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Clınica y tratamiento de los linfomas cutaneos decelulas B
Clinical manifestations and treatment of cutaneous B-cell lymphoma
Montserrat Fernandez Guarino
Seccion de Dermatologıa, Hospital Central de la Cruz Roja, Madrid, Espana
p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 7 ) : 4 1 7 – 4 2 2
PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel
Introduccion
Los linfomas cutaneos de celulas B (LCCB) son un grupo de
proliferaciones malignas de estirpe B con diferentes caracte-
rısticas clınicas, histologicas e inmunohistoquımicas (IHQ). Se
clasifican por sus similitudes histologicas de manera similar a
los linfomas no Hodgkin (LNH) primarios nodales de estirpe B,
pero a diferencia de estos el pronostico de los LCCB es muy
bueno.
Los LCCB por definicion se limitan a la piel en el momento del
diagnostico y permanecen en ella largo tiempo o todo su curso.
Representan el 25-30% de los linfomas cutaneos primarios y son
el segundo grupo en importancia despues de los linfomas
cutaneos primarios de celulas T, con una incidencia aproxi-
mada de 3 casos por millon de habitantes y ano1.
Los LCCB se clasifican de acuerdo a la clasificacion de la
WHO de 2008, que incorpora en gran medida la de la WHO-
EORTC de 2005 (tabla 1). Estas clasificaciones definen los LCCB
de acuerdo a sus caracterısticas clınicas, morfologicas,
inmunofenotıpicas, moleculares y pronosticas. Las 3 formas
mas frecuentes de LCCB son el linfoma primario de la zona
marginal (LZM; linfoma MALT extranodal), el linfoma folicular
primario (LF) y el linfoma difuso de celulas grandes tipo
piernas (LDCGTP)1,2.
Diagnostico
Cuando se sospecha clınicamente un LCCB se debe practicar
una biopsia como primer paso para el diagnostico. La biopsia
Correo electronico: montsefedez@msn.comhttp://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.0160213-9251/# 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservado
debe ser representativa, que incluya al menos 4-5 mm de
tejido, incluyendo el tejido celular subcutaneo. Si se trata
de un tumor pequeno se puede realizar una extirpacion
completa.
Las claves histologicas para el diagnostico de los LCCB
son el patron de crecimiento (folicular o difuso), la
morfologıa de las celulas y el inmunofenotipo (IFT) de las
mismas. Un paso mas en el diagnostico es la deteccion por
PCR de reordenamiento clonal de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IgH). Para diferenciar el LZM del pseu-
dolinfoma B (o hiperplasia linfoide) puede ser u til la
deteccion del reordenamiento clonal de las cadenas ligeras
de Ig (Ig kappa, Ig lambda). Sin embargo este hallazgo no es
definitivo, ya que hay pseudolinfomas que ocasionalmente
pueden expresar una poblacion B clonal y hay aproxima-
damente un 20% de LCCB que no expresan clonalidad. Por
ello es importante interpretar los resultados obtenidos
dentro del conjunto de todos los hallazgos3.
En los infiltrados de celulas plasmaticas, plasmablastos o
inmunoblastos es recomendable la deteccion del ARN del
virus Epstein-Barr (VEB) por hibridacion in situ. En el caso
del LZM es recomendable pedir serologıa de Borrelia o intentar
detectar ADN de Borrelia en el tumor mediante PCR, especial-
mente en el inmunocitoma, ya que en este caso curan con
tratamiento antibiotico3.
Estadificacion
Debido al solapamiento de los hallazgos histologicos y de IFT
de los LCCB y otros infiltrados B nodales y extranodales
s.
Tabla 1 – Clasificacion de los LCCB
WHO-EORTC (2005) WHO (2008)
Linfoma de la zona marginal Linfoma de la zona marginal extranodal (tipo MALT)
Linfoma folicular primario Linfoma foliculocentrico primario
Linfoma B difuso de celula grande, tipo piernas Linfoma B difuso de celula grande, tipo piernas
Linfoma B difuso de celula grande, otros Linfoma B difuso de celula grande, NOS
Linfoma B difuso de celula grande asociado a VEB del anciano
Linfoma B intravascular de celula grande Linfoma B intravascular de celula grande
EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer; MALT: tejido linfatico asociado a mucosas; NOS: no especificado; WHO: World
Health Organization.
