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Aspectos generales de Farmacología Preclínica
Dr. Gil Alfonso Magos Guerrero
Estudios preclínicos
¿Qué son?
Son investigaciones, realizadas in vitro e in vivo (en animales) antes de los ensayos clínicos en los humanos.
British J Pharmacol 2012;166:1600-2.
Farmacología preclínica
¿Qué es?
Se refiere a los estudios que se realizan “in vitro”, “in situ” y/o “in vivo” (animales), con el fin de obtener información farmacéutica, farmacocinética, farmacodinámica y toxicológica de sustancias con beneficio médico potencial.
.
Nueva molécula
¿Qué es?
Es un ingrediente activo que nunca antes ha sido comercializado en los Estados Unidos.
Drugs@FDA Glossary of Termshttp://www.fda.gov/Drugs/
InformationOnDrugs/ucm079436.htm
Nuevas moléculas
Para Cofepris ¿Qué es?
Sustancia de origen natural o sintético que es el principio activo de un medicamento, no utilizada previamente en el país, cuya eficacia, seguridad y fines terapéuticos no hayan sido completamente documentados en la literatura científica. http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
Se clasificarán como nuevas moléculas
a) Aquel fármaco o medicamento que no tenga registro a nivel mundial y que se pretende registrar en México (nueva entidad molecular); ???
b) Aquel fármaco o medicamento que aun existiendo en otros países, con experiencia clínica limitada o información controvertida, no tenga registro en México y pretenda registrarse en nuestro país; ???
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
Nuevas moléculas
c) Aquel medicamento que pretenda hacer una combinación que no exista en el mercado nacional de dos o más fármacos, o ?????
d) Aquel fármaco o medicamento existente en el mercado que pretenda comercializarse con otra indicación terapéutica. Nuevo uso???
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
¿Para qué desarrollar nuevos medicamentos?
Hay necesidad de medicamentos más seguros y eficaces
Mayor especificidad
Mejor perfil farmacocinético
Mejores formulaciones
Para enfermedades poco frecuentes
Medicamentos curativos
¿Por qué nace la farmacología preclínica?
Protección al ser humano Aproximarse a la Eficacia terapéutica Necesidad de conocimiento
Código de Nuremberg 1947Código de Nuremberg 1947
•Énfasis en:
• Base científica en los estudios en humanos• Seguridad del sujeto (automonía)• Consentimiento bajo Información• Poderación Riesgo-beneficio
Declaración de HelsinkiAdoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio 1964 y enmendada por la:
29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, octubre 197535ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre 198341ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, septiembre 198948ª Asamblea GeneralSomerset West, Sudáfrica, octubre 199652ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000Nota de Clarificación del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM, Washington 2002Nota de Clarificación del Párrafo 30, agregada por la Asamblea General de la AMM, Tokio 200459ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008…….
Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos
Declaración de Helsinki
B. Principios para toda investigación médica
12. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos.
http://www.bioeticaunbosque.edu.co/publicaciones/Revista/Revista12/art8.pdf
Propósito de los estudios preclínicos
Proteger al ser humano de los efectos tóxicos inherentes al fármaco en estudio, que ponen en peligro la vida, y en determinadas circunstancias, ocasionan la muerte.
¿Cuál es el proceso a seguir en el desarrollo de medicamentos?
Desarrollo de medicamentos
¿Qué se necesita en la Farmacología Preclínica?
Moléculas Identificación del blanco Batería de modelos experimentales Estudios farmacológico (dinámicos y cinéticos),
farmacéuticos (manufactura) Toxicológicos
¿Cuáles procedimientos conoce para tener nuevas moléculas?
DescubrimientoInnovación
Erythroxylon coca LAM (Erythroxylaceae)
Atropa belladonna LINN (Solanaceae )
Nicotiana tabacum L. (Solanaceae )
Digitalis purpurea L. (Plantaginaceae)
Papaver somniferum (Papaveraceae) Amanita muscaria
(Amanitaceae)
INNOVACIÓN CREACIÓN O MODIFICACION DE ALGUN O de PROCESO ALGUN PRODUCTO
BIOTECNOLOGÍA
BUSQUEDA DE MOLECULAS BIOACTIVAS
Validación del blanco
Descubrimiento e innovación de fármacos
Ventajas de identificación de blancos
Tamizado “in vitro” Procedimiento rápido Efectivo Barato
Descubrimiento e innovación de fármacos
“facilitadores” Biotecnología: robotización
automatización y miniaturización de los ensayos
Informática Genética Proteómica
Ejemplos: descubrimiento e innovación
NOMBRE COMERCIAL
INGREDIENTE ACTIVO
USO
Nesina Alogliptin DIABETES MELLITUS TIPO 2
KynamroMipomersen
sodiumHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Pomalyst Pomalidomide MIELOMA MÚLTIPLE.
