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MANEJO ACTUAL DE LAS LESIONES PREMALIGNAS DEL CÉRVIX
Dr. Alfredo Beitia S. MSPOG-MASSCP-MACOG
Presidente de la SPOGPoliclínica Generoso Guardia C.S.S.
CONTENIDO TEMÁTICOFrecuencia Cáncer del CérvixBiología de la IVPH / Objetivo de varias
Pruebas moleculares de detección Evidencia detrás de las Guías para el tamizaje
del Ca CuManejo de las Lesiones Intraepiteliales del
cérvix
Tasa de incidencia Ca Cu 2012
32 / 100 000
Fuente Documental: Base de Datos del Registro Nacional del Cáncer del Ministerio de SaludFuente Institucional: Departamento de Registros Medicos y Estadisticas de Salud, MINSA
0 3 17 33 117 118 84 59 60Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº
10 - 14 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 Y MáS
0
20
40
60
80
100
120
2007 INVASOR.
2009 INVASOR.
2011 INVASOR.
0 1 513
51
79
5346 50
0 17
18
61
77
4940 44
0 2 7
36
85
102
81
49 52
0 08
24
77 7263
4051
0 2 6
20
61
8371
47 52
0 0 516
7567 67
34 34
REGISTRO NACIONAL DEL CÁNCER
DIRECCIÓN NACIONAL DE PLANIFICACIÓN DE SALUD /DEPTO. DE REGISTROS Y ESTADÍSTICAS DE SALUD CUELLO DEL UTERO
POR DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO CA CU INVASOR 2007 al 2012LA INCIDENCIA MUJERES
< 20 AÑOS NO HA CAM-BIDADO EN LOS ÚLTIMOS
20 AÑOS
PERMANECE BAJA EN ESTE GRUPO DE EDAD
Fuente Documental: Base de Datos del Registro Nacional del Cáncer del Ministerio de SaludFuente Institucional: Departamento de Registros Medicos y Estadisticas de Salud, MINSA
HPV DNA TEST
HPV E6/E7 mRNA TESTP16/Ki-67 TEST
HPV DNA TEST
HPV E6/E7 mRNA TESTP16/Ki-67 TEST
COMO UNICA INSTANTÁNEA
ENTRE RIESGO Y LA ENFERMEDAD
HPV DNA TEST
HPV E6/E7 mRNA TESTP16/Ki-67 TEST
DNA VPH IDENTIFICA
AQUELLAS CON RIESGO BIOMARCADORES
DETECTAN TRANSFORMACIÓN
CELULAR
LÍNEA DEL TIEMPO PARA EL TAMIZAJE DE CACU
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
George PapanicolauInicia trabajos en frotisvaginales
Tasa de mortalidad Ca Cu en los USA 36.3/100 000
Primera publicación en frotis cervicovaginal y Cáncer Ginecológico
1984 Harold Zur Hausen descubrió IVPH asociada al Ca Cu
Tasa de mortalidad Ca Cu en los USA 7.2/100 000
CreaciónSistema Bethesda
Prueba de VPH AR aprobada por la FDA
HC2 aprobado FDA Co test recomendado >30 años
FDA aprueba Gardasil2009
Retrasan el screening hasta los 21 años
Roche Cobas 4800 es aprobado por la FDA
Screening Citológico se expande a intervalos de 3 años
Gardasil 9@ aprobado por FDA
Tamizaje Primario HPV Recomendado
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016
DATOS RELEVANTES DE LA INFECCIÓN POR VPH ONCOGÉNICOS
La mayoría de las infecciones por VPH oncogénicos desaparecen a los 12-24 meses
Algunos tipos oncogénicos persisten y progresan más que otros
Las infecciones que prevalecen por más de 2 a 3 años tienen mayor riesgo de progresión
Las infecciones persistentes por VPH 16 tienen mayor riesgo de persistencia y progresión, especialmente 8 a 10 años después del inicio de la vida sexual
SON DESCOCIDOS LOS FACTORES DETERMINANTES INFECCIÓN PERSISTENCIA VIRAL
EL GENOTIPO DEL VPH PARECE SER UN IMPORTANTE DETERMINANTE DE PERSISTENCIA O PROGRESIÓN
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamentalIniciar tamizaje a los
21 años de edadBaja incidencia de Ca Cu Mayores tasas de VPH + , y bajas tasas de persistenciaReducir al mínimo el No. De Colposcopias
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
• < 20 años la incidencia de Ca Cu 0.1 por 100000 mujeres
• Para prevenir 1 caso de Ca Cu, 1 millón de mujeres jóvenes necesitan ser tamizadas
• Conduciría a Colposcopias, biopsias y procedimientos excisionales innecesarios
LOS COSTOS Y MORBILIDAD ASOCIADA CON ESTOS MANEJOS INNECESARIOS
SOBREPASAN LOS BENEFICIOS EN ESTA POBLACIÓN
Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 Updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis 2013;17:S1-27.
