudio estadísticorealizadopor comparación de medias muestrales
independientes se comprobó que no existían diferencias estadísticamente
significativasentrelas tomasde tiempocero de ambaspruebas.
Ninguno de los puntos de la curva obtenida al administrarsuero
fisiológicopresentabandiferenciasestadísticamentesignificativasfrentea los niveles
fisiológicos (p>0,05).
Sin embargo, los valores de los tiempos 15 y 30 mm de la prueba con
‘45
RESULTADOS
Lys-vasopresina sí presentaban diferencias E.S. (pcZO,OOl y p<O,Ol) respecto a los
valoresfisiológicos de glucemia.Además,la comparaciónde mediasde estos dos
puntosfrente a los valoresparalos mismostiemposde la pruebacon suerotambién
señaló diferencias E.S. (p’CO,OI) (TABLA IV.4).
De estosresultadosse desprendeque, con un tratamientoporvía endovenosa
de 0,3 UI/kg de Lys-vasopresinaa ovejasseprovocael cierre de la goterareticu!ar
dentrode los 15 mm siguientesa la administración,con una duraciónmínimade 15
mm. Ello serefleja en un aumentode la glucemiaen un 4 1,85% sobrelos niveles
fisiológicosa los <15 mm de la administraciónde unadosisde 0,625 g/kg de glucosa
(VIO).
1.46
A)
¡ OVEJA N0 t=0 z 15
GLUCEMIA (%>
t=30 t~60 120 = 180
1 49,49 54,39 51,99 52,85 48,67 48,42
2 46,50 51,40 52,28 5694 59,01 55,36 ¡
3 ¡ 46,09 54,199 5156 52,75 55,07 52,41
4 4947 49,81 ¡ soaz -- . --
5 52,96 50,18 493 — --
6 48,59 50,91 44,60 -- — --
MEDIA 49,18 51,31 5015 54,18 54,25 ¡ 52,07 ¡
ES.M.
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0914 0,66 1,15 1,38 3,01 ¡ 2,02
GLUCEMIA (%)
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2 56,95 68,84 66,77 65,72 59,01 51,35
3 50,29 63,199 63,19 ¡ 63,19 ¡ 59,71 58,55
4 45,48 63,90 55,07 — -- --
5 48,70 79,62 80,24 — -- --
6 46,33 85,57 72,43 — .- --
MEDIA
E.SM.
50,66
2,58
71,89
3,64
65,96
3,77
60,08
4,16
55,21
4,16
51,65
3,90
TABLA IVA
diferentes ti
administración
iveles
empos
por vía
plasmé t
(0-180
oral
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después
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de
en
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solución de glucosa (30 mi) A) Previo tratamiento
endovenoso con suero fisiológico <0,6-0,95 mi), 10
mm antes de la administración oral. 3) Previo
tratamiento endovenoso con Lys-Vasopresina (0,03
tJL/kg), 1.0 mm antes de la administración oral.
(Valores individuales; media + E,SSL) -
RESULTADOS
IV.3.- Administración endovenosa
.
No se observóningunaalteraciónsignificativaen los nivelesplasmáticosde
glucosadurante los primeros 30 minutos post-administraciónde meclofenamato
sódico (TABLA IV.5). Así mismo no se observó ningún signo clínico de efectos
secundariosa la administracióndel fármacoo del suero.
Los valores de concentraciónplasmática de meclofenamatosódico tras
administraciónendovenosarápidaa 6 ovejas,junto a las mediasy E.S.M. aparecen
en la TABLA IV.6 y representadosen la FIGURA IV.5.
Las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas a los 5 mm de la
administración (20 35 + 2,06 jxg/ml) descendían de forma rápida hasta los 20-30
mm (alrededorde 3 ¡tg/ml). A partir de este tiempo las caídas de los niveles
plasmáticoseran máslentas,llegandoa estarpordebajodel límite de deteccióna las
24 h.
El ajuste de las curvas de concentraciónplasmáticafrente al tiempo se
efectuóen todos los individuos a ecuacionesbiexponencialescuyoscoeficientes(A
y 8) y exponentes (alfa y beta) aparecen en la TABLA IV? junto a otros parámetros
cinéticos.
La comparaciónde los valores medios de estos parámetrospara los 6
individuoscon los parámetrosobtenidosal tratar las mediasde concentracionesde
las 6 ovejas no presentaban diferencias significativas.
Además, los C.V. de las mediasde los parámetrosde todos los individuos
eran menoresdel 20% en cualquierade los parámetroscinéticosestudiados.
1.49
RESULTADOS
Así, la ecuaciónque define la concentraciónplasmáticade meclofenamato
sódicoesperadatras la administraciónendovenosarápidade 2,2 mg/kg en ovejas
adultases:
CCP = 3,37 e009” + 0,05 e¡Z2E<~>t.
rangode r2 : 0,8984- 0,9979
donde:CCP = concentraciónplasmática
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RESULTADOS
IV.4.- Administración oral
.
IV.4.1.- Administración oral de meclofenamatosódico y uretratamiento
con suero endovenoso
.
Los nivelesde glucemia durante la prueba se manteníanconstantesen cuatro
de las seisovejas(n0 1, 2, 3 y 4) peroseelevabansignificativamente(>67,5%)en
los individuos n0 5 y 6. Esto indicabaque los primeros animalesno cerrabanla
gotera reticular duranteel experimentomientras los dos últimos sí lo hicieron
(TABLA IV.8).
Tras estudiarestosdatos, los animalesde estapruebase han dividido en 2
gruposen los que seanalizanseparadamentelos resultadosobtenidos.
Las concentracionesplasmáticasde meclofenamatoobtenidaspara cada
individuo aparecenen la TABLA IV. 9 y la representacióngráfica de sus medias
frenteal tiempo, en la FIGURA IV.6.
En los individuos que no cerrabanla goterareticular seobservabaun solo
pico deconcentraciónplasmáticaalrededorde los 60 mm post-administración(8,18
+ 2 82 ~¿g/ml).Susdatosse trataron farmacocinéticamenteconsiderandouna fase
de absorción,una de distribucióny otra de eliminación(TABLA IV. 10).
Los datos seajustarona una ecuacióntriexponencial:
CCP = 19,29 e0<’54’ + 10,84 e774E(3>t + 1,63 e&<’4E<4>t
Los valoresplasmáticosde meclofenamatosódico en las ovejas n0 5 y 6
presentabandospicos: el primero a los 15 mm post-administración(24,01 + 0 63
1.55
RESULTADOS
gg/ml) y el segundo,de menor magnitud (11 05 + 0 54 pg/ml), a los 45-60 mm
(FIGURA IV.7).
La presencia de estos dos picos de absorción impidió ajustar los valores a
funcionesexponencialesclásicas,perosí sepudieronajustarlas fasesde distribución
y eliminacióna partir del último tiempo máximoy calcularel aclaramientoy el área
bajo la curva(de t=0 hastael tiempode la última concentracióndetectada)(TABLA
1V.I1).
Ni las constantes de velocidad de distribución y eliminación ni el
aclaramientodifieren de forma estadísticamentesignificativa (p>O,OS) de las
calculadastras administraciónendovenosade meclofenamatosódico, aunquesí lo
hacela semividade alfa (p<0,O5>.
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FIGURA IVA. Concentraciones plasmáticas
meclofenamato en ovejas frente
administración
al tiempo tras
por vía oral de meclofenamato sádico
(20 mg/kg) y precratamiento con suero fisiológico:
A) grupo de ovejas que no cierran La gotera
reticular (n=4) (MEDIA + E) grupo de
que cierran la gotera reticular
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FIGURA 1V7- Concentraciones plasmáticas de
meclofenamato en ovejas frente al tiempo tras
administración por vía oral de meclofenamato sádico
(20 mg/kg) y pretratamiento endovenoso de suero
fisiológico: grupo de ovejas que no cierran la
-gotera reticular (5) (n=4) ¡ grupo de ovejas que
¡ cierran la gotera reticular (~) (n=2) (MEDIA +
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± 0,51
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75530
6058.12
1,72
55,39
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24,01
52,50
11,06
TABLA IVll. - Parámetros cinéticos calculados a
partir de las concentraciones plasmáticas de
meclofenamatos en los individuos que presentaban la
gotera reticular cerrada tras administración oral
de meclofenamato sódico <20 mg/kg> y suero
fisiológico endovenoso (0,60-0,95 mí) - (Valores
individuales; media + E.S it> -
RESULTADOS
151.4.2.- Administración oral de ¡neclofenamatosádico y pretratamiento
con Lvs-Vasopresinaendovenosa
.
