TORINO, 8 ottobre 2015
Le resistenza batterica agli antibiotici in ambito nosocomiale
Anna Barbui, Lucina FossatiSC Microbiologia e virologia U - AOU Città della Salute e della Scienza -
Torino
WORSHOP ANNUALE LABORATORI DELLA RETE ENTERNET: FOCUS
SULL’ANTIBIOTICORESISTENZA
LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI
Diffusione dei geni di resistenza
�Compatibilità con genoma di batteri patogeni
�Reclutamento negli elementi mobili
�Fitness positivo
�Molecole per l’eliminazione dei competitori�Meccanismi di regolazione del proprio metabolismo�Enzimi biodegradativi (ATB come nutrienti)�Molecole di segnale intracellulare o extracellulare (signal traficking)�Effetto collaterale di molecole con altra funzione
I progenitori della maggior parte dei geni di antibiotico-resistenza derivano da microrganismi che naturalmente sintetizzavano queste molecole.
�I meccanismi di trasferimento genico orizzontale ha nno permesso il passaggio ai microrganismi patogeni
agricoltura
ambienteICU
ospedale
comunità
RSA
�La pressione selettiva gioca un ruolo di primo pian o nell’aumento della prevalenza nella popolazione microbica dei ceppi MDR
INFEZIONI NOSOCOMIALI
Impatto socio economico
� Prolungano la degenza� Creano disabilità� Aumentano le resistenze agli antibiotici� Hanno un massivo impatto economico� Generano costi elevati per pazienti e famigliari � Causano mortalità evitabile
In Europa (WHO 2011)�Si stimano 37.000 morti attribuibili/anno�7 miliardi di Euro (solo costi diretti)�16 milioni extragiornate di ospedalizzazione
SELEZIONE DI CEPPI ANTIBIOTICORESISTENTI IN OSPEDALE
Infezioni MRD (multi-antibiotico-resistentiInfezioni PRD (pan-antibiotico-resistenti)
�Opzioni terapeutiche estremamente limitate�Ricorso all’uso di farmaci “vecchi” (es. colistina)
•Associati a tossicità significativa•Mancanza di dati per dosaggio e durata della terapia
ANTIBIOTICO RESISTENZA ED USO DEGLI ANTIBIOTICI
�Più frequente terapia antibiotica iniziale inappropriata
�Aumento della complessità della terapia antibiotica empirica
�Aumento dell’uso degli antibiotici a largo spettro
�Perpetuazione del ciclo delle resistenza
Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale
Fattori di rischio (WHO)
� Uso non corretto degli antibiotici� Uso prolungato di dispositivi invasivi � Procedure diagnostiche invasive� Immunosoppressione e patologie concomitanti gravi� Applicazione insufficiente di precauzioni standard e di
contatto
Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale
Uso non corretto degli antibiotici
� Durata : eccessiva o insufficiente� Posologia: sottodosaggio, farmacodinamica� Indicazione: colonizzazione, inf. non batteriche o autolimitanti� Scelta della molecola: spettro d’azione, biodisponibilità,
antagonismo delle associazioni
� Fattori dell’ospite (intrinseci)� età� stato immunitario� patologia di base...
�Fattori assistenziali (estrinseci)� procedure invasive diagnostico terapeutiche� durata della degenza� terapia immunosoppressiva
Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale
Fattori di rischio del paziente e dell’assistenza
Prevenzione delle infezioni: Controllo delle procedure invasive
MANOVRE INVASIVE (cateteri, devices..)
Alterazione meccanismi di difesa locali Alterazione flora microbica residente
INFEZIONE
ANTIBIOTICI
Selezione di ceppi MDR
Colonizzazione da patogeni opportunisti(MDR)
La resistenza si trasferisceLa resistenza si trasferisce da un ceppo batterico a un altro da un ceppo batterico a un altro per passare poi da un paziente a un altro per passare poi da un paziente a un altro
contatto diretto o indiretto ,
prevalentemente attraverso le mani del personale
Modalità di trasmissione delle resistenze in ospedale
1961 1967 1983 1986 1988 1996 2002 2004
MRSA
PRP
ESBL
VRE
MBLVISA
VRSA
KPC
b-lattamicipenicilline
3° gen cefalosporine
vancomicina
carbapenemi
vancomicinateicoplanina carbapenemi
I ceppi multiresistenti(ALERT organism)
COLONIZZAZIONE ED INFEZIONE
CAMPIONI BIOLOGICI
Tampone nasaleTampone faringeoAspirato tracheale
MRSA
Tampone rettaleVREKPCACB-MDR
Sangue
Essudati, pus, broncoaspirati,Urine e altro….
