Post on 15-Nov-2020
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METASTASES CEREBRALES
ANATOMIE PATHOLOGIQUE
D.I.U. de Neuro-Oncologie
Pr Emmanuelle Uro-Coste
CHU Toulouse
plan
• Le diagnostic morphologie et
immunohistochimie
• les tests « compagnon » des thérapeutiques
ciblées
• le tropisme de certaines tumeurs pour le
SNC: cadre des méningites tumorales
TOPOGRAPHIE
• Lésion tissulaire
supra-tentorielle (80%)
cérébelleuse (15%)
intra-médullaire
• Lésion méningée
• Intérêt du LCR
ETIOLOGIE
Métastases cérébrales
• Appareil respiratoire (poumons+++) 50%
• Sein : 15%
• Peau/mélanome : 11%
• Origine indéterminée : 11%
OMS 2007
DIAGNOSTIC • Macroscopie: mucoide ?, pigmenté?
• Aspects cytologiques
- cellules mucisécrétantes = adénocarcinome
- cellules pigmentées= mélanome
• Aspects architecturaux
- nappes ou travées cohésives
- ilots isolés
- formations tubulaires et/ou papillaires
- tourbillons dyskératosiques et kératinisation
- délimitation nette
ADENOCARCINOME
T primitives imitant des métas?
• Glioblastome avec aspects pseudo-épithéliaux
méta d ’un carcinome indifférencié
• Carcinome des plexus choroïdes
méta d ’un adénocarcinome papillaire
ovaire, poumon etc...
• Hémangioblastome, méningiome
méta adénocarcinome rénal à cellules claires
• Lymphome, PNET
méta de tumeur indifférenciée, à cellules
rondes (sarcome etc..): bio mol, CGH array
IMMUNOHISTOCHIMIE
• Diagnostic positif de métastase :éliminer
une tumeur primitive du SNC
marqueurs épithéliaux, neuro-gliaux,
mélaniques, conjonctifs
• Diagnostic d’origine
marqueurs spécifiques ou faisceaux
d’arguments
IMMUNOHISTOCHIMIE
• EMA, Cytokératines : CK7, CK20, CK5/6
carcinomes
• TTF1, Thyroglobuline
carcinomes poumon thyroide
• PSA prostate CD10 rein
• Récepteurs hormonaux, cerb2
origine gynécologique
• PS100, Melan-A, HMB-45 mélanomes
• CD3, CD20 lymphomes
Mélanome
HE x40
HE x40
Mélanome
• Immunoréaction :
Negative pour TTF1
Positive pour HMB45 et Melan A
• Recherche Génotypique :
Positive pour la mutation BRAFV600E
(immunohistochimie)
Arbre décisionnel des carcinomes
TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules
CK7+, CK20 – Carcinome du sein
CK7 -, CK20 + Adénocarcinome colo-rectal
CK7-, CK20 – Carcinome à petites cellules du poumon
synaptophysine, chromogranine, CD56
CK7-, CK20 –
CD10 +
Carcinome rénal
CK5/6 +
Carcinome malpighien
HMB45, Melan A, PS100 +
Mélanome
CD3, CD20 +
Lymphome
Carcinome hépato cellulaire
(Hépar1 + et ACE canaliculaire)
Carcinome rénal (VIM+)
Carcinome prostatique (PSA)
Carcinome épidermoïde CK5/6)
Carcinome neuroendocrine
Carcinomes colo-rectaux
Carcinome de Merckel
(synapto+, chromo+)
CK7-
Poumons (TTF1+)
Carcinome mammaire (et RE RP)
Carcinome de l’endomètre
Carcinome non mucineux de
l’ovaire
Carcinome thyroïdiens (TTF1,
Thyroglobuline)
Cholangiocarcinome(CK19, ACE)
Carcinome pancréatique
(ACE)
Carcinome gastrique (ACE)
Carcinome biliaire (ACE)
Adénocarcinome mucineux de
l’ovaire
Carcinome urothéliaux
CK 7+
CK20- CK20+ Profil CK/
diagnostic
suggéré
Tumeur à petites cellules
TTF1
Synaptophysine
Prudence, il ne faut pas être trop catégorique en
utilisant l’immunohistochimie :
- TTF1 : pulmonaire, thyroide et…. 5% des ADK
du sein…K de la vésicule biliaire
- les carcinomes épidermoïdes sont parfois CK7+
- les carcinomes mammaires ne sont pas seuls à
exprimer les récepteurs hormonaux (RE RP)
Comment conclure le CR?
Le profil immunohistochimique CK7, CK20,
TTF1, CK5/6 évoque en premier lieu une
origine X
Confronter au contexte clinique...
mais ne pas toujours être uniciste:
attention à un deuxième (voire troisième) cancer:
poumon+ vessie
sein+glioblastome
= Caractérisation immunohistochimique de la
méta même si un primitif est déjà connu.
Diagnostic posé
Orienter la thérapeutique?
Métastase d’un carcinome mammaire
Immunohistochimie
Récepteurs hormonaux
Récepteurs aux
estrogènes Récepteurs à la
progestérone
Thérapeutique ciblée?
• Herceptine:passe la BHM+++
• Anticorps anti récepteur à l’egfr2
Cette cible est elle surexprimé par les
cellules?