En estapruebalos nivelesde glucosaa los 15 y 30 mm superabanel 67,5 %
en todos los animales,indicando que la goterareticular se cerrabaduranteeste
tiempoen las 5 ovejas(TABLA IVÁ2).
Los datos de las muestrasplasmáticasde la oveja n0 6 no aparecenen las
tablas siguientespor alteracióndel plasmaduranteel procesado.Los valores de
concentracionesplasmáticasde meclofenamatodel restode los individuossereflejan
en la TABLA IV. 13 y sus mediasse han representadofrente aJ tiempo en la
FIGURA IV.8.
En la gráfica aparecentres picos plasmáticos.El primero (4,54 + 0 42
gg/ml) aparecea los 10 mm. Es ligeramenteanterior al de las ovejas5 y 6 de la
pruebaanterior. El segundo,demayorentidadqueel anterior(5,28±2,34gg/ml),
coincideen tiempo (p>0,05) con el pico de los dos gruposde ovejasde la prueba
anterior(45-60mm) (FIGURA IX’k9). El último, (3,82 ±1,05 gg/ml)aparecea las
7 h post-administración(FIGURA IVÁO).
Los parámetroscinéticoscalculadosen estapruebasemuestranen la TABLA
IV.14. Ni el AUC ni la biodisponibilidaddifieren estadísticamente(p>0,05)de las
encontradasen el primer grupode ovejasde la pruebacon pretratamientode suero
fisiológico.
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FIGURA 1V9- Concentraciones plasmáticas
meclofenamató en ovejas frente al tiempo tras
¡ administración por vía oral de meclofenamato sódico
(20 rng/kg) pretratamiento endovenoso de suero
fisiológico sin cierre de gotera reticular (5)
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FIGURA IVlO- Concentraciones plasmáticas
meclofenamato en ovejas frente al tiempo tras
administración por vía oral de meclofenamato sádico
(20 mg/kg) pretratamiento endovenoso de suero
fisiológico con cierre de gotera reticular (4~)
(n=2); pretratamiento endovenoso de Lys-vasopresina
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RESULTADOS
IV.4.3.- Administración oral de ácido meclofenámico1’ pretratamiento con
suero endovenoso
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Ninguna dc las ovejas de esta prueba reflejó el cierre de la gotera reticular
en sus nivelesplasmáticosde glucosa(TABLA IV. 15).
Los nivelesdel fármacoenplasmaparacadaindividuo y sus mediasaparecen
en la TABLA IV. 16. Las mediasy susE.S.M. sehan representadofrenteal tiempo
en la FIGURA IVÁI.
El único pico queapareceen la representacióngráficaes másanchoy tardío
(90-180mm) que en las pruebasrealizadascon meclofenamatosódico. No difiere
encuantoa magnitud(5,35 + 0 49 ng/ml) con los de las pruebasoralesanteriores
(p>O,OS)pero sien cuantoa tiempo (pczO,OS)(FIGURAS IV.12 y 1VA3).
Los nivelesplasmáticosse ajustanbien a ecuacionestriexponenciales:
CCP = 8,82 e¡~E<~)< + 4,36 e22E(»É+ 4,44 eSSSE<Á)<rangode r2: 0,8218 - 0,9364.
Su fasede absorciónno difiere con la de la pruebaoral de meclofenamato
sádicosin cierre de gotera en cuantoa la constantede velocidad pero sí en su
semivida (p<0,05) (TABLA IV. 17) (FIGURA IV. 12).
Las constantesde velocidadde las fasesde distribución y eliminación no
presentandiferencias E.S. con las de la prueba con meclofenamatosádico y
pretratamientocon suero fisiológico, pero sí con la prueba de administración
endovenosa(p<O,OS).Con estaúltimapruebadifiere tambiénen el coeficiente(A)
(p<0,O5) y en la semivida (p-czO,OOI).
170
RESULTADOS
A las 48 h post-administraciónen todas las ovejastodavíasedetectafármaco
en concentracionessuperioresal límite de detección(0,18gg/ml), a diferenciadel
restode las pruebasrealizadas.
La biodisponibilidad (65,10 % ±2,77) es significativamente mayor que en
las otras pruebas orales (p’CO,OS).
El aclaramientono varíasignificativamenteentreningunade las pruebaspor
vía oral entresí, ni entrecadauna de ellasy la pruebapor vía endovenosa.
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Y.- DISCUSION
IDISGUSION
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V.1 .- DEL METODO
V.1.L.- Método analítico
.
Parala deteccióny cuantificaciónde las concentracionesde meclofenamatos
en plasmase ha utilizado un métodoanalítico que consideramosválido, dadoslos
resultadosque ha presentadoen las pruebasde control. La linealidad (entre0,5 y 30
pg/ml), la reproducibilidad(variaciones< 8%) y el límite de detección(<0,2
hg/ml) se consideran apropiados, teniendo en cuenta los niveles plasmáticosterapeúticosy esperadosdel fármaco(0,5-5 pglml).
El método permitía separarclaramenteel frente de picos cromatográficos
debidos a los componentesplasmáticosy del contenido ruminal del pico del
meclofenamato sódico con una proporción de 60:40 en la fase móvil
(acetonitrilo:aguapH=2,5). Con las otras proporcionesprobadas(50:50y 40:60)
no se obteníatan buenaresolución. Además, la recuperacióna partir de plasma
(90,26%)y de contenidoruminal (85,72%)de oveja eraelevado.
Tanto las muestras de plasma como las de contenido ruminal podían
mantenerseen congelación(-20 0C) sin alterar la concentraciónde fármacodurante
un margende tiempode al menos30 días, lo que permitíarealizar~aspruebascon
un amplio margende tiempoy confianza.
No se han seguido los métodos analíticos descritos previamente por
problemasde reproducciónde los mismos.KOUP y col. (1990) trabajaroncon una
fasemóvil compuestapor metanol:agua:tetrabutilamonio(70:30:0,005M)y medían
179
DISCUSION
a una longitud de onda de 340 nm; el resto de los parámetrosera similar a los
utilizadospor nosotros.Con estascondicionesno conseguimosen ningún momento
detectar meclofenamatosódico en el eluyente durante los primeros 30 mm de
cromatograma.Tampoco conseguimosningún resultado positivo cambiando la
longitudde ondaa 280 ni a 226 nm.
En cuanto a la reproducibilidad de los trabajos de JOHANSSON y col
(1991>,en los quese trabajabasin par iónico, con una fase móvil muy parecidaa
la utilizadaen nuestrométodo,sin par iónico, trabajandocon una longitudde onda
de 280 nm, no se obteníabuenaresoluciónde picos y el límite de detecciónera
bajo. Por ello, se realizó el barrido espectrofotométricoentre210 y 400 nm para
encontrarla longitud de ondade mayor absorbancia(226 nm) del meclofenamato
sódico. Con este parámetroen el detectorse mejoraron considerablementelas
calidadesdel método.
Se intentó también utilizar un patrón interno que facilitara el trabajo de
procesadode datos.Se tomóel ácido p-toluicocomoposiblesustanciapatrónpor ser
el utilizado en la cromatografíade separacióne identificaciónde diferentesAINE
(BASELT,1987). Con las condicionescromatográficasensayadas,no se detectaba
estasustanciaen los primeros 30 mm del cromatograma,por lo que sedesechósu
uso. Segúnalgunosautores,en ocasionesel usodelpatrón internono aportaninguna
ventajasobre la calibraciónexterna(HAEFELFINGER, 1981).
