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Antibióticos Inhibidores de la Síntesis de Pared
Glucopéptidos, Lipoglucopéptidos, Polipéptidos
Margaret A. Salazar RussianPostgrado de Pediatría y Puericultura UCV
- HMPCResidente 2do Año
Antibióticos inhibidores de la Síntesis de Pared
• Vancomicina• TeicoplaninaGlucopéptidos
• Daptomicina• Dalbavancina• Oritavancina• Telavancina
Lipoglucopéptidos
• Bacitracina• Colistina• Polimixina B
Polipéptidos
GlucopéptidosVa
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icina Te
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na
Actin
omic
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Heptap
épt
ido
Antibióticos naturales, con estructuras químicas complejas, que se obtienen de los actinomicetos.
La vancomicina, su uso se restringió debido al arribo de las penicilinas antiestafilocócicas, las que desplazaron en un principio la utilización
de este antimicrobiano.
Glucopéptidos
Vancomicina• Streptomyces orientalis• Aislada de la tierra de Borneo
en 1955
Teicoplanina• Actinoplanes teicomyceticus• Aislada en suelo recogido de
la India en 1978
Estructura química
Estructura básica Heptapéptido con alta homología con los AAS aromáticos en las posiciones 4 a 7. La diferencia entre la Vancomicina y la Teicoplanina se halla en los AAS de las posiciones 1 a 3 y en los tipos de azúcares fijados a los mismos.
Antibióticos bactericidas que actúan inhibiendo la biosíntesis del péptidoglicano en la membrana, fijándose a los péptidos que contienen D-alanil-D-alanina a nivel del extremo carboxílico libre
Actúan en el segundo paso de la síntesis del péptidoglicano Alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhiben
selectivamente la síntesis del RNA
Mecanismo de Acción
Actividad antibacteriana predominantemente en contra de cocos Gram positivos
Staphylococcus aereusStaphylococcus epidermidis
Streptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae
EnterococcusStreptococcus pneumoniae
Streptococcus viridansPeptococcus
Peptostreptococcus
Espectro antimicrobiano
Clostridium Listeria
Bacillus
Propionibacterium
A pesar de que la resistencia a la vancomicina por la mayor parte de los microorganismos Gram positivos es rara, se ha visto un aumento importante de cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina (VRE).
Mecanismos de resistencia
vanAResistencia a vancomicina y teicoplanina
vanBResistencia a vancomicina
vanCBaja resistencia a vancomicina y
susceptibilidad teicoplanina
vanDSimilar al vanB observado solamente en
cepas de Enterococcus faecium
En 1997 en Japón se reportó cepas de Staphylococcus meticilinoresistente con susceptibilidad disminuida a vancomicina definidos como Staphylococcus aureus con resistencia Intermedia a vancomicina (VIRSA) con una CMI entre 8 y 16ug/mL.
En el 2002 se reportaron las primeras cepas de Staphylococcus aureus con alto nivel de resistencia a la vancomicina (MRSA)
Mecanismos de resistencia
Escasa absorción oral Se pueden administrar por vía IV o IM Escaso metabolismo hepático acompañado de un predominante eliminación renal
Farmacocinética
Vancomicina• Baja fijación proteica• VM corta 4-6 horas• Buena penetración a BHE
(meningitis)• Penetración ósea
Teicoplanina• Alta fijación proteica • VM 10 veces superior• Mala penetración a BHE• Mejor penetración ósea
V: No se administra por vía intramuscular por el intenso dolor. Se puede administrar en forma intratecal en caso de ser necesario
V: Alcanza buenos niveles en fluídos biológicos como líquido pleural, ascitis y sinovial. Tiene una escasa penetración intracelular.
V: Penetración variable a nivel del sistema central, aunque mejora cuando las meninges están inflamadas.
En las infecciones osteoarticulares que requieran tratamiento prolongado es preferible utilizar teicoplanina debido también a su menor toxicidad.