Stivarga Regorafenib TUMOR GASTROINTESTINAL STROMAL
KadcylaAdo-trastuzumab
emtansineCÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
Osphena Ospemifene DISPAREUNIA POR ATROFIA VULVAR
LymphoseekTechnetium Tc
99m tilmanoceptDIAGNÓSTICO DE NODULOS LINFÁTICOS
CANCEROSOS
DotaremGadoterate meglumine
MARCADOR PARA RMN
Invokana Canagliflozin DIABETES MELLITUS TIPO 2
Aprobados FDA 2013
DESCUBRIM IENTO DE UN FÁRM ACO
BUSQ UEDA DELSIT IO DE ACCIÓ N
T AM IZADO(AZAR O SELECT IVO ):
1. G ENERAL 2. ESPECÍF ICO
RO BÓ T ICAFARM ACO G ENO M ICA
Q UÍM ICACO M BINAT O RIA
CO M PUEST O L ÍDER
O PT IM IZACIÓ N DEL
CO M PUEST O L ÍDER
DESARRO LLO PRECLÍN ICO
Farmacología preclínica
Farmacéutica
Extracción del fármaco o síntesis a escala
Desarrollo de la formulación (preformulación)
Solubilidad Validación del método analítico
Evaluación preclínica de un fármaco
Varios ensayos biológicos Moléculas Células Órganos Sistemas Sujetos
Estudios en animales
Relación dosis respuesta y PK/PD
Mínima y Máxima dosis efectiva(predecir dosis de estudio en Fase 1)
Efectos farmacológicos en los principales sistemas fisiológicos
Identificar parámetros de
seguridad
Farmacocinética
Potencial absorción gastrointestinal Penetración a sitios activos LADME
Farmacocinética
Farmacocinética/metabolismoLADMEIdentificar metabolitos y enzimas
metabólicasPenetración a sitios activos
ToxicocinéticaExposición al fármaco y perfil de
acumulaciónRelación exposición-toxicidad Resultados de toxicidad en el animal extrapolada al humano
Estudios Toxicológicos
General Aguda, subaguda y crónica Uno o más animales Una o más dosis Especial Carcinogenecidad Genotoxicidad Antigenicidad
Pruebas de seguridad
ICH M3 (R2)
Estándares InternacionalesEstándares Internacionales
• ISO 9001:2000ISO 9001:2000
• Acta Federal, 21 CFR Acta Federal, 21 CFR
• International Guidance (ICH)International Guidance (ICH)
Regulación MexicanaRegulación Mexicana
• Ley General de Salud ReglamentoLey General de Salud Reglamento
• en materia de Investigación en materia de Investigación
• para la Saludpara la Salud
• NOMNOM
Regulación de la investigación
REGLAMENTO de la Ley General de Salud en Materia
deInvestigación para la Salud
De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos
CAPITULO IDisposiciones Comunes ARTICULO 14.- La Investigación que se
realice en seres humanos deberá desarrollarse conforme a las siguientes bases:
II.- Se fundamentará en la experimentación previa realizada en animales , en laboratorios o en otroshechos científicos.
ARTICULO 67.- Todas las investigaciones en farmacología clínica que se realicen, deberán
estar Precedidas por estudios preclínicos
completos que incluyan características físico-químicas, actividad farmacológica, toxicidad, farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento en diferentes especies de animales; frecuencias, vías de administración y duración de las dosis estudiadas que pueden servir como base para la seguridad de su administración en el ser humano; también se requerirán estudios mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis.
ARTICULO 68
Los estudios de toxicología preclínica requeridos para cada fármaco estarán en función de éste particular, de la toxicología potencial conocida de otros con estructura química similar y de la vía y tiempo de administración que se pretenda utilizar en el ser humano.
ARTICULO 70
Los estudios de farmacología clínica fase I, de medicamentos nuevos antineoplásicos y de otros con índice terapéuticos muy reducido, serán permitidos, cuando: I. Estén fundamentados en estudios preclínicos que demuestren la actividad farmacológica del medicamento e indiquen con claridad las características de su toxicidad;
Documentos
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-062-ZOO-1999,ESPECIFICACIONES TÉCNICAS PARA LA PRODUCCIÓN, CUIDADO Y USO DE LOS ANIMALES DE LABORATORIO
LEY DE PROTECCIÓN A LOS ANIMALES DEL
DISTRITO FEDERAL. PUBLICADO EN LA GACETA OFICIAL DEL DISTRITO FEDERAL EL 26 DE FEBRERO DE 2002
Good Laboratory PracticesGuías
Regulaciones: 21CFR58.35 Sección II 2.2.1 La FDA conduce inspecciones para determinar si todos los estudios son conducidos en concordancia con los principios de GLP.
