Neumonía atípica en niños

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Neumonía atípicaHerberth Maldonado

Enfermedades Infecciosas

Carga global de Neumonía en niños

Carga global de IRAB/neumonía• 2a causa de perdida de años de vida en 2013: 1a en países en

desarrollo y 9o en países desarrollados• 2.7 millones de muertes en 2013• >900,000 muertes en <5 años por neumonía en 2013:

• un niño cada 35 segundos• 14% de las muertes

• Reducción de 58% a nivel mundial desde 1990 • Existe discrepancia entre la carga y la inversión económica• Brechas en prevención, diagnostico y tratamiento

GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015 January 10; 385(9963): 117-171.

Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) Pushing the Pace: Progress and Challenges in Fighting Childhood Pneumonia. Seattle, WA: IHME, 2014.

Infecciones respiratorias agudas bajas (IRAB)

• Espectro amplio de enfermedad leve a grave• Principalmente Neumonía y bronquiolitis• Múltiples etiologías (virus, bacterias, hongos)• Agentes principales son bacterianos (S.pneumoniae y

H.influenzae) o virales (VSR e Influenza)• En países de bajos ingresos el agente etiológico

difícilmente es identificado• La epidemiología es variable según edad y país

Causas de años de vida perdida: Guatemala

Neumonía atípicaDescubrimiento de un nuevo síndrome (1940s)

• Reimann (1938, 1984) • Reporto 7 pacientes con forma inusual de neumonia y síntomas

constitucionales severos• Pacientes con características clínicas comunes: fatiga, odinofagia,

fiebre con bradicardia relativa y tos persistente• La fiebre tenia duración en promedio de 3 semanas

• Scadding (1937) • Reportó características clínicas similares e imagénes radiográficas

de neumonía difusa• Meiklejohn et al., (1944)

• Describio la neumonia atípica primaria como causada por virus psittacosis-like viruses

Batalla por el descubrimientoDurante los años 40, tres grupos se embarcaron en el descubrimiento de la etíologia de neumonia primaria atípica

• (1) Comisión de Enfermedades Respiratorias agudas dirigida por John Dingle,

• (2) El Laboratorio de Investigación de Virus del Departamento de salud pública del estado de California, liderado por el grupo del Dr. Eaton Monroe

• (3) El Hospital del Instituto Rockefeller para la Investigación Médica dirigida por Horsfall.

Dr. Eaton Monroe (1904-1958)• 1942

• Inoculo 131 ratones con esputo o muestras de tejido pulmonar de pacientes con neumonía atípica

• 35 desarrollaron lesiones pulmonares rojo-grisáceo a los 6-8 días de evolución

• El agente etiológico era estimado en 180 µm-250 µm y se consideraba por su tamaño como un virus

• 1944• Inoculo embriones de pollos, se produjeron lesiones similares en el tejido pulmonar• Demostró neutralización de las lesiones en los embriones al administrar suero de

pacientes que se habían recuperado de neumonía• 1950

• Estudio tratamiento antibiótico en ratones infectados por su “virus” y describió resultados positivos utilizando aureomicina

Estudios Pinehurst (1945, 1946) liderados por Dingle

• Durante la segunda guerra mundial, la neumonía atípica era un serio problema en el ejercito de Estados Unidos

• La Comisión de Enfermedades respiratorias dirigió 3 ensayos clínicos de transmisión de neumonía atípica a voluntarios (56)

• Concluyeron que filtrados libres de bacterias, presumiblemente conteniendo un virus, inducian neumonia atípica primaria en humanos voluntarios

Visualización del agente • Marmion y Goodburn (1961)

• Visualizo los cuerpos cocobacilares en epitelio bronquial de un embrión de pollo infectado con el agente Eaton

• Chanock et. Al (1962)• Describió el crecimiento del agente

Eaton en un medio acelular• Formas granulares con un centro

umbilicado en apariencia de huevo frito

• Definió que el agente Eaton pertenecía al género Mycoplasma

Aceptación del agente Eaton como causa de neumonía atípica (1962)

• Conference on Newer Respiratory Disease Viruses. Bethesda,

• Dr. Dingle aceptó que el agente Eaton era el causante de la neumonía atípica primaria

• La aceptación requirió cerca de 20 años debido a la falta de cooperación entre investigadores

• En el grupo pionero de Eaton, la mayoría trabajaba en pequeños laboratorios

• El grupo de enfermedades respiratorias tenía numerosos recursos y trabajadores

¿Qué es atípico?1. adj. Que por sus caracteres se aparta de los modelos

representativos o de los tipos conocidos.