El procesadode las muestrasse basóen la desproteinizaciónconunasolución
ácida (HCI, 6N), como indicaban KOUP y col. (1990) y en una extracción con
solventesorgánicos.Se probó la desproteinizacióncon sustanciasbásicas,como
acetonitrilo; se obtuvieron muestrascon un frente inicial más despejadopero
desaparecíael pico del fármacoen el registro. Como solventesorgánicosse han
180
DISGUSTeN
probado: diclorometano (JOHANNSON y col., 1S91) y etanol:tolueno(20:80>
(KOUP y col., 1990). Con ambosse extraía bien el productopero con el primero
se necesitabamenor volumen y presentabamayor velocidadde evaporacióna la
temperaturanecesariaparaque los meclofenaniatosno sealteren.
1181.
DISGUSION
V.1.2.- Comprobacióndel cierrede la 2otera reticular
.
Existe un métodoprobadoy utilizadoen pruebasterapeúticasparaprovocar
y comprobar,a la vez, el cierre de la goterareticular en vacasadultas(MIKHAIL,
1987). A pesar de la validez de este método, algunosautoresque han intentado
ponerlo en prácticaen cabras no han obtenido resultadosfiables en cuantoa la
reproducibilidadde cierre (NIJMEIJER y col., 1990). Por ello, se necesitabauna
validacióny puestaa punto del métodoen ovejas antesde utilizarlo comobasede
las pruebasfarmacológicasque planeamosrealizar.
La elecciónde este método,tanto en cuantoa la forma de provocarel cierre
como a la de verificarlo se ha basadoen la fiabilidad y viabilidad del mismo,
interfiriendo en la menor medida posible con las pruebasde administraciónde
meclofenamatosódico.
Dentro de los métodos conocidos para provocar el cierre de la gotera
reticular, la administraciónde Lys-Vasopresinao de extractospost-hipofisarioses
el único queofrecefiabilidad y éxito en más del 75 % de los casosy estáadmitido
por la mayoríade los autores.La administraciónde salespor vía endovenosao por
vía oral no provocabanel cierre en menosdel 50% de los casos y, cuandolo
provocaban,en una intensidadmuy variable. El reflejo condicionado,propuestopor
ORSKOV (1982) ofrece un elevadoporcentajede éxito en los animales bien
entrenados,perono es un métodoprácticoni económico.Quizáseamás interesante
en la práctica de la nutrición para aumentarel aprovechamientode suplementos
proteicos (que fue para lo que se disefió) pero no es rentablepara administrar
esporádicamentefármacospor vía oral.
En cuantoa la deteccióndel cierre creemosque el métodode la glucemia
182
DISGUSION
(RIEK, 1954) es válido siempreque se realicenpatronesprevios con los animales
en estudio. Los métodos directos de observaciónpor fístula, radioescopiao
radiografíasseriadasson másevidentespero en nuestrocasodificultaríany podrían
falsearlas pruebascinéticas(inhibición refleja de la motilidadde los proventrículos
por causade la fístula, reaccionesentrelos marcadoresradiológicosy el fármaco).
La técnica en un principio fue reproducciónexacta de la utilizada por
MIKHAIL (1987), con 0,03 UI./kg de Lys-vasopresina10 mm antes de la
administraciónoral de glucosa(lg/kg) y determinaciónde glucemiacada 15 mm
durantela primerahorapost-administración.Los resultadosobtenidosen tres ovejas
con suero fisiológico endovenosofrente a Lys-vasopresinano mostrabadiferencias
significativas ya que los niveles de glucemiaaumentabanen los dos casos. Se
disminuyóla dosisde glucosaa 0,625 g/kg y el volumende administración(de 50
ml a 30 mí), mejorandotos resultadosobtenidosy con diferenciassignificativasa
los 15 y 30 mm de la administraciónde glucosa,con patronessimilaresa los de
vacas.
La explicaciónde estehechocreeemosqueseencuentramásen el volumen
de administraciónya que en ovejas,50 ml suponeun porcentajeconsiderablemente
mayor frente al volumendel retículorrumenque en vacasy podría llegar incluso a
crear un estratolíquido superior de paso rápido a abomasoo mediantecierre de
goterapor estímuloorofaríngeo.
Aunque sehicieronpruebasde controlpreviasen todaslas ovejasutilizadas,
durantelos experimentoscinéticos con meclofenamatosódico se llevaron a cabo
unos controlesde cierre. Estos consistíanen medir la glucemiaen las muestras
correspondientesa los tiemposen que esteparámetrovaríasignificativamenteentre
los estadosde aperturay cierre de gotera(0-30 mm).
183
DISGUSION
De hecho, la necesidadde esta comprobaciónqueda demostradaen el
comportamientoanómalode las ovejasn0 5 y 6 durantela pruebade administración
oral de mectofenamatosódicoconpretratamientode suerofisiológico. El controlde
cierre demostróqueestos dos individuoscerrabanla goterareticular, en contrade
lo esperado.
No fue necesariala adicción de protectoresde glucosaya que, en todas las
pruebas,las muestrasse recogíanen jeringas heparinizadasy se analizabanen un
periodode tiempo máximo de 3 mm post-extracción(LA VIN y col., 1989).
184
DISGUSION
V.1.3.-Administracióndemeclofenamatospor distintasvías
.
Las dosis utilizadasdurantelas pruebasse han tomado en basea las dosis
terapeúticas en ovejas y en otras especies. Por vía endovenosa,las dosis
recomendadasen todas las especiesoscilanentre2,0 y 2,2 mg/kg (BOOTH, 1982;
KOUP y col., 1990; AITKEN y SANFORD, 1975).
Por vía oral, las dosisson muy variables,en animalesmonogástricossonde
1,40 mg/kg en administracionesrepetidasy 4,23 mg/kg paraadministraciónúnica
en humana(SERRANOy SERRANO,1993) y de 2,2, mg/kg en équidos.Las dosis
utilizadasen estasespeciessonmuchomenoresdebidoa la inexistenciadel volumen
de dilución del retículorrumeny no puedenextrapolarsea animalespoligástricos.
De las dosisensayadasen rumiantessevio que2 mg/kgerainsuficientepara
poder detectar el fármaco en plasma por encima de 0,5 hg/ml (AITKEN y
SANFORD, 1975>. En vacasse ha probadotambiénla administraciónde 10 mg/kg
aunqueen ovejassólo seha trabajadocon 20 mg/kg, que ha sido la dosisutilizada
por nosostros.
Las solucionespreparadasparaadministrarlos fármacosteníancomosolvente
agua:polietilénglicol250 (75:25), tanto paravía endovenosacomoparavía oral. El
polietilénglicol se utilizó para aumentarla solubilidad de los meclofenamatosen
solucionesacuosasy así reducir el volumende inyección.
En las pruebasde administraciónendovenosasse partió de una misma
solución(0, 1 g/ml) de la queseadministraronvolumenesvariablessegúnel pesodel
individuo (0,84-1,25 mí). Sin embargo,en las pruebasde administraciónoral se
prepararonsolucionesespecialesparacadaanimal, con diferentesconcentraciones
185
DI 5 CUSION
de meclofenamatosy de glucosapara que se mantuvieranconstantesla dosis y el
volumen de administracióna pesarde las diferencias de pesode las ovejas. El
motivo de esta medida fue evitar un posible estimulo de reflejo de cierre por
diferenciade volumenesde administraciónque pudieranfalsearlas pruebas.
En funciónde la solubilidaddel meclofenamatosódicoy de la glucosaen el
solventesebuscóun volumenmínimode administración(30 mí), que se encontraba
dentro de los rangos utilizados por otros autorespara administraciónvía oral a
ovejas(2-150 mi) (WANG y col., 1990; MARRINER y BOGAN, 1979).
En cuanto a la administración de los pretratamientosendovenososlos
volúmenescoincidíanparaun mismo individuo entrelos pretratamientoscon suero
fisiológico y con Lys-Vasopresina.Estos secalcularona partir de la dosisde Lys-
Vasopresinaadministradaa partir de una solución comercial (18 U.I./ml). El
periodode tiempo entreel pretratamientoy el tratamientofue de 10 mm, el mismo
utilizadoen las pruebasde comprobaciónde cierrede goteraentreel pretratamiento
y la administraciónoral de glucosay en otras pruebasterapeúticascon cierre de
gotera(MIKHAIL, 1987; más citas).
