Post on 25-Sep-2018
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FACTORES QUE MODIFICAN
LOS EFECTOS DE LOS
FÁRMACOS
DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR
DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010
CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO
INT
EN
SID
AD
DE
L E
FE
CT
O
EFECTO
MÁXIMO
POTENCIA
VARIABILIDAD
CURVA
CONCENTRACIÓN (DOSIS) - EFECTO
FACTORES QUE MODIFICAN LOS
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS
CUANTITATIVOS
• Peso corporal
• Edad
• Sexo
• Variables fisiológicas
• Estado patológico
• Vía de administración
• Momento de la administración
• Cambios en la inactivación y excreción del fármaco
• Desarrollo de tolerancia
• Factores ambientales
• Factores genéticos
• Interacciones medicamentosas
CUALITATIVOS
• Alergias
FACTORES QUE MODIFICAN LOS
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS
Edad
Composición corporal
Género
Fisopatología
Tolerancia
Efecto placebo
Genética
Variabilidad Farmacocinética (biodisponibilidad)
Cumplimiento
FARMACOGENÉTICA Estudio de los factores genéticos que subyacen a la
variabilidad en la respuesta farmacológica y toxicológica
Variaciones genéticas en la farmacocinética
Variaciones genéticas en la farmacodinamia
FARMACOGENÓMICA Aplicación de la genómica a la farmacogenética
Enfoque genómico a la medición de efectos farmacológicos
Genómica en el descubrimiento de fármacos
Métodos genómicos para identificar la susceptibilidad en
genes que guíe la selección del mejor tratamiento
farmacológico
COSTOS DEL SISTEMA DE SALUD (USA)
Gasto total $425 mil millones de dolares
75% se emplea en el tratamiento de enfermedades crónicas
POLIMORFISMO
FARMACOGENÉTICO
Rasgo monogénico causado por la presencia en la misma población de mas de un alelo en el mismo locus y más de un fenotipo con respecto a la interacción de un fármaco con el organismo
Genoma humano: 3 billones de nucleótidos
1 variación en la secuencia por cada 300 nucleótidos
80% de polimorfismos en nucléotidos simples (PNS; ~10 millones)
~ 100 000 PNS afectan una función orgánica
POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO EN LA HIDROXILACIÓN
DE DEBRISOQUINA
FUNCIONAL
NORMAL
ENZIMA
FUNCIONAL
“LENTA”
POLIMORFISMO
FARMACOGENÉTICO Desde 1953 se ha observado un incremento en
polimorfismos genéticos en las enzimas que
metabolizan a los fármacos, entre los que se
encuentran la n-acetil transferasa, s-metil
transferasa y recientemente la familia de
enzimas del citocromo p450
METABOLISMO
CONJUNTO DE BIOTRANSFORMACIONES
QUE SUFRE UN FÁRMACO
METABOLITOS PUEDEN SER ACTIVOS O
INACTIVOS
ALGUNOS SE ELIMINAN MÁS
RÁPIDAMENTE DEL ORGANISMO QUE EL
FÁRMACO DEL QUE PROVIENEN
FARMACOS CON METABOLITOS
ACTIVOS
CODEINA: MORFINA
IMIPRAMINA: DESIMIPRAMINA
FENACETINA: PARACETAMOL
DIAZEPAM: N DESMETILDIAZEPAM
PRIMIDONA: FENOBARBITAL
OXICARBAMAZEPINA:
ALBENDAZOL: ALBENDAZOL SULFOXIDO
REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN
F. Activo Metabolito Inactivo
F.Inactivo (pro-fármaco) Metabolito Activo
F. Activo Metabolito Activo (terapéutico)
F. Activo Metabolito Activo (tóxico)
EJEMPLOS:
Carbamazepina: Epóxido de Carbamazepina
Fenitoína: Parahidroxifenitoina
Etosuximida: Hidroxietilsuximida
Imipramina: Desimipramina
Amitriptilina: Nortriptilina
REACCIONES DE FASE I: OXIDACIÓN,
REDUCCIÓN, HIDRÓLISIS
REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN
REACCIONES DE FASE II: CONJUGACIÓN
(GLUCURONIDACIÓN, ACETILACIÓN,
SULFATACIÓN)…CONJUGADOS
HIDROSOLUBLES
¿Inactivos?.... Generalmente
6-Glucurónido de Morfina…mas potente que el
fármaco original)
SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O
Monooxigenasas y oxidasas de
acción mixta
Fracción microsómica del hígado
(retículo endoplásmico)
Complejo con NADPH-Cit p-450 –
Reductasa
Regulación de la expresión del Cit
p-450 a nivel transcripcional
Constitutiva. Nivel basal
Según el género.