Fuente: Willemze et al.1; Senff et al.2.
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(sistemicos), en muchas ocasiones la diferenciacion entre uno
y otro es solo posible mediante la estadificacion3. Para ello en
todos los pacientes con sospecha de LCCB se debe realizar una
anamnesis dirigida y preguntar por la presencia de sıntomas B
(fiebre, sudoracion nocturna, perdida de peso). Se debe realizar
una analıtica basica con funcion hepatica y renal, y ademas
incluir LDH, serologıa de Borrelia y una electroinmunoforesis
para excluir una gammapatıa monoclonal. Se debe realizar
una TAC-body y una exploracion fısica detallada para detectar
ganglios aumentados de tamano, que en tal caso se deben
biopsiar. La tabla 2 resume la estadificacion de los LCCB.
La necesidad de realizar una biopsia de medula osea en los
pacientes con sospecha de LCCB es controvertida. Segu n las
guıas de la International society for cutaneous lymphomas (ISCL)-
EORTC la biopsia de medula osea debe realizarse en pacientes
con linfoma difuso de celula grande y ser opcional en
pacientes con LF y LZM4. Sin embargo, en un estudio publicado
en el que se analizaron los resultados de la biopsia de medula
osea en 275 pacientes con LCCB se encontro que en 22/193
(11%) con LF y en 2/82 (0,03%) con LZM existıa afectacion de
medula osea. Solo en 9 de los 22 LF con afectacion de medula
osea se demostro afectacion extracutanea (no a otros niveles)
y en este subgrupo de pacientes la supervivencia descendio a
un 44% a los 5 anos (frente al 95% habitual del LF)5. Otros
autores sugieren incluir la biopsia de medula osea en
pacientes con LF con lesiones mu ltiples3.
Linfoma folicular
El LF es el LCCB mas frecuente. Se caracteriza por la
proliferacion de celulas del folıculo con predominio de
Tabla 2 – Estadificacion TNM de los LCCB
T1 Lesion solitaria en la piel
T2 Mu ltiples lesiones en la piel limitadas a una zona o a
2 zonas adyacentes
T3 Afectacion generalizada de la piel con mu ltiples lesiones en
2 zonas no adyacentes o en mas de 3 zonas
N0 No afectacion ganglionar clınica ni histologica
N1 Afectacion de una zona ganglionar locorregional
N2 Afectacion de 2 zonas ganglionares locorregionales
M0 No afectacion extracutanea aparte de los ganglios linfaticos
M1 Afectacion extracutanea aparte de los ganglios linfaticos
Fuente: Kim et al.4.
diferenciacion a centrocito (centrofolicular). Afecta general-
mente a pacientes mayores (60-70 anos) en forma de nodulos
eritematosos o eritematoviolaceos de consistencia firme. Es
mas frecuente en la cabeza y el cuello, aunque tambien puede
aparecer en el tronco. Es tıpica la presencia de eritema o
placas o papulas eritematoedematosas alrededor de las
lesiones tumorales. Cuando aparece en la espalda puede
producir placas eritematoedematosas con papulas alrededor
con una extension centrıfuga, que clasicamente se denomi-
naba «linfoma de Crosti» (fig. 1)1,6.
En el LF se distinguen 3 patrones histologicos: folicular,
difuso y mixto, siendo el difuso el mas frecuente. Se
caracteriza por la presencia de infiltrados nodulares en la
dermis y el tejido celular subcutaneo separados de
la epidermis por una banda Grenz. El infiltrado esta formado
por centrocitos, centroblastos o inmunoblastos que expresan
marcadores de celulas B como CD19, CD20 y CD79a, ası como
CD-10. Se detecta la perdida de bcl-6 en el 90% de los casos y el
reordenamiento clonal de IgH en el 80%7,8. El pronostico del LF
es excelente, con una supervivencia del 90% a los 5 anos. Las
recurrencias despues del tratamiento tambien son frecuentes
Figura 1 – Imagen de un linfoma folicular en la espalda de
un paciente. Placas eritematoedematosas de extension
centrıfuga (linfoma de Crosti).