Los tiemposde tomade las muestrasde sangresedispusieronen función de
los datos previos de administracionesorales en ovejas y vacaspara el mismo
fármaco(MARRINER y BOGAN, 1979; AITKEN y SANFORD, 1975) y teniendo
en cuenta los tiempos que tardan los distintos estratosdel reticulorrumen en
progresarhastaabomaso(FAICHNEY, 1984). Por ello, en la vía oral se tomaron
muestrascontinuadashastalas 11 h post-administracióny aisladashastalas 48 h. En
la vía endovenosasólo se hizo el seguimientohastalas 24 h.
En la prueba de administración oral de meclofenamato sódico y
186
DISCUSION
pretratamientocon Lys-Vasopresinase aumentó el número de tomas en los
momentos iniciales del experimento. Ante la posible presenciade un pico de
concentraciónanterior a los 15 mm, en el resto de los individuos se tomaron
muestrasde sangrea los 5 y 10 mm.
La prueba con ácido meclofenámicoendovenosofue descartadapor la
dificultad que planteabasu baja solubilidady su carácterexcesivamenteirritante
(WINDER y col., 1966). Además, las dos formas (ácido y sal sódica> se han de
comportarde igual forma unavez ionizadasen el torrentesanguíneo.
La administraciónoral de ácido meclofenámicocon pretratamientode
Lys-Vasopresinafue reservadasólopararealizarseen el casode que la sal y el ácido
no secomportarancon un mismopatróntrasel pretratamientoconsuerofisiológico.
Como estas diferenciasde comportamientono se produjeron, valoramosque los
posibles datos obtenidos de este experimentosobre la biodisponibilidad de los
meclofenamatosno justificabanel prolongarel mantenimientode los individuosen
condicionesde experimentacióndurantemás tiempo.
187
DISCUSTON
V.it.4.- Tratamientofarmacocinét¡coy estadístico
.
El tratamientofarmacocinéticode los datos,despuésde todo lo expuestoen
la revisiónbibliográficasecomprendequees muy complejosiempreque se trata de
fármacosadministradospor vía oral a rumiantes.No se debenintentarajustara un
modeloclásicocompartimentalya queseestaríancometiendoerroresde omisiónde
factoresqueafectanal procesocinético (KORITZ, 1983; BOGAN y MARRINER,
1987). Además,nuestrosobjetivos no se centran en aportar un estudiocinético
clásicode los meclofenamatosen ovejas.
Por todo ello, hemosoptadopor un ajuste no lineal de los datosa fórmulas
que definenfasesde absorción,distribucióny eliminación, en los casosen que sea
posible. El ajustese ha realizadocon variosexponentestomandocomomejor aquel
que presentabamenor númerode exponentesparaun índice de ajuste r2 > 0,90.
El tratamientoeramáscomplicadocuandoexistíanvariospicos de absorción
con distintasKa, debidasal pasodel meclofenamatosádico a travésde las paredes
de los distintos compartimentosgástricos(FIGURA V. 1), cuyo orden lógico de
aparición(retículorrumen,omaso,abomaso,intestinodelgado)puedeversealterado
por efectodel cierrede la goterareticular.
Por estemotivo, el áreabajo la curvade concentracionesplasmáticasse ha
calculado por el método trapezoidal, que es independiente del modelo
farmacocinéticoutilizado y esválidaparael cálculo de aclaramiento,volúmenesde
distribucióny biodisponibilidades(BAGGOT, 1983).
Además,el cierre de estaestructurano asegurael pasodel 100% del fármaco
administradoa abomaso,con lo que no sólo existe la Ka abomasalsino otra Ka
188
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1
DISCIJSION
ruminal. Estosdatossólo se podríanconocerrealizandopruebasde administración
intrarruminale intraabomasal.
Habría que unir a todos estos factores de absorción la K~ debida al
metabolismodel interior de la cavidadretículorruminalque no podemosvalorar de
ningunaforma con los datosde que disponemos(DUNLOP, 1983).
Hay que señalarque en la pruebacon meclofenamatosódicoy pretratamiento
con suerofisiológico las ovejas 5 y 6 que cerrarongoteraen contradel pronóstico,
se trataronfarmacocinéticay estadísticamentepor separado.Quedarondos grupos
de ovejas(n=4 y n=2) de los queel de menor tamañono teníacasuísticasuficiente
para realizar comparaciónestadísticade mediasmuestralescon otros grupos de
diferentestratamientos.
190
DISGUSDON
V.2.- DE LOS RESULTADOS.
La discusiónde los resultadosobtenidosen las pruebasde administraciónde
meclofenamatospor diferentesrutasen ovejases difícil, dadoel escasonúmerode
trabajosencontradosque tenganrelacióncon estetema.
Además, las experienciasen otrasespeciesson difícilmenteextrapolablesa
ovejas por varias razones.Las diferencias anatómicasy funcionalesdel aparato
digestivo no nos permiten comparar resultados ni dosis utilizadas con animales
monogástricos(caballo) que son la principal fuente de información. El uso
terapeúticodiferente: en procesos crónicos en humana(KOUP y col., 1990;
SERRANOy SERRANO, 1993)y en caballos(BOOTH, 1982; BRANDER y col.,
1982) frente a tratamientoy prevenciónde procesosagudos.
Todos estos factores hacen que los regímenes de administración y la
posologíaseandiferentes:dosisbajas,varias vecesal día durantevariosdías en el
tratamientode procesoscrónicos y dosis únicas y elevadasen la terapeúticaen
rumiantes.Todo ello se une a que los niveles terapeúticosde meclofenamatos
requeridosparaque el tratamientoseaeficaz es másbajo en los procesoscrónicos
(1,2 ¡.¿g/ml) (RILEY y col., 1971) queen los procesosde anafilaxiaaguda(2 pg/ml)
(AITKEN y col., 1975).
Los niveles plasmáticosde meclofenamatosen rumiantesreflejadosen las
publicacionesencontradashan aportadola basey las ideaspreviasparala realización
de este trabajo (AITKEN y SANFORD, 1975; MARRINER y BOGAN, 1979;
COOKE y NICHOLSON, 1981).
En la únicareferenciaencontradaen cabrase trabajacondosismúltiples por
191
DI 9 CUSION
víaoral de 12,5-17mg/kg de meclofenamatosódico, repetidasdurante3-4días. Los
datosde estetrabajono se han podidocompararcon los obtenidospor nosotrosen
ovejas,con dosisúnicas.
Durantelas pruebasrealizadashemosutilizado dosisque seasemejana las
utilizadas en La terapeáticade estasespecies,aunqueen nuestrosobjetivos no se
encuentrael estableceruna pautaterapeúticaparael usode los meclofenamatosen
ovejas.
192
DISCUSION
V.2.1.- Administraciónendovenosa
.
Tras la administraciónendovenosade meclofenamatosádicose han obtenido
unos niveles plasmáticosen los que podemosdistinguir dos etapas: una de caída
rápiday otra de disminuciónlenta. Este mismo patrónseha observadoen pruebas
similaresrealizadasen ganadovacuno(AITKEN y SANFORO, 1975).
La primerafasetieneunaduraciónaproximadade 20-30mm y unasemivida
de 7,18mm, lo que indica quees máscortaque en vacas (1 h). Posiblementesea
originada por una rápida distribución del fármaco en el líquido extracelular. La
segundaseria fruto del metabolismoy la excreciónde los meclofenamatos.
La semividade la fase de eliminación en vacas es 4 h; más breve que la
calculadaen ovejaspartiendode nuestrosexperimentos(542,35 mm). Su duración
en vacasesde 11 h, frente a 22 h en ovejas.En algunosde los individuos, a las 12
h ya no se detectabameclofenamatoen plasma, a pesar de tener un límite de
detecciónmuy bajo (0,06 ng/ml); en ovejashemosencontradonivelesde fármaco
superioresa 0,18ng/ml hastalas 24 h en algunosanimales.
El volumende distribución calculado(1679,95mí) suponeun 33,59% del
pesomedio corporal de las ovejas que sedebeposiblementeal elevadoporcentaje
deunióna proteínasplasmáticasquesufrenlos meclofenamatos.Estono nospermite
saber, a partir de estos datos, si el fármacopasa en elevadaproporción a los
diferentestejidos (WAGNER, 1983).