Según el tejido
Influencia de inductores
SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL
CITOCROMO P45O
Principal catalizador de las reacciones de transformación de fármacos
Desde su origen, hace mas de 3500 millones de años, la familia del gen citocromo p450 se ha diversificado para encargarse del metabolismo de un numero creciente de fármacos, toxinas en alimentos y sustancias ambientales
En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo p450
Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2 y CYP3) son las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos
SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O
P-450 TEJIDO INDUCIBILI
DAD SUSTRATOS
CYP1A1 Varios Si Benzopireno
HIDROCARBUROS
CYP1A2
Hígado Posible
AFLATOXINA B1
CAFEINA
Arilaminas heterocíclicas
FENACETINA/ACETAMINOFEN
CYP2A6 Hígado Posible Cumarina
Dietilnitrosamina
CYP2B6 Hígado Posible Ciclofosfamida
CYP2C8 Hígado No Tolbutamida
R-Mefenitoína
CYP2C9
Hígado
Intestino
No
R-Mefenitoína
Tolbutamida
Warfarina
Diclofenac
CYP2C19 Hígado
No
Diazepam
Omeprazol
CYP2D6 Hígado
Riñón No
Propranolol
Debrisoquina
ESPARTEÍNA
MORFINA
P-450 TEJIDO INDUCIBIL
IDAD SUSTRATOS
CYP2E1 Hígado
Intestino Si
Halotano
Etanol
CYP3A3
/3A4
/3A5
Hígado
Intestino Si
Aflatoxina B1
NIFEDIPINA
TESTOSTERONA
Ciclosporina
OXIDACIÓN VIA CITOCROMO
P450 INDUCTORES ENZIMÁTICOS
Hidrocarburos aromáticos policíclicos, humo de cigarrillos, carnes asadas: carbono induce familia CYP1A
Glucocorticoides y antiepilépticos: CYP 3A4
Isoniazida, acetona, consumo crónico de etanol: CYP2E1
Algunos inductores también inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones de fase II como las glucuroniltransferasas y las transferasas de glutation
OXIDACION VIA CITOCROMO P45O
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS:
Quinidina: inhibidor del CYP2D6
Cimetidina y ketoconazol: inhiben el metabolismo
oxidativo al formar un complejo fuertemente unido con
el hierro del hem del citocromo p450
Levodopa+ carbidopa (inhibidor dopa descarboxilasa)
Niveles plasmáticos aumentan
N-ACETIL TRANSFERASA
HEPÁTICA
DIFERENCIAS EN POBLACIONES: ACETILADORES RÁPIDOS
ACETILADORES LENTOS
NO HAY DIFERENCIA EN LA CALIDAD DE LA
ENZIMA
DIFERENCIAS EN LA CANTIDAD DE LA
MISMA
IMPORTANCIA CLINICA DE LA N-
ACETILACIÓN
Acetiladores lentos son más propensos a
neuropatía periférica así como a síndrome de
lupus eritematoso
Acetiladores rápidos: daño hepático
Fármacos: hidralazina, procainamida,
isoniazida, sulfas
FENOTIPO ACETILADOR DE ISONIAZIDA
EN DIFERENTES GRUPOS
POBLACION NUMERO % AC. LENTOS
AC. RAPIDOS
Heterozigotos
%
AC. RAPIDOS
Homocigotos
%
Indios sur (madras)
1477 59 35.6 5.4
Caucasicos
1958
58.6
35.9
5.5
Negros 531 54.6 38.6 6.8
Esquimales 485 10.5 43.8 45.7
Japoneses 2141 12 45.3 42.7
Chinos 682 22 49.8 28.2
FARMACOGENÉTICA
POLIMORFISMO
METABÓLICO
CONDICIÓN
PATOLÓGICA
CAUSA POBLACIÓN
CARACTERÍSTICA
FÁRMACOS
Acetilación Metabolismo lento:
toxicidad
Diferencias en
cantidad de n-acetil
transferasa
50 % caucásicos
10- 20% asiáticos
0 % indoamericanos
Isoniazida
Procainamida
Dapsona
Sulfas
Hidroxilación de
debrisoquina