Tabla 3 – Resumen de las caracterısticas de los LCCB mas frecuentes
LZM LF LCCGTP
Clınica Adulto joven o adultos
Placas o nodulos u nicos o
mu ltiples en las piernas
A veces asociado a infeccion por
Borrelia burgdorferi
Afectacion extracutanea
infrecuente
Adultos
Tumores solitarios o agrupados en
la cabeza o en el tronco
Recaıda cutanea en el 20%
Diseminacion extracutanea en el
5-10%
Tumores u nicos o mu ltiples en
las piernas; raramente en otras
localizaciones
Recaıdas cutaneas frecuentes
Diseminacion extracutanea
frecuente
Histologıa Infiltrado difuso o parcheado de
celulas B pequenas
Incluye celulas de la zona marginal
(centrocito-like), celulas
linfoplasmocitoides y plasmaticas
Infiltrado folicular o difuso o
ambos
Centrocitos y centroblastos
Infiltrado difuso con predominio
de centroblastos e
inmunoblastos
Inmunohistoquımica CD20+, CD79a+,Bcl-2–, CD10–,
ciclina D1–, CD5–, MUM1+ (en
celulas plasmaticas)
CD19+, CD20+, CD79a+, Bcl2+,
CD10�, Bcl6– (90%), MUM1–
CD20+, CD79a+, Bcl-2+, Bcl-6�,
CD10–, MUM-1+
Genetica Reordenamiento clonal IgH (80%)
Traslocacion (14-18) en un
pequeno porcentaje
Reordenamiento clonal IgH (80%)
Traslocacion (14;18) ausente
Reordenamiento clonal IgH
- Traslocacion (14,15) ausente
Tratamiento Observacion
Radioterapia o cirugıa si lesion
u nica
Doxiciclina 100 mg/d � 3 semanas
Otros: corticoides, rituximab,
interferon-alfa. . .
Radioterapia, cirugıa, INF-a,
rituximab
Quimioterapia sistemica reservada
para lesiones generalizadas o
afectacion extracutanea
Lesion u nica: cirugıa o
radioterapia
Poliquimioterapia (CHOP-R,
CHOP)
Supervivencia a los 5 anos > 95% 90% 55%
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y aparecen en aproximadamente el 20-53% de los pacientes,
sin embargo el pronostico no depende ni del nu mero de
lesiones ni de las recurrencias. La diseminacion extracutanea
es muy infrecuente1,8.
Los tratamientos de primera lınea son la radioterapia
(RT) o la escision quiru rgica1. Incluso cuando hay pocas
lesiones se puede solo observar al paciente. Cuando se
presenta en forma de lesiones mu ltiples, extensas o en
zonas con compromiso estetico se puede utilizar el
rituximab sistemico o intralesional. El INF-alfa intralesional
tambien se ha utilizado con buenos resultados. Es muy
infrecuente que el LF requiera poliquimioterapia por
presentar afectacion extracutanea; en tal caso el regimen
recomendado es un CHOP combinado con rituximab (R-
CHOP)1–3. En ningu n caso la recaıda tras el tratamiento
implica peor pronostico.
Figura 2 – Imagen de un linfoma de la zona marginal en el
brazo. Presencia de nodulos subcutaneos y alopecia en las
zonas afectadas.
Linfoma de la zona marginal
El LZM se engloba, en la u ltima clasificacion de la WHO de
2008, dentro del grupo de linfomas extranodales de la zona
marginal de tejido MALT. Se trata de un linfoma de bajo
grado formado por la proliferacion de celulas B pequenas. En
este grupo se incluye el anterior inmunocitoma y el
plasmocitoma, una variante extremadamente infrecuente
que debe diferenciarse de la afectacion cutanea de un
mieloma mu ltiple1–3,8.
Se trata del segundo LCCB en frecuencia (representa un
35-40%) y afecta generalmente a adultos entre los 30 y los 50
anos (media de 39 anos). El 70% comienzan con nodulos
multifocales o nodulos de lento crecimiento sin ulceracion,
en general con especial predisposicion por los brazos y el
tronco (fig. 2). Pueden regresar de forma espontanea dejando
anetodermia1,8.
La histologıa del LZM se caracteriza por la presencia de
infiltrados nodulares formados por linfocitos pequenos
separados de la epidermis por una banda respetada (Grenz)
(figs. 3 y 4). Las celulas tumorales en muchos casos
presentan diferenciacion plasmocitoide. Caracterıstica-
mente se pueden observar infiltrados de celulas plasmaticas
en la periferia.