¿Quién es el tipo conocido?

¿Quiénes se apartan de este modelo?

Neumonía atípicaHistóricamente era el término para describir una presentación inusual de neumoníaActualmente es utilizado para describir un conjunto de síntomas que se yuxtaponen a los síntomas clásicos encontrados en casos de neumonia causada por neumococo. La incidencia es mayor en niños que en adultosResponsables del 10 al 30% de causas de NAC en niños

Organismos atípicos causantes de neumonía

• No detectables en una tinción de Gram• No pueden ser cultivados usando métodos estándar• Síntomas característicos: cefalea, fiebre de bajo

grado, tos prolongada y malestar generalizado• Mycoplasma pneumoniae• Chlamydophila pneumoniae• Legionella pneumophila

Otros organismos causantes de neumonía que presentan un cuadro clínico atípico

• B.pertussis• Coxiella burnetii• C.psitacci• Especies de Bordetella• Adenovirus• VSR

Neumonía atípica en niños

Revisión de Neumonía atípica en niños en pubmed

Número de publicaciones por año

Etiology of Pneumonia in a Pediatric Population with High Pneumococcal Vaccine Coverage

Berg et al, Pediatr Infect Dis J 2016;35:e69–e75

Estudio observacional prospectivo de pacientes con signos clínicos de neumonia y confirmación radiológica en un período de 2 años en Noruega.

Método: Sueros pareados, PCR de hisopados nasofaríngeos y cultivos de sangre y pleurales

265 pacientes incluidos, cobertura vacunal 85%Patógeno identificado 84% de los casos, 63% agente viral único, 11.3% neumococo y 7.5% M.pneumoniae

Pediatr Infect Dis J 2016;35:e69–e75

Prevalence and risk factors of severe atypical pneumonia in Vietnamese children aged 1–15 years

Huong et al. BMC Public Health 2014, 14:1304

Estudio prospectivo observacional realizado de Julio 2010 a Marzo 2012 en Hospital Nacional de Pediatría en HanoiMétodo:

(1)Definición de caso de neumonía confirmada por radiología(2)Análisis de M. pneumoniae y/0 C. pneumoniae y/o L. pneumophila, en

LBA, identificado por PCR multiplex y anticuerpos IgM por método ELISA contra M. pneumoniae, o C. pneumoniae, o L. pneumophila en suero pareado.Resultados:

722 pacientes incluidos, en 215 se identificó un patógeno atípico (29.78%)

Huong et al. BMC Public Health 2014, 14:1304

Co-infection con bacterias tipicas incrementan severidad 4.86 vecesCo-infección con virus respiratorios incrementan severidad 4.36 veces comparado con neumonia con un solo patógeno atípico

Viral and Atypical Bacterial Detection in Acute Respiratory Infection in Children Under Five Years

Patrıcia G., et al. PLoS ONE 6(4): 2011

Estudio prospectivo de niños con IRAB realizado de abril 2008 a marzo 2009 en el Instituto de Medicina Integral Prof Fernando Figueira (IMP) en el noreste de Brazil

Método: PCR multiplex utilizada para detección de 17 patógenos respiratorios comunes y atípicos

Resultados: 407 niños con edad media de 8 meses fueron incluidos. Patógenos detectados en 85.5% de los casos, coinfecciones en 39.5%M.pneumoniae en 10% de los casos y fue causa del 17% de hospitalizaciones

Patrıcia G, et al. PLoS ONE 6(4): 2011

Surveillance for Hospitalized Acute Respiratory Infection in Guatemala

Verani JR, et al. (2013) Surveillance for Hospitalized Acute Respiratory Infection in Guatemala. PLoS ONE 8(12):

