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DESORDENES PRIMARIOS DEL DESORDENES PRIMARIOS DEL NEUTROFILONEUTROFILO
Bqca. María Laura CanilBqca. María Laura Canil
Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez
se dividen en:se dividen en:
· Deficiencias de anticuerpos 50%
· Deficiencia celular y de anticuerpos 20%
· Deficiencia celular 10%
· Defectos del sistema fagocítico 18%· Defectos del sistema fagocítico 18%
· Deficiencia del complemento 2%
LAS LAS INMUNODEFICIENCIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS PRIMARIAS
Defecto Fagocito 18%
Celular10%
Deficiencia de anticuerpos
50%
Deficiencia Complemento
2%
Combinada20%
DESORDENES PRIMARIOS DEL DESORDENES PRIMARIOS DEL NEUTROFILONEUTROFILO
• Neutropenia congénita severa
• Neutropenia cíclica
• Sindrome de Shwachman- Diamond
• Sindrome de Kostmann
CuantitativosCuantitativos CualitativosCualitativos
• Enfermedad Granulomatosa Crónica
• Deficiencia de Adhesión Leucocitaria
• Deficiencia de MPO
• Deficiencia de Gránulos Específicos
GRANULOPOYESIS
Gránulos azurófilos: Matriz: MPOMPO, proteasas (catepsina G, elastasa, PR3), lisozyma, FLA2, BPI, defensinas
Gránulos específicos: Matriz: lisozyma, lactoferrina, colagenasa, catelicidinas MembranaMembrana: CD18/ CD11b, cit b558, Rc-fMLP
Gránulos gelatinasa: Matriz: gelatinasa, lisozyma Membrana: CD18/CD11b, cit b558, Rc-fMLP
Vesículas secretoras: Matriz: proteínas plasmáticas Membrana: CD18/CD11b, Rc-fMLP
G. GELATINASA
V. SECRETORAS
G. GELATINASA Y G. ESPECÍFICOS
G. ESPECÍFICOS Y G. AZURÓFILOS
MIGRACION LEUCOCITARIAMIGRACION LEUCOCITARIA
MECANISMOS MICROBICIDAS DEL MECANISMOS MICROBICIDAS DEL NEUTROFILONEUTROFILO
· Dependientes del Oxígeno:· Dependientes del Oxígeno: Sistema generador de IROs
· Independientes del Oxígeno:· Independientes del Oxígeno: Enzimas y Proteínas catiónicas
ACTIVACION DE NADPH OXIDASAACTIVACION DE NADPH OXIDASA
ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENOESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICACRONICA
Es una inmunodeficiencia congénita con alteración del principal mecanismo microbicida oxígeno dependiente del sistema fagocítico.
El defecto se encuentra en alguna de las subunidades del complejo enzimático de la NADPH oxidasa.
citosólicas
Herencia:Herencia: 70% ligada al X gp91 phox cit b558
30% autosómica recesiva
· gp 22 phox (5%) cit b558
· gp 47 phox (20%)
·gp 67 phox (5%)
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICAENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA
Frecuencia:Frecuencia: 1/200.000 a 1/250.000 nacidos vivos
MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS
Infecciones recurrentes con hongos y bacterias productoras de catalasa. Los gérmenes habituales son Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacea, Aspergillus, Nocardia.
·Localización: piel, tejido celular subcutáneo, pulmón, ganglios, hígado y hueso.
·Complicación: obstrucción sintomática de órganos huecos como tracto urinario y gastrointestinal por formación de granulomas inflamatorios.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICAENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA
DIAGNOSTICO
Estudio de la actividad NADPH oxidasa
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
• Profilaxis / tratamiento infecciones: antibióticos, antifúngicos e inmunomoduladores.
• Complicaciones inflamatorias: inmunosupresores.
• Curativo: transplante de médula ósea y terapia génica.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICAENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA
NBT
DHR
Quimioluminiscencia Biología molecular
DEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASADEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASA
Desorden autosómico recesivo caracterizado por: · ausencia de expresión enzimática
· alteración estructural o funcional
FRECUENCIAFRECUENCIA:: 1/ 2.000 a 1/4000 nacidos vivos
MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS
· La mayoría de los pacientes son asintomáticos, con fenotipo de expresión variable, sin mayor susceptibilidad a infecciones.