Los linfocitos tumorales expresan marcadores de celulas
B como CD20, CD79a y, a diferencia del LF, es negativo para
bcl-2 y CD-10. Se puede detectar reordenamiento clonal de
IgH en el 80% de los casos3,8.
El pronostico del LZM es excelente con una supervivencia
del 95% a los 5 anos. Las recurrencias tras el tratamiento son
muy frecuentes (50%), pero tampoco se asocian a peor
pronostico. En menos del 10% de los pacientes aparece
afectacion extracutanea.
Figura 5 – Imagen histologica de un linfoma cutaneo de
celulas grandes tipo pierna. Se aprecia un denso infiltrado
en dermis e hipodermis que respeta una zona de Grenz
(hematoxilina-eosina T 30).
Figura 3 – Imagen histologica de un linfoma de la zona
marginal. Se aprecia un infiltrado nodular de linfocitos
pequenos con una banda de Grenz (hematoxilina-
eosina T 30).
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Los tratamientos de eleccion son la escision quiru rgica o la
radioterapia5. En el caso de infeccion por Borrelia (inmunoci-
toma) el tratamiento con doxiciclina 100 mg al dıa durante
3 semanas obtiene buenos resultados en algunos casos3.
Algunos autores lo recomiendan incluso como tratamiento de
primera lınea, aunque la infeccion por Borrelia no este
documentada7. Otra opcion, si las lesiones estan asintoma-
ticas, es no tratar (watchful waiting), debido al buen pronostico.
Existen tambien algunos casos con buena respuesta a
corticoide oral o intralesional. Cuando las lesiones son
mu ltiples o estan en areas esteticamente mas sensibles se
puede considerar el rituximab o el interferon-alfa intralesio-
nal. En el caso de afectacion extracutanea esta indicado el
Figura 4 – La misma imagen que en la figura 3, en la que se
aprecia positividad del infiltrado para CD20 (CD20 T 30).
tratamiento con poliquimioterapia CHOP. Se puede utilizar
rituximab intravenoso como alternativa3,7. Las recaıdas no
implican peor pronostico y deben tratarse de la misma
manera.
Linfoma B difuso de celulas grandes tipo piernas
Se trata de una neoplasia de linfocitos B activados con
morfologıa de centroblastos o inmunoblastos. Los hallazgos
histologicos tıpicos pueden apreciarse en las figs. 5 y 6. Es un
LCCB infrecuente en el que es importante el diagnostico
precoz, ya que el pronostico es pobre en comparacion con el LF
Figura 6 – Linfoma cutaneo de celulas grandes tipo pierna.
Se aprecian celulas grandes con predominio de
centroblastos e inmunoblastos (hematoxilina-eosina
T 50).
Puntos clave
1. Los LCCB son el segundo grupo de linfomas cutaneos
en frecuencia despues de los linfomas cutaneos de
celulas T.
2. La mayorıa de los LCCB son de curso indolente y buen
pronostico.
3. Salvo el LF en lesion u nica el resto de LCCB precisan de
biopsia de medula osea para confirmar que son linfo-
mas cutaneos.
4. El tratamiento son terapias locales como exeresis
quiru rgica, radioterapia, rituximab intralesional, cor-
ticoide intralesional o topico o incluso las lesiones se
pueden no tratar y simplemente observar al paciente,
especialmente en formas unilesionales.
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y el LZM, aunque en realidad se trata de un LCCB de
pronostico intermedio. Afecta sobre todo a pacientes
anosos, en los 70-80 anos (media 78 anos) y se inicia con
nodulos de rapido crecimiento en las piernas con posible
ulceracion. Raramente se ha descrito en otras localizacio-
nes1,2. El estudio histologico revela la presencia de un
infiltrado denso en la dermis y el tejido celular subcutaneo
que deja una zona Grenz y destruye los anejos (fig. 4). El
infiltrado esta compuesto por celulas grandes (centroblastos
e inmunoblastos) que expresan marcadores B como CD19,
CD20, CD79a y CD22 con una fuerte expresion de bcl-2. En la
mayorıa de los casos se detecta reordenamiento clonal de la
cadena pesada de Ig (IgH)3.