V: Casi 75% de la dosis administrada es eliminada sin metabolizar por el riñón mediante filtración glomerular en las primeras 24 horas
Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551
La infusión rápida de vancomicina puede dar lugar a una reacción caracterizada por eritema y prurito en cuello y parte alta del tronco “RED MAN SYNDROME”
Aparición de flebitis es frecuente cuando se administra por vía periférica. Puede producir trombocitopenia o neutropenia a la semana del
tratamiento que desaparece al suspender Ototoxicidad: tinnitus, vértigo, mareo, sordera temporal Posibilidad de Colitis pseudomembranosa Otros efectos VNM: sindrome de Steven Johnson, fiebre medicamentosa,
choque anafiláctico, escalofríos, rash, dermatitis exfoliativa, vasculitis, necrólisis epidérmica tóxica
Efectos adversos
Efecto sinérgico contra los Staphilococcus cuando se combinan con aminoglucósidos, rifampicina, ácido fusídico o cotrimoxazol.
En combinación con aminoglucósidos se ha evidenciado sinergia contra Streptococcus y Enterococcus
Interacciones medicamentosas
USOS CLÍNICOS
Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA):Sepsis, endocarditis, neumonía, celulitis… Se recomienda combinarla con rifampicina o aminoglucósidos
Infecciones por Streptococcus epidermidis MR:Infecciones asociadas a prótesis o implantes como válvulas cardíacas, derivación ventriculo-peritoneal, catéteres intraperitoneales o intravasculares Se recomienda a la vez, el retiro del material protésico
Infecciones por Streptococcus pneumonieae resistente a la penicilina:Neumonía y en meningitis
Infecciones por Clostridium difficile: En casos de diarrea, enterocolitis o colitis pseudomembranosa (formulación oral de vancomicina)
USOS CLÍNICOS
Infecciones en neutropénicos:En las que se sospecha la presencia de gérmenes gram positivos resistentes
Infecciones por Streptococcus o Enterococcus: Resistentes a penicilina y en pacientes alérgicos a la penicilina
Terapia empírica:En infecciones graves y severas en las que se presuma la presencia de gérmenes gran positivos multiresistentes.
Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551
LipoGlucopéptidosDap
tomici
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Dalbav
anc
ina
Oritav
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na
Telav
ancin
a
Daptomicina
Lipoglucopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram positivas.
MA: unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.
Se han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina, especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones
severas y/o tras la administración durante largos períodos de tiempo. En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes
infectados con Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientes bacteriémicos, que se asocian
con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina durante el tratamiento con la misma. No se ha
identificado aún el mecanismo de resistencia.
DAPTOMICINA Mecanismos de resistencia
CMI Para estafilococos y estreptococos (excepto S. pneumoniae) son: Sensible ≤ 1 mg/L y Resistente > 1 mg/L.
DAPTOMICINA CMI Y SENSIBILIDAD
Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551
EMEA y AEMPS: - Infecciones complicadas de piel y partes blandas- Endocarditis infecciosa del lado derecho debida a Staphylococcus aureus- Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con IPPBc.
FDA: - Infecciones complicadas de piel y partes blandas causadas por microorganismos gram positivos susceptibles: S aureus (incluyendo meticilin-resistentes), S pyogenes, S agalactiae, S dysgalactiae subsp. Equisimilis y Enterococcus faecalis (solo los sensibles a vancomicina). La terapia combinada puede estar indicada si se documentan o sospechan patógenos gram negativos o anaerobios- Bacteriemia por Staphylococcus aureus, incluyendo las endocarditis infectivas de lado derecho causadas por meticilina sensibles y meticilina resistentes
DAPTOMICINA indicaciones
IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente:4 mg/kg iv administrados cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de la infección
IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: 6 mg/kg iv administrados cada 24 horas
Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada debido a Staphylococcus aureus: 6 mg/kg iv administrados cada 24 horas
DAPTOMICINA DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN
Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551
DAPTOMICINA Farmacocinética
No se absorbe en cantidades significativas tras la administración oral
Se distribuye en tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria
Se une de forma reversible a las proteínas del plasma humano de manera independiente de la concentración.
El metabolismo hepático de la daptomicina es nulo o muy limitado
Excreción principalmente por vía renal. Tras la administración vev, el aclaramiento plasmático de la daptomicina es de 7 a 9 ml/h/kg y aclaramiento renal de 4 a 7 ml/h/kg.
DAPTOMICINA reacciones adversas
• Incremento de creatinina sérica, fallo renal o disminución del aclaramiento renal de creatinina.