AOU CDSS Presidio Molinette
Posti letto (RO/UTI) 1063/46
Ricoveri/anno 31.976
Giornate di degenza/anno 345.614
Medicine generali 6
Chirurgie generali 6
Medicine specialistiche 18
Chirurgie specialistiche 10
Unità di rianimazione 5
Unità trapianto midollo osseo
2
Unità trapianto organi 5
AOU CDSS Presidio Molinette
I pazienti assistiti
�Pazienti immunocompromessi•Trapianto d’organo•Trapianto midollo•Patologie ematologiche•Patologie autoimmunitarie•Ecc.
�Patologie croniche infettive o con complicanze infettive�Pazienti oncologici (chirurgia e chemioterapia)�Pazienti con età avanzata�Pazienti in rianimazione �Ecc.
CEPPI ISOLATI DA CAMPIONI RAPPRESENTATIVIpz ricoverati Ospedale Molinette - anno 2014
Totale 3.733 isolati
PBP1PBP2 PBP3
PBP4
PBP2a(non inibita dai beta-lattamici)
PBPs naturali(inibite dai beta-lattamici)
RESISTENZA di S. aureus MRSA
Modificazione del target dell’antibiotico
EARSS : % di ceppi di S.aureus resistenti alla oxac illina (MRSA) isolati in Europa nel 2013
ITALIA: 35.8%
2003 2005 2007 2009 2011 2013
Frequenza relativa (%) di ceppi MRSA isolati da emocolture CDSS Ospedale
Molinette/EARSS
Frequenza relativa (%) di ceppi MRSA CDSS Ospedale Molinette
(64/434) (85/444) (110/446)
ITALIA: 4.4%
Frequenza relativa di ceppi E.faecium resistenti al la vancomicina (VRE) CDSS Ospedale Molinette
N. ceppi MRSA e VRE tutte le sedi e da sangue
Resistenza ai β-lattamici in Batteri Gram Negativi
� Resistenza ad Ampicillina in Enterobatteriacee
� TEM-1 β-lattamasi in E. coli, SHV-1 in K. pneumoniae
� Resistenza a Cefalosporine per mutazione di TEM e SHV
� Extended spectrum β-lactamases� Varianti TEM e SHV ed emergenza di CTX-M, VEB, PER: resistenza a
cefalosporine di 3rd e 4th generazione (ceftazidime, cefotaxime)
� AmpC β-lattamasi� β-lattamasi in grado di idrolizzare cefalosporine a basso livello
� Mutazioni dei geni regolatori inducono a derepressione e overespressione in Enterobacter, Serratia, Morganella spp
� Carbapenemasi : resistenza a cefalosporine e carbapenemi � KPC in K. pneumoniae, Enterobacter, E.coli
� Zn metallo-enzimi (IMP, VIM) in P. aeruginosa, A. baumannii
Antibiogramma tipo di E.coli o K. pneumoniae ESBL+
ATB MIC (ug/mL) S/R NOTE
Amikacina V V
Gentamicina V V
Tobramicina V V
Fluorochinoloni >32 R Generalmente R associata
Ceftazidime >4 I/R Se I efficaci?
Cefotaxime >4 I/R Se I efficaci?
Cefepime <2 S R se AmpC
Piper-taxobact. <2 S Efficace?
Trimeth/sulfam. V V
Tigeciclina <1 S
Colistina 2 S
Imipenem <0.5 S BP <2
Meropenem <0.5 S BP<2
Ertapenem <0.5 S BP<1
% di ceppi di E.coli produttori di ESBL isolati da emocolture CDSS Ospedale
Molinette
ITALIA: 26.2
Due classi principali:� Metallo-carbapenemasi (p.es. VIM e IMI)
� Contengono un atomo di Zinco, rimuovibile da EDTA
� Nei Gram-positivi, Pseudomonas e Acinetobacter
� Restano Sensibili ad Aztreonam
� Carbapenemasi a Serina, di Classe A, tra cui le KPC� Contengono una serina nel sito attivo
� In Enterobacter, Serratia e Klebsiella� Le KPC inattivano tutti i beta-lattamici conosciuti
� L’attività è: Ertapenem < Meropenem < Imipenem < Doripenem
ββββ-lattamasi a spettro esteso attive anche sui carbapenemiDerivate da geni cromosomici e plasmidici riscontrati in batteri non patogeni del suolo e dell’acqua In passato limitate a Pseudomonas, AcinetobacterIsolamento di ceppi di E. coli e Klebsiella resistenti ai carbapenemi nel 2000 (USA, Israele, Grecia e Turchia)
CARBAPENEMASI
Antibiogramma tipo di K. pneumoniae KPC+
ATB MIC (ug/mL) S/R NOTE
Amikacina V V Spesso R
Gentamicina V V Spesso S
Tobramicina V V Spesso R
Fluorochinoloni >32 R R associata
Ceftazidime >32 R
Cefotaxime >32 R
Cefepime >32 R
Piper-taxobact. >32 R
Trimeth/sulfam. V V Spesso R
Tigeciclina <1 S Emergenza ceppi R
Colistina 2 S Emergenza ceppi R
Imipenem >32 R
Meropenem >0.5 R
Ertapenem >32 R
42%
EARSS : % di ceppi di K.pneumoniae resistente ai carbapenemi in Europa
1.9 15.2 29.1
2013 34.32013 2014 2015
CDSS-MolinetteCeppi di KPC isolati da sangue
CDSS - Molinette : Ceppi di Klebsiella pneumoniae isolati da sangue
Numero totale di ceppi di Klebsiella
% di ceppi di KPC
Azioni per il controllo delle infezioni da ceppi produttori di carbapenemasi
1. Sensibilizzazione dei vertici (aziendali/regionali/nazionali)
2. Corretta identificazione dei fenotipi di resistenza3. Screening contatti/ammissione pazienti a rischio4. Isolamento da contatto di pazienti infetti/colonizzati5. Politica degli antibiotici6. Formazione/sensibilizzazione del personale7. Lavaggio delle mani e igiene ambientale 8. Revisione e verifica procedure � Audit in reparto9. Terapia delle infezioni, non delle colonizzazioni!