21CFR58.35 (b) (3) Inspecciona cada estudio de laboratorio no clínico para asegurar la integridad del estudio, y mantener apropiadamente los registros de cada inspección mostrando entre otros dados los hallazgos, los problemas las acciones recomendadas.
¿Qué es ICH?¿Qué es ICH?
International
Conference on
Harmonization
Requerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humano Requerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humano (1996)(1996)
ICH
http://www.ich.org/
Safety Guidelines
Carcinogenicity Studies S1A - S1C Genotoxocity Studies S2 Toxicokinetics and Pharmacokinetics S3A - S3B Toxicity Testing S4 Reproductive Toxicology S5 Biotechnological Products S6 Pharmacology Studies S7A - S7B Inmunotoxicology Studies S8 Nonclinical Evaluation for Anticancer
Pharmaceuticals S9 Photosafety Evaluation S10
TEMAS TÉCNICOS ICHTEMAS TÉCNICOS ICH
Quality (QA químico y farmacéutico)
Q1, Pruebas de Estabilidad
Safety (Estudios pre-clínicos “in vitro” e “in-vivo”)S1,Pruebas de carcinogénesis
Efficacy (Estudios clìnicos en humanos)E6, Buenas Prácticas Clínicas
Multidisciplinary (temas )M1, Terminología Médica
FDA (Food and Drug Administration)
http://www.fda.gov/Drugs/default.htm
Regulación aplicable a los IND
21CFR Part 312 Investigational New Drug Application
21CFR Part 314 INDA and NDA Applications for FDA Approval to Market a New Drug
21CFR Part 316 Orphan Drugs
21CFR Part 58 Good Lab Practice for Nonclinical Laboratory [Animal] Studies
21CFR Part 50 Protection of Human Subjects
21CFR Part 56 Institutional Review Boards
21CFR Part 201 Drug Labeling
21CFR Part 54 Financial Disclosure by Clinical Investigators
Final Rule: Investigational New Drug Safety Reporting Requirements for Human Drug and Biological Products and Safety Reporting Requirements for Bioavailability and Bioequivalence Studies in Humans
Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use and Charging for Investigational Drugs
Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm
Guías Safety Reporting Requirements for INDs and BE/BA Studies
Enforcement of Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies
CGMP for Phase 1 Investigational Drugs
Exploratory IND Studies
Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products
Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products
Q & A - Content and Format of INDs for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations
Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs
Required Specifications for FDA's IND, NDA, and ANDA Drug Master File Binders.
IND Exemptions for Studies of Lawfully Marketed Drug or Biological Products for the Treatment of Cancer
EMEA (European Medicines Agency)
Desarrollo de medicamentos
Aplicaciones conferidas por FDA
Investigational New Drug
IND
T ipos- Investigación- Uso en situación de emergencia- T ratamiento
Categorías - Comercia l - Investigación (No comercia l)
Aplicaciones- Estud ios Toxico lóg icos y Farmacológicos en Animales- In formación de Fabricación - Protocolos C lín icos e In formación para e l Investigador
Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm
Análisis preliminar
Categoría del productoIndicaciones (primaria y secundaria)Modo y duración de la acciónRuta de administraciónPotenciales ventajas
ContenidoObjetivosPropiedades fisicoquímicasResumen de datos (in vitro, in vivo)Justificación científica/médicaCompetidores potencialesEstado de la patente y del producto
Investigación requerida para estudio clínico (IND)
Forma 1571 Tabla de contenido Declaración introductoria Plan de investigación general Folleto de investigador Protocolo clínico Química, fabricación y datos control Farmacología animal y datos toxicológicos Experiencia humana previa (si aplica) Información adicional
FARM ACO CINÉT ICA
SEG URIDAD FARM ACO LÓ G ICA
T O XICO LO G ÍA
DESARRO LLO FARM ACÉUT ICO
I N DD
ES
AR
RO
LL
O P
RE
CL
ÍNIC
O
BIOENSAYOS
M EDICAM ENTOSEFICACES Y SEGUROS
PRECLÍNICO
CLÍNICOSO
BJ
ET
IVO
FO RM A FARM ACÉUTICAFARM ACO CINÉTICA FARM ACO DINAM IA
TO XICO LO G ÍA
Garnier JP. Rebuilding the R&D engine in big pharma. Harvard Bus Rev, May 2008:1–8.
GRACIAS