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Citologias cada 3 años en las edades de 21 –
29 años
Estudios modelos han demostrado similares tasas de detección de Ca Cu comparado a cada 2 años.Reduce al mínimo el No. De Colposcopias
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
• Este grupo de edad tiene altas tasas IVPH (46.8-53-8%)
• Tasas de Ca Cu muy bajas en 1.2 -1-4 por 100000 en mujeres de 21 – 24 años / 5.1 por 100000 en mujeres de 25 a 29 años
• En un estudio Escandinavo encontraron que las mujeres ≥ 3 años desde su última citología negativa• Al tamizarse encontraron un incremento del riesgo de
NIC 3 comparado con mujeres que tenían Intervalos < 3 años con una incidencia ajustada para la edad de 12.2 Vs 1.5 y un riesgo relativo de 1.3 (95% intervalo de confianza, 0.6-3.2).
Gram IT,. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:228-32
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamentalRepetir la citología al año (12 meses) con ASCUS/VPH+ o LIEBG en edades de 21 a 25 años
Bajos riesgos de progresión a NIC 3+Reducir al mínimo en No. de colposcopias
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92.
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL MUJERES 21 A 25 AÑOS ANTE RESULTADOS POSITIVOS ASCUS/VPH /LIEBG
Mujeres > 30 años con LIEBG en la citología tienen un riesgo acumulado en 5 años para NIC 3 + de 5.2%. Lo cual es suficiente para necesitar una colposcopia, Sin embargo, en mujeres < 25 años, el riesgo es substancialmente menor al 3%.
• PREVALENCIA VPH ALTA Y ACLARAMIENTO ALTO EN ESTE GRUPO DE EDAD• RETRASAR COLPOSCOPIA HASTA QUE SE PRUEBE PERSISTENCIA
• ASEGURARSE DE UN SEGUIMIENTO ESTRICTO EN ESTAS PACIENTES.
Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, et al. Longterm predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ2008;337:a1754.
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Co testing cada 5 años en mujeres ≥
30 años
La adición de la prueba de VPH ar aumenta la sensibilidad.Resultados negativos indica una incidencia para NIC 3 baja en los próximos 5 añosMayores diagnósticos de adenocarcinoma y adenocarcinomas in situ.
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Incidencia de Ca Cu es alta en edades de 30-39 años en un 24.0 por 100 000 mujeres
Los programas de tamizaje deben poseer alta sensibilidad para la detección temprana en este grupo de edad.
Comparada con las mujeres jóvenes, mujeres ≥30 años aclaran menos una nueva IVPH y más probabildades de tener persistencia.El tamizaje se enfoca en detectar la persistencia IVPHExtender el los intervalos de tamizaje a aquellas que tengan
IVPH negativo (bajo riesgo)
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Varios estudios han demostrado la seguridad y costo efectividad de extender el intervalo de tamizaje en este grupo a cada 5 años con un co test VPH negativo. Un estudio Europeo de 330 000 mujeres demostró que con resultados de
citología negativos tenían un riesgo de NIC 3+ de 0.17% en 3 años. Cuando había VPH negativos con Tamizaje Primario o Co test, la tasa de
NIC 3+ en 5 años fue similar al 0.17 % y 0.16%, respectivamente INDICANDO RIESGOS COMPARABLES DE TAMIZAJE CON CITOLOGÍAS
CADA 3 AÑOS.Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, et al. Longterm predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ2008;337:a1754.