Los niveles plasmáticosde fármacoobtenidosdurantetodo el experimento
han sido superioresen ovejasque en vacas,a pesarde que la dosisutilizada fuera
un 10% mayor en esta especie (2,2 mg/kg). A los 5 mm de administración,en
193
DISCUSION
ovejassealcanzóun nivel mediode 20,35 gg/ml y en vacas,al mismo tiempo, 8,8
pg/ml.
A pesar de que estos niveles sean superiores,a partir de los 30 mm se
encuentranpor debajo2 ptg/ml. En diversostrabajos sobre el tratamientoy la
prevenciónde procesosanafilácticos en ternerosse ha señaladoque la dosis
terapeáticamínimaes 2 pg/ml (BURKA y EYRE, 1974; BURKE y SCARNELL,
1978; AITKEN y col., 1975). Por ello, al igual queen vacas,la vía endovenosano
es por sí solaunabuenae]ecciónterapeútica,y se deberíanprobarcombinaciones
con administracióndel fármaco por otras vías para solucionar este problema
(AITKEN y SANFORD, 1975).
‘94
DISGUSION
V.2.3.- Administraciónoral
.
En todas las pruebas en las que se ha calculado el aclaramiento de
meclofenamatosse han obtenido valores muy homogéneos,no encontrándose
diferenciasestadísticamentesignificativas(p >0,05)entrelos valoresde las pruebas
orales entre sí ni entre éstos y los de administraciónendovenosa.Este hecho
significa que la velocidadcon queel fármacoeseliminadodel torrentesanguíneoes
igual, una vez alcanzadoslos niveles máximos de concentraciónplasmática.
La semividade la fasede distribuciónno presentadiferenciassignificativas
entre las pruebaspor vía oral (p>0,05) pero si resultasignificativamentedistinta
entre cada uno de los experimentos con administración oral frente a la
administraciónendovenosa(p<O,O5,en todos los casos).La evaluaciónde estos
datos no es clara; aparentementela distribución de los meclofenamatostras su
administraciónendovenosaes másrápidaque tras administraciónoral y no varíacon
la forma química del fármaco empleada. Sin embargo, la superposiciónde
fenómenos de absorción en los distintos compartimentossobre las fases de
distribución y eliminación puede estar transformandolos valores de algunos
parámetros.Estefenómeno,denominadode flip-flop’, cuandosepresenta,aumenta
la semividade la drogaen el organismo(BAGGOT, 1992).
La fase de eliminación pareceproducirsecon una velocidad semejanteen
todos los casos,incluida la pruebade administraciónendovenosa,como indica la
ausenciade diferenciassignificativasentrela constante1~ y la semividade la fasede
eliminación,entreningún par de pruebas.En los experimentosrealizadosen ovejas
por vía oral y ruminal, la semivida de esta fase de eliminación es de 4 h
(MARRINER y BOGAN, 1979), coincidiendoconlos resultadosenvacas(AITKEN
y SANFORD, 1975).
‘95
DISGUSTaN
Dado que las dosisutilizadasde meclofenamatosódicono eran las mismas
en todos los experimentosy que los nivelesplasmáticosmáximostambiénvariaban
entre las diferentespruebas,es lógico que el coeficiente A presentediferencias
significativasentrelas pruebaspor vía oral y endovenosa(p<O,OI; p=O,00l).Sin
embargo,no difiere entrelas pruebascon las diferentesformasquímicas,ambascon
pretratamientode suero,ya quetampocodifierensignificativamenteni susconstantes
a ni sus concentracionesmáximas.
El volumen de distribución, en aquellaspruebasorales en las que se ha
podido calcular, es significativamentemayor que en la prueba de administración
endovenosa.Oscila entre un 71,6% y un 93% del pesocorporal medio. Al ser
superior al 60%, quees el porcentajeaproximadode agua intersticial, se podría
suponerqueel fármacoha penetradoen unaelevadaproporciónen los tejidos y que
llega incluso a acumularseen ellos (WATSON, 1983). Sin embargo, se ha
comprobadoque el elevadovolumen del rumen, en el que el fármaco se puede
disolver, escapazde aumentarel volumende distribución(WATSON y col., 1987).
El númerodeconcentracionesplasmáticasmáximasadiferentestiemposvaría
con el tipo de pruebarealizada,fundamentalmentepor el pretratamientorecibido.
Antesde analizarel númerode picosplasmáticosde meclofenamatohay que
señalarque dentrode la pruebade administraciónoral de meclofenamatosádicoy
pretratamientocon suerofisiológico, las ovejas5 y 6, que previamentehabíansido
separadasdel restopor demostrarcierre de goterareticular, tambiénhanpresentado
un patrónde picosplasmáticosdiferentesal del restode los individuosde la prueba.
Por tanto, está doblementejustificado el que estasovejas hayan sido tratadasde
forma separada.
1.96
DISCUSION
La explicaciónde estecierre podríaserel estimulodel reflejo buco-faríngeo
comoefectodel sodiodel fármaco,comoapuntaronAITKEN y SANFORD (1975),
Esto explicaríaque en ningún individuo de la pruebacon administraciónde ácido
meclofenámicose haya producido este efecto. Sin embargo, no justificaría el
comportamientodel restode las ovejasde la prueba.
Otra causaposibledel cierre de la goteraen estasdos ovejasseríael reflejo
condicionadoprovocadoporalgunacircunstanciano controladaen la prueba<presión
de salida de la solución desde la pistola, ruido rnedioambiental,...) (ORSKOV,
1982>. Esta teoría explicaría bien el hecho de que las dos ovejas en cuestiónse
sometierana estapruebael mismodíabajocondicionessimilares,quepodríanvariar
de las del restode los individuos.
Los nivelesde meclofenamatoen plasmaen todaslas pruebasse mantenían
sobre los 2 ng/ml al menoshastalas 6 h. En los animalesen los que se demostró
quesecerrabala goterareticular, las concentracionesdisminuíanpor debajode este
límite de forma mástempranaqueen los individuosen los que la goterapermanecía
abierta. También se observó que la prueba de administración de ácido
meclofenámicopresentabanivelesplasmáticosmantenidosdurantemás tiempo que
la pruebahomóloga con la sal sódica. En algunasovejas, a las 48 h todavía se
detectabanconcentracionesde fármacosuperioresaO,18 yg/ml (límite de detección).
Estos hechosdenotan que la vía oral, en cualquiera de las formas de
administraciónprobadases capaz de mantenerniveles plasmáticosterapeúticos
duranteal menos6 h despuésde su administración.Por ello, esta vía seria, en
general, más aconsejableque la vía endovenosaen el tratamientode procesos
anafilácticosagudosen rumiantes.
‘97
LISGUSION
De los resultadosobtenidosse puede decir que la disposición de niveles
plasmáticosde meclofenamatoen las pruebasde administraciónoral presentandos
patronesbien diferenciados:uno, queapareceen los individuosen los que no seha
detectadociere de goterareticular, independientementede la prueba que se ha
realizadocon ellos y otro, en las ovejasque presentabancierre de gotera.
El primerose caracterizapor la apariciónde un solo pico de concentración
máximadurantelas dos horas y mediaposterioresa la administración.El segundo
patrón presentaademásdel máximo del primer modelo, otro pico anterior, de
magnitudvariableen este mismoperiodode tiempo. Parafacilitar su identificación
les llamaremospico 1 y pico 2, por orden cronológicode presentacióna pesarde
que algunaspruebascarecende pico 1.
La única elevaciónqueha aparecidoen comúnen todaslas pruebasha sido
el pico 2, cuyo tiempoaproximado(60 mm) no ha diferido significativamenteentre
las pruebas con meclofenamato sódico (p >0,05), Sí había diferencias
estadísticamentesignificativasentreel tiempode estemáximoen la pruebaconácido
meclofenámico(127,50 mm) y su homólogacon meclofenamatosódico(60,00mm)
(p>0,05).