El LCGTP tiene mal pronostico, a diferencia del LF y el
LZM, con una supervivencia del 55% a los 5 anos. Su curso
natural es la progresion y la diseminacion extracutanea. Se
ha propuesto realizar el ganglio centinela a estos linfomas
para valorar la diseminacion extracutanea9. Se consideran
factores de mal pronostico el inicio con mu ltiples tumores y
la afectacion de ambas piernas (supervivencia a los 5 anos
del 45% si se afecta una pierna, frente al 36% si se afectan las
2 piernas), ası como la perdida de la expresion de p16
(supervivencia a los 5 anos del 45% si la p16 es positiva,
frente al 70% si es negativa)10.
El tratamiento del LCCGTP es, en el caso de lesiones
solitarias, la escision quiru rgica o la radioterapia. Sin
embargo, la mayorıa de las ocasiones se presenta en forma
de lesiones mu ltiples que son candidatas a tratamiento con
poliquimioterapia con o sin rituximab (CHOP, CHOP-R). Se
trata de un tratamiento complicado, ya que la mayorıa de los
pacientes son anosos, por lo que recientemente se ha
sugerido utilizar la combinacion de antraciclinas asociadas
a rituximab. Otro de los tratamientos posibles es la radioin-
munoterapia, que consiste en la inyeccion de anticuerpos
marcados con isotopos radiactivos2,3. La tabla 3 resume las
caracterısticas clınicas y el tratamiento de los tres tipos de
LCCB mas frecuentes.
Otros linfomas primarios cutaneos de celulas B
El Linfoma cutaneo difuso de celulas B no especificado se trata
de una forma muy rara de LCCB que representa solo el 1%.
Existen muy pocos casos publicados en la literatura y su
presentacion clınica es en el 50% de los casos en forma de
nodulos en las piernas. La supervivencia es del 50% a los
5 anos. Por las caracterısticas histologicas y la supervivencia
su manejo se aproxima al del LCCGTP1–3.
El Linfoma B intravascular de celula grande se caracteriza
por la proliferacion intravascular de celulas B. Esta prolifera-
cion se atribuye a defectos de los receptores de las celulas
tumorales (homing receptors), el CD29: beta 1 integrina y el
CD54: ICAM-1. Existe una forma cutanea y una forma
sistemica, siendo la primera la de mejor pronostico (supervi-
vencia a los 5 anos del 56 frente al 33%). La forma sistemica
muestra especial predileccion por los vasos del sistema
nervioso central, el pulmon y la piel. La clınica en la piel es
muy polimorfa y puede aparecer en forma de livedo racemosa,
lesiones paniculitis-like, telangiectasias dolorosas o nodulos.
La forma sistemica puede provocar fiebre y focalidad
neurologica. No existe una pauta de tratamiento recomendada
debido a la infrecuencia de este LCCB y la escasez de estudios.
En su manejo se recomienda la poliquimioterapia con
rituximab2,3.
El Linfoma difuso de celulas grandes de la edad asociado a
VEB aparece descrito como tal en la u ltima clasificacion de la
WHO de 2008. Se caracteriza por la progresion rapida de
nodulos que se ulceran en personas mayores de 50 anos. La
proliferacion de los linfocitos B esta inducida por el VEB que
provoca su transformacion a celulas grandes B en pacientes
anosos. No existe un claro protocolo de manejo de estos
pacientes por la escasez de casos publicados1,2.
Conclusiones
Los LCCB son la segunda forma mas frecuente de linfomas
cutaneos. El LF y el LZM son las formas mas frecuentes de LCCB
y tienen un curso benigno, pero con altas tasas de recaıdas tras
los tratamientos. El LCCGTP es mas infrecuente y con peor
pronostico, por lo que en su tratamiento se utiliza la
poliquioterapia.
Responsabilidades eticas
Proteccion de personas y animales. Los autores declaran que
para esta investigacion no se han realizado experimentos en
seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han
seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la
publicacion de datos de pacientes y que todos los pacientes
incluidos en el estudio han recibido informacion suficiente y
han dado su consentimiento informado por escrito para
participar en dicho estudio.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artıculo no aparecen datos de
pacientes.
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b i b l i o g r a f i a
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