Test compagnon
1+(négat
if)
2+(à
vérifier)
3+(positif
)
Her2 non
amplifié
Her2
amplifié
Sondes fluorescentes qui reconnaissent le gène
Métastase d’un adénocarcinome
Métastase d’un adénocarcinome
pulmonaire
TTF1
Multiples cibles
Essais cliniques
CIBLES AMM
PREMIERE
LIGNE CBNPC
AMM EUROPE
ATU France
2e LIGNE CBNPC
MUTATIONS EGFR GEFITINIB
ERLOTINIB
REARRANGEMENTS ALK CRIZOTINIB
Thérapeutique ciblée des CBNPC en 2013 Dr Isabelle Rouquette, CHU Toulouse
Cancer bronchique non à
petites cellules:
>70% des patients
métastatiques
au moment du diagnostic
X25
X40
0
Analyse morphologique
Etapes « pathologie moléculaire »
• Extraction de l ’ADN à partir de coupes ou de blocs
en paraffine
• Qualité de l ’ADN: fragmenté autour de 100 à 200 pb
si fixation Formol Tamponné: adaptation des amorces
PCR
• Dégradation totale fréquente avec certains fixateurs
(Boin Dubosq AFA) ou temps de fixation >48h
• Possibilité de travailler sur du tissu congelé. Sanitaire
pour : Sarcomes, T pediatriques, lympomes
Contrôle
morphologique
Extraction d’ADN
Amplification ADN
Sur la plateforme
Techniques
On n’identifie que la cassure d’ALK
(partenaire?)
Technique FISH
Formol neutre tamponné: fixateur de référence
Congélation possible
Bouin Dubosq à proscrire car acide picrique
Impact du préanalytique
Eviter AFA pb meta osseuse car décalcifiant = acide
Contrôler la durée de fixation : 24 à 48h
Biomarqueurs émergents
Cancer du poumon Taux d’altérations observées
(%)
Les taux d’altérations moléculaires observés sont
constants depuis le début du programme
Pourcentage de résultats non interprétables
Biomarqueurs émergents Cancer
ADN non amplifiable Bloc épuisé
% de cellules tumorales < seuil de détection
Les taux de résultats non interprétables ont légèrement
diminué depuis le début du programme
Taux de NI élevé pour le test ALK en FISH (14%)
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
14,0%
16,0%
EGFR act EGFR res KRAS BRAF PI3KCA HER2 ALK (FISH)
Recommandations pathologistes gestion des
blocs • Diagnostic initial:
Ne pas trop dégrossir les blocs
Bleu alcian, TTF1, P63, CK5/6 (recommandations classification
IASLC/ATS/ERS)
Réserver une biopsie pour l’analyse moléculaire
• Plateforme: lames blanches stockées à 4°C avant extraction
• Archivage: blocs protégés de la lumière et des variations de
température
• Renseignements cliniques +++
• Diagnostic, thérapeutique
• Biologie moléculaire :
paraffine versus congélation,
recommandations INCa
• Contraintes médico-économiques
Diagnostic possible par LCR
Atteinte méningée parfois exclusive
sans masse parenchymateuse
Méningite carcinomateuse :
Mais comment ces cellules
tumorales sont elles arrivées là !
1) par l ’intérieur
Par où?!
1-Rupture de métastases
cérébro-spinales
• Dans les ventricules ou les espaces sous-
arachnoidiens
• 50 % des atteintes méningées
carcinomateuses ont une
métastase SNC
2- Extension de métastases
osseuses
• par contiguïté
de métastases
osseuses
vertébrales
2) par l’extérieur
Par où?!
• Vaisseaux arachnoïdiens ou plexus choroïdes
• Cellules tumorales circulantes
3- Hématogène (artériel)
Cellules tumorales circulantes
•Passage de la barrière
endothéliale •Restent en circulation
Implantation (soil)
méninges, racines
nerveuses, névraxe,
essaimage LCR
Dormance
Mort cellulaire
Cellules tumorales circulantes
Cellules tumorales circulantes
et pronostic
• Sein prostate poumon colon ORL
• Potentiel invasif de certaines cellules
circulantes
• Transition epithélio-mesenchymateuse
• Rapport avec les cellules souches:
résistantes
Notion de « niche »
- Zones hypoxiques
ou hyperoxiques
-VZV
-Bulbe olfactif
- Soit les cellules vont partout et ne restent
que là où les conditions sont favorables
(soil)
- Soit il y a un tropisme comme lors de
l ’embryogenèse avec un gradient de
facteur de croissance
4-Voie veineuse rétrograde
•Cancers ovariens
et prostatiques:
Moëlle lombaire
atteinte par voie
rétrograde: plexus
veineux de Batson
dépourvus de valve
5-Voie lymphatique rétrograde
• Lymphatiques péri-vasculaires et péri-
nerveux à partir de ganglions lymphatiques
et de vaisseaux axiaux via les foramen
craniaux et intervertebraux.
6-Voie nerveuse rétrograde
• une invasion centripète via les racines
nerveuses qui sont en contact avec le tissu
sous-arachnoïdien
Pourquoi certaines tumeurs
plus que d ’autres ?
Affinité ? Adhésion? Tropisme?
Voie d ’entrée?
• Mélanome malin++++
• Carcinome pulmonaire à petites cellules+++
(voie sanguine, méta SNC)
• Leucémies++
• Adénocarcinome du sein +
Pourquoi certaines atteintes ?
Tropisme? Adhésion? Voie
d’arrivée?
• Carcinomes : nerf optique, nerfs moteurs
oculaires
• Leucémies : nerf facial.
Relative spécificité de certaines
atteintes:
Conclusion