Colistina, Tigeciclina, Meropenem alte dosi, Fosfomicina (?), associazioni di antibiotici con effetto sinergico
Provvedimenti della Regione Piemonte per la sorveglianza dell’antibioticoresistenza e dei cepp i
MDR
ANNO INDICATORE
Dal 2008 N°11 Sorveglianza ceppi MRSA invasivi
Dal 2010 N°07 Sorveglianza C.difficile
Dal 2011 Circolare regionale 28/11/2011
Dal 2012 N°12 Report semestrale di prevalenza enterobatteri resistenti ai carbapenemiN°13 Report annuale cumulativo antibiotico resistenzaN°14 Antimicrobial stewardshipN°19 Verifica (check list) adesione protocolli isolamento da
contatto MDR N°21 Offerta formativa in tema di MDR
CDSS-Molinette: % CEPPI MDR isolati da sangue nel 2 014
CDSS- Molinette 2014: numero di CEPPI MDR isolati da sangue
CDSS- Molinette 2014: numero di CEPPI isolati da sangue
CDSS- Molinette Disposizioni aggiuntive per lo screening dei pazien ti
U. TERAPIA INTENSIVA ALTRI REPARTIRicerca di K.pneumoniae ceppi carbapenemasi produtt ori nel tampone
rettale nei seguenti casi:
Tutti i pazienti al ricovero Tutti i pazienti a rischio (provenienti da UTI, aree endemo-epidemiche, ricoverati in strutture per lungo degenti)
Nei pazienti negativi all’ingresso, ogni 7 gg
Tutti i pazienti alla dimissione
Contatti di caso indice Contatti di caso indice
� Isolamento da contatto “in contumacia” in attesa dei risultati dello screening
�Compilazione chek list di applicazione delle procedure di isolamento da contatto da trasmettere al personale di controllo ICA
�Registrazione in cartella e segnalazione telefonica o nella lettera di dimissioni di stato di colonizzazione/infezione del paziente all’atto della dimissione/trasferimento
Batteri ambientaliXantomonas,Shewanella, Acinetobacter, Kluyvera, ecc
Batteri clinicamente importantiE. coli, A. baumanii, P. aeruginosa, ecc.
Trasferimento di materiale genetico e di geni di resistenza
Resistenza antibiotica
Aumento del pool dei geni di resistenza per attivitàumane/veterinarie
Aumento della popolazione resistente per utilizzo di antibiotici
Fattori ignoti facilitanti?
T. Walsh, Curr. Op. infec. Dis. 2008 21 : 367-371
Batteri ambientaliXantomonas,Shewanella, Acinetobacter, Kluyvera, ecc
Batteri clinicamente importantiE. coli, A. baumanii, P. aeruginosa, ecc.
Trasferimento di materiale genetico e di geni di resistenza
Resistenza antibiotica
Aumento del pool dei geni di resistenza per attivitàumane/veterinarie
Aumento della popolazione resistente per utilizzo di antibiotici
Fattori ignoti facilitanti?
T. Walsh, Curr. Op. infec. Dis. 2008 21 : 367-371
Batteri ambientaliXantomonas,Shewanella, Acinetobacter, Kluyvera, ecc
Batteri clinicamente importantiE. coli, A. baumanii, P. aeruginosa, ecc.
Trasferimento di materiale genetico e di geni di resistenza
Resistenza antibiotica
Aumento del pool dei geni di resistenza per attivitàumane/veterinarie
Aumento della popolazione resistente per utilizzo di antibiotici
Fattori ignoti facilitanti?
T. Walsh, Curr. Op. infec. Dis. 2008 21 : 367-371
CONCLUSIONI �Limitare l’uso improprio degli ATB�Controllo delle infezioni nosocomiali
�Controllo dell’uso di ATBin veterinaria
Grazie per l’attenzione