Creemos que ambos máximos se identifican con el mismo proceso de
absorción. El hecho de que el pico plasmáticotras administracióndel ácido se
presentemástardey seprolonguedurantemástiempose puededebera la lentitud
con que esta forma químicaatraviesalas membranasbiológicas(como efectode su
PKa). En especiesmonogástricastambiénseha observadoque la forma ácidatarda
más tiempo en absorbersey proporciona niveles plasmáticos elevados más
persistentesque la sal sódica(FLOREZ, 1992).
1.98
LIS CUSí QN
En cuantoal tiempo de aparicióndel segundopico no se han encontrado
diferenciassignificativasentrelas dospruebasde meclofenamatopor vía oral: 60,00
mm en el experimentode pretratamientoconsuero fisiológico y 75,00 mm en el de
Lys-Vasopresina.Tampoco parecehaber diferencias con el segundopico de las
ovejas5 y 6 de la pruebacon meclofenamatoy suerofisiológico (52,50mm). Parece
ser que este pico coincidentesedebea la absorcióndel fármacodesdeun mismo
compartimentogástrico.
La concentraciónalcanzadaen este segundopico no varia entre Las tres
pruebas(6,92; 5,46y 6,439ng/ml). Sólo las dos ovejasde la pruebacon sal y suero
fisiológico que cerrabangoteraofrecíanvalores de concentraciónplasmáticamás
elevados(11,08,ug/ml).
Los dos trabajos que se han realizadocon meclofenamatosen rumiantes
coincidenen reseñarla apariciónde estepico a unos tiempossimilares: 30 mm en
vacas(AITKEN y SANFORD, 1975) y 40 mm en ovejas(MARRINER y BOGAN,
1979).
El pasode fármacosa travésdel epitelio ruminalseproducepor un fenómeno
de difusiónpasivadependientedel pH, de forma que sólo las sustanciasliposolubles
no ionizadasatraviesanestabarrera(DOBSON, 1967).Dado el pH sanguíneo(7,2),
el pH del contenidoruminal de oveja (5,5-6,5)y el pKa de los meclofenamatos(4
parael ácido y 3,2 para la sal sódica), la relaciónde las concentracionesde estos
compuestosentreplasmay rumendeberíaserde 10:1, lo que setraduceen queestas
sustanciasdebenabsorbersea través de] epitelio ruminal.
Basándoseen esteprocesode absorciónrumina] sepodríapensarque el pico
plasmático2 se debea estefenómeno,ya que, en todas las pruebas,incluidaslas
‘99
DIsCUsIQ~
que cursanconcierrede goterareticular,partede la solucióncon fármacosedirige
a rumen. Sin embargo, no pareceque los niveles plasmáticosde estos picos
corroborenestateoría;son muy homogéneos,salvoen las ovejasen las queel cierre
de goteraha sidomásevidente,queson másaltos.Seríalógico esperarqueen estos
individuosla cantidadde fármacoque se dirige a rumensea máspequeña.
Además, en los experimentos llevados a cabo con administración
intrarruminal mediantecánularuminal de meclofenamatosódico, tanto en ovejas
como en vacas, nuncaha aparecidoningún pico plasmáticoantesde las 5 h post-
administración,por lo que se piensaque la absorciónen rumendebeser muy lenta
y quedasolapadapor la absorciónen otraszonasdel aparatodigestivo(MARRINER
y BOGAN, 1979; A[TKEN y SANFORD, 1975>. Sin embargo, cuando la
administraciónintrarruminal se ha efectuadomediante sonda naso-gástrica,los
máximos de concentraciónplasmáticaaparecíana 1 y 2,5 h post-administración
(COOKE y NICHOLSON, 1981).
Estasdiferenciaspuedenestarrelacionadasconel lugar en que se deposita
el fármaco: mediantecánularuminal, el meclofenamatosódicosedepositabaen el
sacodorsal del rumenmientras,conel sondaje,no sepuededeterminarexactamente
si el fármacose ha quedadoen capassuperficialesdel contenidoruminal o en los
estratosinferiores, de tránsito más lento.
Así, el pH del abomasode las ovejas (3) creaun mediomás propicio que el
de retículorrumenpara la absorciónde los meclofenamatos.Por ello, en las dos
referenciasencontradaslos autorespostulanqueestepico esconsecuenciadel cierre
de la goterareticular y absorcióndel fármacoen abomasoe intestinodelgado.Bien
seapor efectode la solución en si, independientementede la composiciónquímica,
bien por efectodel ión sodio sobreel reflejo de cierre de gotera.
200
DI S CUSí QN
Nosotrosno podemoscorroborarestahipótesiscon los resultadosque hemos
obtenidoya que el máximo que obtenemossepresentaen individuosen los que no
existe ningunaevidenciade cierre.
Una explicaciónque nos parecemásacertadaes la que apoya la absorción
en abomasopero no comoconsecuenciade la contracciónde la goterareticular. Un
volumende solución líquida (sinelementossólidosen suspensión)queseadministra
de forma rápidaa un rumiantepuededar lugara un estratoindependiente,dentrodel
contenidoruminal. Partede esteestrato,por su fluidez y por la bajadensidadde sus
partículas,progresade forma rápidahacia los siguientespreestómagos.El tiempo
que dicho estrato superior tarda en un óvido en alcanzar el abomaso es
aproximadamentede 1 h. Este tiempo coincidecon el tiempo de presentacióndel
pico 2 de meclofenamatostrasadministraciónoral de los mismos.Tieneimportancia
tambiénel volumende administración(100-150ml en los trabajospreviosy 30 ml
en el nuestro),ya que algunosautoresindican que elevadosvolúmenesde solución
administrados oralmente pueden provocar el cierre de la gotera esofágica
(LANUSSE y col., 1993).
En las administracionesintrarruminaleses másdifícil conseguirque seforme
este nuevoestrato ya que, por efectode la manipulación,el volumen de solución
administradoposiblementese mezcle con todo el contenido ruminal y tenga que
sufrir los procesosfisiológicos de estratificación, regurgitación, etc... antes de
conducirsehaciaabomaso.Estosprocesosnecesitanun tiempoaproximadoen ovejas
de 6 -10 h (FAICHNEY, 1984).
Además,el fármacoque entreen contactocon el materia]sólido del rumen
puede unirsea él, de la misma forma que se ha descritopreviamenteen équidos
(LEES y col., 1988 a). Esta misma teoría se confirma al comprobar que las
201
DISGUSION
concentracionesplasmáticasde meclofenamatosen équidos,trasadministraciónoral,
aumentanconsiderablementesi la administraciónestáprecedidade un díade ayuno.
Este fenómenose acompañade un retrasoen la apariciónde los máximos,debido
a la disminución de la motilidad. Todo ello repercutesignificativamenteen la
biodisponibilidaddel fármaco(SULLIVAN y SNOW, 1982).
También la composiciónde la dieta puede influir en el comportamiento
cinético de los fármacos,comoseha comprobadoen ovejascon gentamicina.Las
dietas ricas en proteínasdisminuían los niveles plasmáticosdel fármaco y hacían
disminuir el áreabajo la curvade concentraciones1,7 vecespor debajodel valor
conseguidocondietas pobresen proteínas(OUKESSOUy TOUTAIN, 1992).
Otro factor que apoyaestateoríade absorciónen abomasoes la presenciade
un primerpico plasmáticode meclofenamatossóloen los individuosquepresentaban
evidenciadel cierre de gotera.Esto noshacesospecharque estemáximo es debido
a la contracciónde estaestructura.
En primer lugar, el tiempo de aparición de los picos plasmáticos se
correspondemás con un paso directo a abomasoy una rápida absorción. En la
pruebaconmeclofenamatosódicoy pretratamientode Lys-Vasopresinael tiempoes
de 12,00 mm y en lasdos ovejasque cierrangoterade la pruebacon meclofenamato
sódicoy suerofisiológico, 15,00 mm.
AITKEN y SANFORD (1975) tambiénmencionanla apariciónde estepico
a los 5 mm en la discusión de sus resultados tras administración oral de
meclofenamatosódico en vacas. No aportan datos sobre la magnitud de las
concentracionesde estospicos ni explicansupresencia.
202
DISCUSION
Resultamuy evidentela diferenciaentrelas mediasde concentraciónmáxima
de este pico (3,30 ~g/m]) para las ovejas tratadascon Lys-Vasopresinay 24,01
pg/ml para las tratadasconsuero.