BASE DE DATOS VPH CO TEST KAISER PERMANENTE NORTHERN CALIFORNIA
Tasa de incidencia a 5 años de NIC 3+ en mujeres ≥ 30 años con:Citología Negativa 7.1 / 100 000HPV co test 3.2 / 100 0000
REDUCCION DE LOS RIESGOS ACEPTABLES CON UN IMPACTO MÍNICOACS/ASCCP/ASCP RECOMIENDA CO TEST PARA MUJERES ≥ 30 AÑOS CADA 5
AÑOSKatki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al.Cervical cancer risk for women undergoingconcurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study inroutine clinical Lancet Oncol 2011;12:663-72.
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Tamizaje primario VPH en mujeres ≥ 25
años
Incrementa la sensibilidad para la detección de NIC 3+Reducir al mínimo el No. de colposcopias
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016
42,209 mujeres ≥ 25 años Tres estrategias de tamizaje:
Citología con ASCUS: prueba VPH-AR Tamizaje mixto
Citología 25 a 29 años Citología con VPH-AR ≥ 30 años (Cotesting)
Tamizaje primario VPH-AR
RESUMEN DEL ESTUDIO CLÍNICO ATHENA
Matriculan> 47,000 mujeres
SeguimientoAño 1
SeguimientoAño 2
Seguimiento Año 3
Etapa de seguimiento (8,121 mujeres) Etapa base
Wright TC Jr, et al. AJOG 2012; 206:46.e1. ATHENA (Addressing The Need for Advanced HPV Diagnostics)
EVALUANDO MUJERES QUE ARROJAN HPV(-)
CIR
≥N
IC3
(%)
El menor riesgo de enfermedad de un hrHPV en la base confirma la seguridad de un resultado hrHPV negativo a lo largo de 3 años
Presentado a panel de la FDA, 12 de marzo de 2014Presentado a panel de la FDA, 12 de marzo de 2014 CIR (Cumulative Incidence Rates o Riesgo Cumulativo de Incidencia)
TEST DE TAMIZAJE PRIMARIO DE VPH DESDE LOS 25 AÑOSVPH CON 16/18 GENOTIPIFICACIÓN Y CITOLOGÍA DE REFLEJO
Examen de rutina
HPV−
hrHPV
4531 3339
3551
52 56 5859 66 68
16 18
COLPOSCOPIA
HPV16/18+
Seguimientoen 12 meses
NILM
≥ ASC-USCOLPOSCOPIA
Citología12 otros hrHPV+
hrHPV, VPH de alto riesgo
Tiene una Sensibilidad para detectar NIC 2+ de 80% peroRequiere más estudios colposcópicos
El co test tiene sensibilidad similar pero requiere mayor cantidad de pruebas
En ATHENA, aproximadamente 30% de casos con NiC 3 Fueron encontrados en mujeres entre 25 y 29 años de edad y el 37% de los casos fueron encontrados en mujeres de 30-39 años
Más de la mitad de las mujeres entre 25 – 29 años de edad con NIC 3, tenían citología normal.
Wright TC Jr, Stoler MH, Behrens CM, Apple R, Derion T, Wright TL. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206:46.e1-11.