• Taquicardia, sibilancias, pirexia, rigidez, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto
• Rabdomiolisis en pacientes con insuficiencia renal preexistente
• Hipersensibilidad, eosinofilia pulmonar, exantema vesiculobulloso y sensación de tumefacción orofaríngea
Inmunológicas Musculo-esqueléticas,
renalesanafilaxia
DAPTOMICINA reacciones adversas
• Factores de confusión como neutropenia preexistente, VIH, LES, QMT o medicaciones concomitantes
• Elevación del INR
• Trombocitopenia (con asociación a tratamiento con heparina o warfarina)
• Neuropatía periférica.
SNC Médula ósea
Neutropenia y leucopenia
Hematológicas
Se reconoce la aparición de cepas de S. aureus con resistencia intermedia (SARIV) o completa (SARV) a la vancomicina, así como de enterococos resistentes a este
antibiótico (VRE). Si bien la vancomicina es activa contra la mayoría de las formas de SARM, se asocia con escasa penetración tisular, bajos niveles de acción
bactericida y un creciente incremento de la CIM para numerosas cepas
Dalbavancina, Oritavancina y Telavancina constituyen lipoglucopéptidos semisintéticos con efecto bactericida sobre microorganismos grampositivos
multirresistentes
Comparten un núcleo heptapeptídico, lo cual les permite actuar como inhibidores de la síntesis de la pared celular por medio de la inactivación de los procesos de
transglucosilación y transpeptidación de las cadenas de peptidoglucanos.
Nuevos lipopolipeptidos
Principio ActivoDerivado
Vida mediaIntervalo posológico
Indicación
DalvabancinaTeicoplanina
147-258 horasSemanal
IPPBc
OritavancinaCloroeremomicina
393 horasÚnica
IPPBc
TelavancinaVancomicina
7,5 horasDiario
IPPBcNN
PolipéptidosBa
citra
cina Coli
stina
Polim
ixina
Bacillu
s
polymyx
a
Antibióticos bactericidas producidos por diferentes cepas de Bacillus polymyxa (B. aerosporus), que actúan destruyendo la membrana celular bacteriana.
No se absorben por vía oral y sus sulfatos se usan en infecciones del tracto gastrointestinal por bacterias gramnegativas.
polipéptidos
BacitracinaPolimixina B
Colistina
Polipéptido aislado de Bacilus subtilis, activo por vía tópica y parenteral, está compuesto por tres componentes, denominados Bacitracina A, B, y C.
Activa sobre bacterias gram-positivas por lo que a menudo se utiliza asociado a neomicina y a polimixinas.
La Bacitracina rara vez se utiliza por vía parenteral debido al riesgo de nefrotoxicidad, habiendo sido sustituida por penicilinas resistentes a penicilinasas, cefalosporinas de amplio espectro o vancomicina.
Se utiliza sobre todo tópicamente para el tratamiento de infecciones oftálmicas o de la piel, aunque ocasionalmente se ha empleado por vía oral para el tratamiento de la colitis seudomembranosa producida por el Clostridium difficile dado que no se absorbe por esta vía.
Bacitracina
Dependiendo de su concentración, es bacteriostática o bactericida.
Actúa inhibiendo la incorporación de aminoácidos y nucleótidos en la pared celular, pero también es
capaz de dañar las membranas ya formados produciendo la lisis y la muerte de la bacteria
Algunas especies de gram-negativos, como los gonococos, meningococos y fusobacteria son
también sensibles a la Bacitracina.
La actividad de la Bacitracina se expresa en unidades, conteniendo 1 mg de Bacitracina no menos de 50 UI.
Bacitracina Mecanismo de acción
La absorción oral es casi nula, al igual que a través de la piel. Sin embargo, en la piel dañada (quemaduras, eczema, etc), la Bacitracina se absorbe con cierta facilidad
Después de una inyección i.m, las concentraciones máximas del antibiótico se obtienen a la 1-2 horas con un valor de 0.2 a 2 µg/mL. La Bacitracina se distribuye ampliamente después de adm. vev, apareciendo en la mayor parte de tejidos y fluídos, incluyendo los líquidos ascíticos y pleurales, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica a menos de que las meninges se encuentren inflamadas.
