Post on 03-Jun-2015
description
transcript
Dr. Ignacio Alfredo Valerio MoralesReumatología
Instituto Nacional de Rehabilitación.Marzo 2013
Glucocorticoides
Historia
Bioquímica
Acciones fisiológicas
Farmacología
Acciones terapéuticas
Efectos adversos
Contenido
Historia
Suprarrenales Thomas Adisson
Frank Hartmann
1927
CortinaMasson
WW-II1938
Compuesto E y F
SintéticoE
Uso en ARNobel
Rev.Colomb.Reumatol; VOL. 17 No. 3, Septiembre 2010, pp. 147-171
1954
(1793-1860) 1935-19361949-1947
1947-1949
20-09-1948
G: Aldosterona
F: Glucocorticoides y andrógenos
R: Glucocorticoides
Cortisol y Cortisona* Ritmo Circadiano 7-22:00hrs 5-10% libre. Transcortina. Estrés físico-funcional: 10-15 x
Regulación metabolismo CH y lípidos
Regulación equilibrio hidrosalino
Respuesta en situaciones de estrés
Regulación respuesta inmunológica
Acciones fisiológicas
Farmacología
N Engl J Med 2005;353:1711-23
Farmacología
11-ceto en vez de 11-
Hidroxi
11-B deshidrogenasa de
hidroxiesteroide tipo I
Reducción Forma activa
Prohormonas:Cortisona y Prednisona
ReducciónCortisol
PrednisolonaForma activa
11-B HSD TI & TII
Activación
Inactivación
N Engl J Med 2005;353:1711-23
Utilización por mas de 50 años.
Producción endógena diaria 5.7mg/m2/día.
Eje neuroadrenal máxima hacia las 7.00 h y una mínima a las 22.00 hrs. 20-200microgramos /l.
Categorías de dosificación y efectos adversos
Cifras a recordar
Terminología Dosis Aplicación Clínica
Saturación Receptores Genómicos
Acciones no genómicas
Efectos adversos
Dosis baja <7.5 Tx Mantto. +(<50%) ? Pocos
Dosis intermedia >7.5 a <30 Terapia inicial ER crónica
++(>50% hasta 100%)
+ Dosis-tiempo dependientes
Dosis Alta >30 a ≤100 Terapia inicial ER subaguda
++ casi 100% + Terapia a corto plazo
Dosis muy altas >100 ER aguda/ amenzante para la vida
+++ Casi 100% ++ Terapia corto plazo
Pulsos ≥250 1 o pocos días.
ER particular severa
+++ 100% +++ Pocos en la mayoría de los pacientes
Dosis en miligramos de equivalentes de prednisona por día
Glucocorticoides de uso común (Bioequivalencia)
Glucocorticoide Equivalente dosis oral (mg)
Vida media plasmática
Efecto antiinflamatorio
relativo
Efecto mineralocorticoide
relativo
Cortisol 20 90 1 1
Prednisolona 5 200 4 0.8
Metilprednisolona 4 200 5 0.5
Triamcinolona 4 200 5 0
Dexametasona 0.75 300 25 0
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3408–3417
Liberación rápida vs prolongada
Formas Libres
•Tabletas•Suspensiones •Vía oral
Ésteres
•(di)acetato•(hex)acetonido•Oral•I.M•Intralesional•Intraarticular
Sales
•Fosfato de sodio•Succinato de sodio•I.V.
Características biológicas y consecuencias terapéuticas
Hochberg Rheumatology, 5Th ed. Pp 495-503
Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893
Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893
RxDx
IDx
Acciones Terapéuticas
Genómicos
No Genómicos
Mecanismos de acción
Glucocorticoides
N Engl J Med 2005;353:1711-23
1
2
3
4
Receptor de GlucocorticoidesTNF-Alfa
IL- 1
N Engl J Med 2005;353:1711-23
12
3
N Engl J Med 2005;353:1711-23
Resistencia a esteroides
CONGENITA
ADQUIRIDA
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012
Resistencia a Esteroides
1.- Estructura GCR
2.- Función GCR
3.- Regulación del acceso de GC a la célula: Glicoproteína-P activada
4.- Variaciones estructurales y funcionales genéticas y postraduccionales del GCR
5.- Factores ambientales y señales extracelulares.
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009
*Transportador ABCGlicoproteína-P 170 proteína bombeadora
de fármacos (122)*Codificada por Gen MDR1 regulado a la
alza en enfermedad inflamatoria*Polimorfismos MDR1 resistencia
1.- Estructura GCR
2.- Función GCR
3.- Regulación del acceso de GC a la célula: Glicoproteína-P activada
4.- Variaciones estructurales y funcionales genéticas y postraduccionales del GCR.
5.- Factores ambientales y señales extracelulares.
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012
Resistencia a Esteroides
1.- Estructura GCR
2.- Función GCR
3.- Regulación del acceso de GC a la célula: Glicoproteína-P activada
4.- Variaciones estructurales y funcionales genéticas y postraduccionales del GCR.
5.- Factores ambientales y señales extracelulares.
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012
Resistencia a Esteroides
5.- Factores ambientales y señales extracelulares. 5.1: Cambios en el ambiente celular 5.2: Citocinas 5.3: Estrés Oxidativo 5.4: Hipoxia 5.5: Retroalimentación de Factores de transcripción 5.6: Recuperación de sensibilidad a esteroides.
Cross-talk between GR and transcription factors. Increased AP-1 and NF-jB are capable of directly interacting with GR, subsequently induce GC resistance. AP-1,activator protein 1; GRE, glucocorticoid responsive elements; NF-jB, nuclear factor-kappa
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012
Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009
5.- Factores ambientales y señales extracelulares. 5.1: Cambios en el ambiente celular 5.2: Citocinas 5.3: Estrés Oxidativo 5.4: Hipoxia 5.5: Retroalimentación de Factores de transcripción 5.6: Recuperación de sensibilidad a esteroides.
• Inhibidores de MAPKs (p38)• Teofilina (P13K-delta)• Moduladores selectivos de receptores de GC (SGRMs)
Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012
J Clin Immunol (2013) 33:466–478Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009
Efectos adversos
http://images.rheumatology.org
Maurizio Cutolo; Use of glucocorticoids and risk of infections; Autoimmunity Reviews 8 (2008) 153–155Hochberg Rheumatology, 5Th ed. Pp 495-503
Manejo perioperatorio / Dosis de estrés
Glucocorticoides en pediátricos
Suspensión y retiro gradual de glucocorticoides 10-20% Dosis semanal o bisemanal 1mg/mes pacientes de uso crónico.
Guías de manejo en General