Baja hidroxilación:
toxicidad
Deficiencia en 1 (o
mas) citocromos
(cyp2d6)
6 – 10% caucásicos
1 % asiáticos
Nortriptilina
Metoprolol
Mefenitoina
Dextrometorfan
Hidrólisis de
succinilcolina
Menos
colinesterasa en
plasma:
Apnea prolongada
Genes anormales. 1 / 250 en todas las
poblaciones
Suxametonio
TRANSTORNOS FARMACODINÁMICOS
GENÉTICAMENTE CONDICIONADOS
SIGNO CLÍNICO MECANISMO FÁRMACO
INVOLUCRADO
Dolor Abdominal
Porfiria:
Inducibilidad de
ácido -
aminolevulínico-
sintetasa
Barbitúricos
(inductores)
Anemia hemolítica
Deficiencia de glu-6-
fosfato-
deshidrogenasa
Nitrofurantoina
Primaquina
Resistencia a
warfarina
Hipersensibilidad a
la vitamina K Warfarina
Hipertermia maligna
y rigidez muscular
Mecanismo
desconocido
Halotano
Suxametonio
CYP 1A2
Clozapina
Caféína
Clomipramina
Imipramina
Perfenacina
Tacrina
Teofilina
Propranolol Antipirina
Inhibidores:
Fluvoxamina
Furafilina
Inductores:
Fumar
Omeprazol
PAH
Sustratos
endógenos:
estradiol
Uroporfirinógeno III
CYP 2C19
Imipramina
Amitriptilina
Citaprolam
Moclobemida
Diazepam
Omeprazol
Proguanilo
% metabolizadores pobres
2 blancos
4 negros
10 finlandeses del este
20 orientales
Fármacos
prueba:
Mefenitoína
(Omeprazol)
(Proguanilo)
Inhibidores:
Fluoxetina
Fluovoxamina
Ketoconazol
Moclobemida
CYP 3A4
Bloqueadores
de los canales de
Calcio
Carbamazepina
Quinidina
Ciclosporina A Eritromicina
Terfenadina
Algunas
Benzodiazepinas
Tamoxifenos
Inhibidores:
Ketoconazol
Eritromicina
Jug de uva
Inductores:
Carbamazepina
Dexametasona
Rifampicina
Expresión:
Intestino
delgado e
hígado
Fármacos prueba:
Cortisol
Dapsona
Eritromicina
CYP 2 D6
Neurolépticos:
Perfenazina
Tioridazina
Antiarrítmicos:
Amiodarona
Flecainida
Codeína
-bloqueadores:
Propranolol
Metoprolol
Antidepresivos:
Fluoxetina
Levomepromazina
Paroxetina
Perfenazina
Quinidina
Tioridazina
% Metabolizadores
pobres:
1 negros
1 orientales
7 blancos
Fármacos prueba
Debrisoquina
Dextrometorfán
Esparteína
CYP 2D6
Relación debrisoquina / 4-OH-debrisoquina: 0.6-1.5
extenso y 19.3-22.9 pobre
7% caucásicos son metabolizadores pobres debido
a la presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado.
Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por
lo tanto el 1% metabolizadores pobres.
Asiáticos tienen una menor actividad del CYP2D6
que los caucásicos debido a una mutación
presente en CYP2D6*10 (50% población).
Dosis de antidepresivos y neurolépticos menores en asiáticos
(riesgo de neuropatía).
51 metabolizadores pobres y 102 extensos. Diferencias
significativas en personalidad. Metabolizador pobre: mayor
vitalidad, eficiencia y facilidad de toma de decisiones
“Relacion entre el fenotipo podria apoyar la idea de que la
hidroxilasa de debrisoquina metaboliza substancias endógenas
importantes para el funcionamiento del sistema nervioso central.
CYP 2D6
CYP 3 A4
Metabolismo intestinal
Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los
niveles de algunos fármacos se incrementan al ser
administrados conjuntamente:
Nifedipina, nitrendipina, prazicuantel, sildenafil
¡¡ Gracias por su atención !!
jpurizar@uaslp.mx
¡¡ Gracias por su atención !!
jpurizar@uaslp.mx