La Bacitracina se excreta lentamente por filtración glomerular, aunque si se administra por vía oral, se elimina íntegramente en las heces. Entre el 10 y el 40% de la dosis i.m. se excreta en la orina de 24 horas.
Bacitracina farmacocinética y farmacodinamia
Bacitracina indicaciones y posología
Infecciones de la piel:Administración tópicaAplicar una película fina 2 o 3 veces al día. No usar más de 7 días consecutivos
Infecciones oftálmicas (ungüento oftálmico):Administración oftálmica, aplicar una capa fina la conjuntiva cada 3-4 horas durante 7 a 10 días.
Infecciones respiratorias en niños:Administración intramuscularNiños: 800-1200 UI/kg al día por vía intramuscular cada 6 horas. No administrar más de 12 días
Colitis seudomembranosa causada por Clostridium difficile:Administración oral en adultosDosis máximas por vía intramuscular:Niños: 1200 u/kg/día i.m. no más de 12 días2.5 kg: 1000 u/kg/día i.m no más de 12 días < 2.5 kg: 900 u/kg/día no más de 12 días
No se debe usar para grandes quemaduras, heridas profundas o picaduras de animales complicadas
Precaución o no usar en absoluto en pacientes con insuficiencia renal, debido a la alta incidencia de nefrotoxicidad, excepción en edad pediátrica.
Clasificada dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se han realizado estudios adecuados para determinar el riesgo en las mujeres gestantes. Tampoco se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna, y por lo tanto se evitará su uso durante la lactancia.
Evitar su administración concomitante con bloqueantes neuromusculares y su uso en pacientes con enfermedades pulmonares, miastenia grave o otros desórdenes neuromusculares.
El ungüento oftálmico no debe ser nunca introducido en la cámara anterior del ojo. Durante el uso prolongado del ungüento oftámico pueden desarrollarse infecciones secundarias, sobre todo por hongos, por lo que se recomienda que la duración de un tratamiento con Bacitracina no exceda los 10 días.
Bacitracina contraindicaciones
Por nefrotoxicidad aditiva debe evitarse por consiguiente, el uso de la Bacitracina conjuntamente con antibióticos aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, ciclosporina, foscarnet, diuréticos de asa, pentamidina, polimixina B, colistina, tacrolimus, y vancomicina.
Los anestésicos generales, y los bloqueantes neuromusculares o esqueléticos se deberán utilizar con precaución en los pacientes tratados con Bacitracina i.m.
Bacitracina interacciones
DAPTOMICINA reacciones adversas
• Bloqueo neuromuscular puede llevar a miastenia y parálisis respiratoria, si la Bacitracina se asocia a aminoglucósido.
• Anorexia, nausea, vómitos, diarrea, prurito anogenital y rash.
• Urticaria, fiebre, toxicidad hematológica, eosinofilia, prurito y reacciones anafilácticas
• Nefrotoxicidad, tanto después de la adm sistémica como tópica. Monitorizar la función renal, vigilar proteinuria, azoemia, oliguria.
RENAL Raras ocasiones
Musculo esquelético
Adm sistémica
Otros polipéptidos
COLISTINAGeneralidades Interacciona con los lípidos de las pared bacteriana y membrana
citoplasmáticaActúa incluso sobre la población bacteriana en reposo, presentando actividad bactericida rápidaAparición de resistencias durante el tratamiento es rara
Espectro Activa in vitro exclusivamente frente a bacilos gram negativos aerobios, incluyendo enterobacterias
Absorción y difusión Difunde mal a tejidos, no penetra LCR, ni difunde en serosasSe une a los componentes lipídicos de las células y exudados
Dosis y vía de administración 2mg/kg/día en 3 a 4 dosis, no en menores de 2 meses
Eliminación Renal por FG (80%)
Otros polipéptidos
Polimixina b
Espectro Similar a la colistinaActiva frente a pseudomona aeruginosa, E. coli, Haemophilus, Klebsiella y Aerobacter spp, y otros gram negativos
Dosis y vía de administración
Vía tópica en concentración al 1% (no se absorbe)Vía intramuscular o intravenosa presenta gran toxicidadSuele combinarse con otros antibióticos como neomicina o Bacitracina