· Aquellos individuos que asocian deficiencia de MPO y diabetes mellitus presentan infecciones recurrentes severas por Candida sp.
·Los neutrófilos tienen incremento del estallido respiratorio.
DEFICIENCIA DE GRANULOS ESPECIFICOSDEFICIENCIA DE GRANULOS ESPECIFICOS
Desorden raro autosómico recesivo caracterizado por la ausencia de:
• gránulos específicos
• gránulos de gelatinasa
• defensinas de los gránulos azurófilos
• El defecto molecular es la mutación en el gen C/EBP , que codifica para un factor de transcripción importante en las etapas tempranas de la mielopoyesis
• Los pacientes tienen infecciones recurrentes de pulmón y piel por: S. epidermidis, S.aureus, Candida sp y Enterobacterias.
• Los neutrófilos presentan núcleos bilobulados con hendiduras. Tienen alteración de la quimiotaxis.
DEFICIENCIA DE ADHESION LEUCOCITARIADEFICIENCIA DE ADHESION LEUCOCITARIA
LAD tipo 1LAD tipo 1
Déficit de cadena común de las 2 integrinas (CD18) que no permite la adhesión firme del leucocito al endotelio.
LAD tipo 2LAD tipo 2 Ausencia de fucosilación del ligando de las selectinas
El defecto se encuentra en el transportador de GDP-L-fucosa que impide la unión de la fucosa a diferentes carbohidratos.
LAD 1 LAD 2
Manifestaciones
clínicas
Caída tardía del cordón
Inf. recurrentes de piel,
tej. blandos, TGI, TR.
Rto.leucocitario elevado
Lesiones necrosadas con poca cicatrización, sin formación
de pus
Retardo del crecimiento
Def. neurológicos
Dismorfismo
Neutrofilia
Gérmenes
habituales
BGN, S. aureus, Candida, Aspergillus
idem LAD 1
TratamientoATB
TMO
Idem LAD 1
Fucosa oral
LABORATORIOHEMOGRAMA· Cuantitativo
· Cualitativo
ACTIVACION· Expresión de moléculas
de adhesión
· Quimiotaxis
FAGOCITOSIS
ACCION MICROBICIDA
LABORATORIOLABORATORIO
EXPRESIÓN DE MOLECULAS DE ADHESION
• Expresión de CD11b, CD18 y CD15 por CF
•Quimiotaxis en cámara de Boyden
ACTIVIDAD MICROBICIDA O2 DEPENDIENTE
• MPO
• Test NBT
• Test DHR
LEUCOTAXIS
NORMAL NORMAL
PACIENTE
BARRIOS DAIANA.010a MPO ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HUANACO JOHANA.009a MPO ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RABENE FRANCO.008a MPO ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
0 256 512 768 1024
JUAREZ GABRIELA.003FSC-H ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JUAREZ GABRIELA.003CD45 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JUAREZ GABRIELA.004CD45 ->
CD15 CD18
M1
R1
M2
M1
R1
M1 M1
PT BASAL PT /PMA
TEST DE DHRTEST DE DHRCtrol BASAL Ctrol PMA
Historia Clínica
H. M. Sexo masculino.
4 meses: NMN con mala respuesta al tratamiento que requiere internación.
5 meses: Presenta poliadenomegalia, hepatoesplenomegalia y fiebre.
PAF ganglio cervical: se aisla Serratia de un microabsceso.
Por sospecha de EGC se realiza test NBT:
Paciente: 0% Madre: 49% Control: 95%
Se confima por test DHR y por Biología molecular EGC ligada al X
Comienza con tratamiento profiláctico
6 años: Sindrome febril prolongado y dolorpermanente en flanco derecho.
Ecografía abdominal: se observa imagen en hígado compatible con absceso que se confirma por TAC. Mala respuesta al tratamiento ATB que requiere intervención quirúrgica.
Por Anatomía Patológica se diagnostica granuloma hepático.