La única diferenciaque hemosencontradoentrelas dos pruebasque pueda
causarestavariacióntan notablede concentraciónes el instantede produccióndel
cierre. En los individuosen los que seha administradoLys-vasopresinaendovenosa
comopretratamiento,el cierre de la goteraes consecuenciade estaadministración.
A pesarde queel tratamientooral con meclofenamatosódicose ha realizadoen el
momentocentral del periodoprobablede contracciónde la goterareticular (10 mm
después de la administraciónde Lys-Vasopresina),no podemos asegurar una
sincronizaciónperfectaentre el cierre de la estructura y la administracióndel
fármaco por vía oral. Sin embargo, en los individuos que se pretrataron
endovenosamentecon suerofisiológico, la contracciónde la goteraesofágicaha de
ser consecuenciadirectade la propia administracióndel fármaco. En este caso la
sincronizaciónde los doshechosesperfecta.
Hay queseñalartambiénque la contracciónde la goterareticular no es un
fenómenoquese rige por la ley del todo o nada,principalmenteen lo que se refiere
a su capacidadparaconducir Ja ingestaa abomaso.Esto quiere decir que la gotera
puede contraersey cerrarse total o parcialmente,conduciendotodo el volumen
ingerido o sólo un porcentajedel mismoa abomasoy el restoa retículorrumeno a
omaso(McEWAN y oakley, 1978).La sincronizacióndel cierre de la goteracon la
administracióndel fármaco puede tener relación estrechacon el porcentaje de
solución quesedirija a cadacompartimentogástrico.
Algunos autoreshan pretendidocomparar]os nivelesp]asmáticosobtenidos
tras administración oral de meclofenamatosa rumiantes sin destetar con los
203
DISCUSIQN
obtenidose rumiantesadultosen los que se ha cerradola gotera(MARRINER y
BOGAN, 1979). Es cierto que la aparicióndel primer pico en amboscasoses muy
significativo, ya queen amboscasosel fármacosedirige directamentea abomaso,
pero los animaLeslactantesno presentanningúnotro pico de absorciónposterior a
éste.
El aparatodigestivode estosanimalesposeenunascaracterísticasanatomo-
fisiológicas que no hacenposiblela extrapolaciónde datosa animalesadultos que
cierren la gotera: relaciónde volúmenesde compartimentosgástricos,ausenciade
fermentaciónen rumen, mayor acidezen abomaso,inmadurezenzimática,...) ( DE
BACKER y BOGAERT, 1983).
Además, las transformacionesde otros parámetrosfisiológicos, ajenos al
aparatodigestivo,comoel pH de la orina, tambiéncontribuyena estehechoy han
imposibilitado la extrapolaciónde los datosde sulfamidasadministradasoralmente
a prerrumiantescon adultosque cerrabanla gotera(WATSON y col., 1987). Sólo
en los casosen los que la administraciónpor vía endovenosade un fármaco,como
es el casode la eritromicina,se comportenfarmacocinéticamenteigual en terneros
queen adultos,sepodríandescartarestosfactoresextradigestivos(SOBACK y col.,
1987).
En algunasde las pruebasse puedever claramentela existenciade un pico
de concentraciónplasmáticaadicional, de menor entidad que aparecea las 5-7 h
post-administración.Se refleja principalmenteen la pruebade pretratamientocon
Lys-Vasopresina,en la que aparecea las 7 h, con unamedia de concentraciónde
3,82hg/ml. Coincidenen tiempo con los picos reflejadosen los trabajostanto tras
administraciónoral comointrarruminal del fármaco: a las 6 h en vacas (AITKEN
y SANFORD, 1975), a las 5 h en ovejas tras administración intrarruminal
204
DISCtJSIQN
(MARRINER y BOGAN, 1979) y a las 2,5-4 h trasadministraciónoral (COOKE
y NICHOLSON, 1981).
Esteúltimo pico se puededebertanto a la lenta absorciónen el rumencomo
a la absorciónen abomasode la fracción de fármacoque ha sufrido todos los
procesosfisiológicosdel retículorrumeno a un compendiode la dos causas.
Parala valoraciónexactade la importanciay significadode estetercerpico
sería interesanterealizarpruebasde metabolismoruminal de los meclofenamatos.
Estos experimentosserviríanparaconoceren qué medidael fármacose transforma
o/y destruyedurantesu permanenciaen este reservorio. Por ello, se ha puestoa
punto la extracciónde estos productosa partir de muestrasde contenidoruminal,
como pasoinicial de futuros trabajos.
Dado que se ha comprobadoque los meclofenamatosrealizan circuitos
enterohepáticosen perrosy monos(GLAZKO, 1966),habríaquecomprobarsi este
hecho se producetambiénen rumiantes.Si el procesotiene la entidad suficiente,
puedeser responsablede la apariciónde picos plasmáticostardíos.
205
DISGIJSIQN
V.2.3.- Biodisnonibilidad
.
Dado que el aclaramiento no presentabadiferencias significativas entre
ninguna de las pruebas realizadas, se han podido calcular tanto las
biodisponibilidadessistémicasabsolutascomorelativasde los meclofenamatosen las
distintaspruebas(BAGGOT, 1992).
Las biodisponibilidadescalculadasen las pruebasconmeclofenamatosódico
oscilaban entre 45,80% y 55,39%. En contra de lo esperado,tratándosede
rumiantesadultosy siendoel meclofenamatosódico susceptiblede metabolización
en rumen, estos valoresno son muy bajos. La biodisponibi]idadde meclofenamato
sódicopor vía oral (20 mg/kg)en équidospura sangrees del 64%; es unadiferencia
muy pequeñaentreespecies,sobre todo siendoel caballo un animal monogástrico
y en el que el uso terapeútico de los meclofenamatosesta muy extendido
(SULLIVAN y SNOW, 1982).
No se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas entre las
biodisponibilidades de las pruebas con meclofenamato sódico administrado
oralmente, lo que quiere decir que el cierre de la gotera reticular, ya sea por
pretratamientocon Lys-Vasopresinao por accióndirecta de la administracióndel
fármaco,no modifica la biodisponibilidadde la sal administradapor vía oral.
Estos datos no se comportanigual que los obtenidospor OUKESSOU y
TOUTAIN (1992) con ampicilinaen ovejas.La administracióna ovejasadultaspor
vía oral de esteantibióticoofrecía unabiodisponibilidadmuy baja, que aumentaba
considerablementesi seconseguíael cierre de la goteramediantesupresiónde agua
durantelos dos díasprevios al tratamiento.
206
DISCUSION
Sin embargo, sí que se detectaron diferencias significativas entre las
biodisponibilidadesde las distintaspruebascon meclofenamatosódico frente a la
administración oral de ácido meclofenámico. En este último caso, !a
biodisponibilidadera mayor (65,10%)que en los anteriores.
No obstante,aunqueel ácido ofrecemayorbiodisponibilidadque la sal al ser
administradovía oral, su magnitud no es comparablecon la obtenidaen la especie
humanao en algunosanimalesmonogástricos,en los quesuperael 85 % (SERRANO
y SERRANO, 1993; BOOTH, 1982; FLOREZ, 1992).
Los datosde biodisponibilidad,observadosaisladamente,puedendirigir la
terapeúticahaciael usedel ácido frente al meclofenamatosódico en rumiantes.El
estudiodel conjunto de resultadosnos ofrece las ventajasde la sal, en cuantoa
nivelesplasmáticosrápidosy elevados,cuandoseacompañadel cierre de la gotera
reticular.
Por ello, sería más representativohablar del término bioequivalencia,que
dependeno sólo del áreabajo curvade concentracionesplasmáticasy de la dosis
utilizada sino tambiénde los tiempos y concentracionesmáximas obtenidosen
plasma.Estasugerenciaha sido hechapor algunosautoresespecialmentecuandose
trabajaen rumiantespor vía oral (SORACI y col., 1991).