P16 MAS KI-67 En las células fisiológicamente normales, la expresión de p16 y Ki-67 se deben excluir una a la otra p16 marcador anti-proliferativo Ki-67 marcador proliferativo
Co-detección de p16 y Ki-67 en la misma célula: Sirven como un indicador de
desregularización del ciclo celular Correlaciona con la presencia de HPV
induciendo una transformación oncogénica
Proporciona un criterio objetivo para identificar aquellas mujeres que son susceptibles de albergar enfermedad de alto grado
Ciclo Celular
Ki67
p16
Ki67 + p16
STOP
GO
31
CINTEC® PLUS La combinación de p16
MAS Ki-67 en una misma prueba
Puede ser utilizado en láminas de citología convencional o citología de base líquida
No hay interpretación morfológica; células con tinción positiva para ambas proteínas exhiben: Café tinción citoplásmica, indica sobre
expresión de p16Rojo tinción nuclear, indica expresión de Ki-67
32
INTERPRETACIÓN DE CINTEC® PLUSRESULTADOS DE TINCIÓN
Interpretación
Función Localizadora
Cribado para p16/Ki-67Células duo teñidas
Una o mas células duo teñida presente(s)?
SI
NO
CINtec® PLUSpositivo
CINtec® PLUSnegativo
33
TEST DE TAMIZAJE PRIMARIO DE VPH DESDE LOS 25 AÑOSVPH CON 16/18 GENOTIPIFICACIÓN Y CITOLOGÍA DE REFLEJO
Examen de rutina
HPV−
hrHPV
4531 3339
3551
52 56 5859 66 68
16 18
COLPOSCOPIA
HPV16/18+
Seguimientoen 12 meses
Negativo
positivoCOLPOSCOPIA
P16/Ki6712 otros hrHPV+
hrHPV, VPH de alto riesgo
REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Finalizar el tamizaje a los 65 años de edad en mujeres de
bajo riesgo
Zonas de trasformación pequeñas disminuyen la tasa de transmisiónEstudios modelos indican que las tasas de muertes de Ca Cu no se afectan por la prolongación del screening Reducir al mínimo el No. De Coloscopias
Tamizaje Post Vacunación VPH
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016
TOMA DE DECISIONES SOBRE TRATAMIENTO ACTIVO O ESPECTANTE
ACOG Practice Bulletin number 99 Management of abnormal cervical citology and histology. Obstet Gynecol 2008;112
• Tratamiento activo con técnicas de ablación o excisionales
• Debido a Riesgos de progresión superiores a las NIC 1
NIC 2, NIC 3
• Adolescentes y mujeres jóvenes, fiables para realizar seguimiento, con NIC 2 y algunas con NIC 2 o 3
• Embarazadas con LIEAG
Excepciones
TOMA DE DECISIONES SOBRE TRATAMIENTO ACTIVO O ESPECTANTE
EJ Mayeaux, Jr. Colposcopia texto y atlas 3° edición ASCCP 2013. pág. 610
• Manejo Conservador• Alta probabilidad de
remisión espontáneaNIC 1
• Importancia del seguimiento estrecho
• Si este no es posible, puede considerarse el tratamiento
• Fobias al cáncer
Al Optar por
manejo Conservad
or
2013
TRATAMIENTO DE NIC 2, 3 DURANTE EL EMBARAZO
El tratamiento de la NIC durante el embarazo se asocia a riesgos inaceptables, Hemorragias excesivas, parto
prematuro y muerte fetal
Riesgo de progresión de NIC 2,3 a Ca Cu durante el embarazo es mínimo, y la frecuencia de remisión espontánea tras el parto es relativamente alta (69%).
Fader AN et al. Cervical Dysplasia in pregnancy: a multi-institutionalEvaluation. Am J Obstet Gynecol 2010; 203 (2): 113
Aceptable
• Repetir la colposcopia y la citología en embarazadas con NIC 2, 3 A intervalos no superiores a 12 semanas. BII
Se Recomienda• Repetir la
colposcopia biopsia sólo cuando el aspecto de la lesión empeore o la citología sugiera la presencia de Ca Cu invasor. BII
Aceptable
• Retrasar la evaluación hasta al menos 6 semanas post parto. BII
• Intervenciones escisionales se limitan a mujeres con sospecha de Ca Cu invasor. BIIAdaptado Wright TC. For ASCCP 2006 Consensus Guidelines for the
Management of women with NIC or AIS. Am J Obstet Gynecol 2007;197
No es aceptable proceder a un tratamiento salvo que se identifique un
Carcinoma Invasivo. EII