Dado que la aplicación terapeúticade los meclofenamatosen rumiantesse
centraen el tratamientode procesosanafilácticos,se requierennivelesplasmáticos
rápidosy elevadoscomoterapiade choquey después,niveles mantenidos.Hastael
momento,para conseguireste comportamientoseha aconsejadola administración
endovenosaseguidade la administración intrarruminal (AITKEN y SANFORD,
1975) o la administraciónintramuscular seguidade otra oral (MARRINER y
207
DISCUSIQN
BOGAN, 1979).
Conuna solaadministraciónoral de meclofenamatosódicoprecedidade un
pretratamientocon Lys-Vasopresinatambiénse han logradoconseguirlos niveles
plasmáticosnecesarios(>2kg/ml>paracontrolarel procesoanafilácticodurante12
Ii (AITKEN y col., 1975). Si se precisan concentracionesplasmáticas más
prolongadas,parece ser la administraciónde dosis de mantenimientode ácido
meclofenámicoel modo másadecuadode conseguirlas,atendiendoa los resultados
obtenidos.
208
VI .-CONCLUSIONES
CQNCLUJSIONES
VI.- CONCLUSIONES
1.- El método de cierre de la gotera reticular mediante administración
endovenosade Lys-vasopresina(0,3 UI/kg) y su comprobaciónmediante
controlesde glucemiatras administraciónoral de glucosa(0,625g/kg)
es válido en ovejas.
2.- Se puedeprovocar la contracciónde estaestructuramedianteel métodode
cierre de gotera reticular descrito, aunque no se pueden prever ni
prevenir los cierresespontáneosdel surco en ovejas adultas.
3.- Tras administraciónendovenosade meclofenamatosódico (2,2 mg/kg) se
obtienenlos siguientesvaloresde cx=l0,OOx lAY2 mi&, j3~1,32x IO-3
min’; A=30,29 hg/ml y B= 1,62 hg/ml.
4.- Las curvasde concentraciónplasmáticade mec]ofenamatosfrente al tiempo
tras administración oral de meclofenamato sódico (20 mg/kg)
presentabandiferente número de picos de absorción durante las 3
primerashoras segúnseencontraraabierta (1 Cma) o cerrada(2 C~~D la
goterareticular.
5.- El cierre de la goterareticularen ovejasadultasprovocala apariciónde un
máximo de concentración plasmática de meclofenamatos tras
administraciónoral (20 mg¡kg) que aparecea los 12-15 minutospost-
administracióny cuya magnitud no eraconsecuenciadirectadel estado
de la goterapero sí dependíade la causadel cierre de esta estructura
(24,01ng/ml, cierrepor meclofenamatosádicooral; 3,30ng/ml, cierre
por Lys-vasopresinaendovenosa).
210
CONCLUSIONES
6.- Las concentracionesmáximas que aparecíandespuésde los 30 mm post-
administraciónsedebíanal transcurso,máso menosrápido,del fármaco
a través de los proventrículos de los óvidos (t,,,~=60 mm con
meclofenamatosódicoy t,11~j127 mm con ácido meclofenámico).
7.- La biodisponibilidadde los meclofenamatosadministradospor vía oral (20
mg/kg) no difiere comoconsecuenciadel estadode aperturao cierre de
la goterareticular perosí se ha encontradoun aumentode la mismatras
administraciónde la forma ácidafrente a la forma salina.
211
VII.- RESUMEN
RESUMEN
VII.- RESUMEN
Se ha realizadoun estudioparavalorar las variacionesde la biodiponibilidad
de los meclofenamatosen ovejasadultastrasadministraciónoral, debidasala forma
de administracióny al cierre de la goterareticular.
Las biodisponibilidadesse calcularon en función de las concentraciones
plasmáticasde meclofenamatos,determinadasmedianteuna técnicaespecíficade
cromatografíalíquida.
Por vía endovenosa(2,2 mg/kg) se obtuvieron resultadossemejantesa los
recogidosen la revisiónbibliográfica. Presentabados fasesbien definidas, una de
distribución(a = 10,00 x j~ 2 mm4) y otra de eliminación(fi = 1,32 x 1W minh.
Para poder controlarel estadode aperturao cierre de la goterareticular
durantelas pruebasde administraciónoral sehapuestoa puntoen oveja unatécnica
de cierre con Lys-Vasopresinacombinadacon comprobacióndel mismo mediante
un testde glucemia.
Laspruebaspor víaoral consistieronen:a) Administraciónde meclofenamato
sódicopor vía oral (20 mg/kg) sin provocar el cierre de la gotera reticular. b)
Idéntica a la anterior pero forzando el cierre de la gotera esofágica. c)
Administraciónde ácido meclofenámicopor vía oral (20 mg/kg) sin provocar la
contracciónde la gotera.
Los patronesde las concentracionesplasmáticasvariabanentre las distintas
pruebase incluso dentrode ellas, dependiendode ]a presenciao no de cierre de la
gotera esofágica. En los individuos y pruebasen los que no se producía la
21.3
RESUMEN
contracciónde estaestructuraseobservabaun solopico de concentraciónplasmática
duranteslas 3 h posterioresa la administracióndel fármaco. El tiempomáximo de
estaelevaciónvariaba de 60,00 mm con meclofenamatosódicoa 127,50 mm con
ácido meclofenámico.
En los individuosquecerrabanla goterareticular durantela prueba,además
seobservabaotro pico entrelos 12,00y los 15,00mm. Probablemente,estemáximo
se debea la absorciónen abomasode la fracción del fármacoque se ha dirigido
directamentea estacavidadvía goterareticular. La Cmas media de estepico varia
considerablemente,de 3,30 a 24,01 pg/ml, dependiendode si el cierre de la gotera
esproducidopor el pretratamientoconLys-Vasopresinao por la administraciónoral
del propio fármaco, respectivamente.
Los valoresmediosde la biodisponibilidaddel meclofenamatosódicopor vía
oral no presentódiferencias significativas entre las pruebascon (48,62 %) y sin
cierre (50,59 %) de goterareticular. Sí se observómenorbiodisponibilidaden las
pruebasde administraciónde meclofenamatosádicoporvía oral, concualquierade
los protocolos, que con la administraciónoral de ácido meclofenámico(45,80 %)
(p<0,0I).
214
REStIMEN
SUMMÁRY
A study aboutvariationsof Éhe bioavailabilityof Che meclofenamatesby oral
route in adult sheephasbeenperformed.
Plasma samples were analysed by a specific liquid chromatographic
technique.Plasmaconcentrationswere usedto calculatethe bloavailabilities.
Following intravenousinjection of sodium meclofenamate(2.2 mg/kg), the
pharmacokineticswere agreewith previousdata. It showedtwo phases:distribution
phase(a=40.00x UY2 mm4) and elimination phase(¡3=1.32 x 1W min’).
A techniquefor closingthe reticulargroove in sheepLys-Vasopresine(e.v.)
hasbeendeveloped.A verification of the closureof thegroovewas madetoo.
Three trials of oral administration were made: a> OraJ administrationof
sodiummeclofenamate(20 mg/kg) without closureof the reticulargroove. b) Equal
to a, but with closureofthereticulargroove.c) Oral administrationof meclofenamic
acid (20 mg/kg) without closureof the groove.
Theplasmaconcentrationpatternvaried with provesand with sheepin some
trials. Whenreticular groovewas openeda singlepeakof plasmaconcentrationwas
showedfor 3 h after administration.The t~ values were 60.00 mm for sodium
meclofenamateand 127.50mm for meclofenamieacid.
Whenreticular groovewas closed,otherconcentrationpeakwas observedat
12-15 mm. It probably may due to the absorptionof meclofenamatesfrom the
abomasum,when drug directly pass throught the reticular groove from the
21.5
RESUMEN
oesophagusto the abomasum.The Cmnx varied depending on the cause of the
reticular groove closure. When it was due to the Lys-Vasopresine (e.v.)
administration,Cmax was 3.30 pg/ml and when it was due to sodium meclofenamate
oral administration,Cmax was 24.01 ng/ml.
The bioavailability of the sodium meclofenamate following, oral
administration,when reticular groovewas open(48.62 %) did not show differences
from the bioavailability when the groove was closed (50.59 %). However, the
meclofenamicacid following oraladministrationshowedlargerbioavailability (45,80
%) than sodiummeclofenamate(p’c0.01).
2116
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