Vigilancia para IRAB en dos hospitales: Quetzaltenango y Santa Rosa, de Noviembre 2007 a Diciembre 2011Método: PCR para virus y bacterias de hisopados naso y orofaríngeosResultados:3 936 pacientes incluidos, 2 360 (60.4%) eran niños menores de 5 años y 463 (11.7%) > 65 añosVirus identificado en 52.6% y en el 71.8% en menores de 1 año de edadM.pneumoniae: Se identificaron 22 (0.6%) casos, 16 en < 5 añosC.pneumoniae: 17 casos (0.5%) de, 12 en < 5 años

Verani JR, et al. (2013). PLoS

ONE 8(12):

Verani JR, et al. (2013). PLoS

ONE 8(12):

Estudio Internacional TACPrograma Internacional de Enfermedades

Emergentes - IEIP

Estudio prospectivo mulitisitio de Etiología de Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC), en pacientes hospitalizados en un periodo de 12 meses (San Juan de Dios, Quetzaltenango, Guatemala)• IEIP: 6 sitios (adultos ≥18 años)

• Bangladesh, China, Egipto, Guatemala, Kenia, Tailandia

Objetivos del estudio Estimar la incidencia de Infeccion Respiratoria

Aguda Grave (IRAG) para patógenos específicos en 12 meses

Evaluar el desempeño de Taqman Array Card (TAC) utilizado en la vigilancia, para identificar múltiples patógenos y potenciales co-infecciones en pacientes hospitalizados con IRAG

TAC Lista de Patógenos Respiratorios

Virus BacteriasAdenovirus – Todos los tiposHuman parainfluenza virus 1 Klebsiella pneumoniaeHuman parainfluenza virus 2 Legionella speciesHuman parainfluenza virus 3 Moraxella catarrhalis Human parainfluenza virus 4 Mycoplasma pneumoniaeEnterovirus Pseudomonas aeruginosaInfluenza A Pneumocystis jiroveci

(PCP)Influenza B Bordetella pertussis

target 1Influenza C Group A StreptococcusVirus Sincitial Respiratoria

Chlamydophila pneumoniae

Rhinovirus Staphylococcus aureusMetaneumovirus humano

Streptococcus pneumoniae

Coronavirus 229E Haemophilus influenzae - all types

Coronavirus NL63 Haemophilus influenzae - type B

Coronavirus OC43 Mycobacterium tuberculosis

Coronavirus HKU1

M.pneumoniae• 1–2 µm largo 1–0.2 µm ancho• No puede ser visto por microscopia de luz• Colonias de 100 µl• Genoma consiste en 816 394 pares de bases y 687

genes• No sintetiza peptidoglicano• Esteroles proven soporte estructural• No se ha encontrado en forma libre• Se considera un patógeno de mucosas

que puede afectar parasíticamente a su huésped

M.pneumoniae• Infecta el tracto respiratorio superior o inferior• Produce toxina CARDS, asociada a inflamación y enfermedad• La inmunidad celular del huésped es clave en la progresión y el

desarrollo de las enfermedades relacionadas a M.pneumoniae• Es endémico y epidémico en niños y adultos• Es el patógeno atípico mas común identificado en 39 hospitales

de 11 países• Su tamaño diminuto facilita la dispersión en gotitas y la

transmisión entre seres humanos• La inmunidad no dura por toda la vida y pueden ocurrir

recurrencias

M.pneumoniae: Epidemiología• Tasas de transmisión en familias indican que los niños

pueden ser un “reservorio” y mantener la contagiosidad por largos períodos de tiempo (meses a años)

• No tiene estacionalidad definida, usualmente se ha observado patrones epidémicos cíclicos

• El factor climático parece ser el detonante del aumento de la incidencia

• Suele aparecer como coinfectante oportunista y usualmente en mayor proporción en pacientes con asma.

M.pneumoniae como causa de NAC• En adultos, 35% de NAC en pacientes hospitalizados• A nivel global se le atribuye el 12% de las causas de

NAC (11-14%)• Prevalencia

• Estados Unidos (1996) 5.4% • Israel (1997) 29.2%• Tailandia (2003) 29.6%• Alemania (2009) 6.8%

Parrott GL (2016). A Compendium for Mycoplasma pneumoniae. Front. Microbiol. 7:513.

Manifestaciones clínicas• En fase aguda, tos seca que se vuelve productiva en 3 a 4 días• La tos representa traqueobronquitis, la forma más común de

infección• La auscultación suele ser normal a excepción de roncus y algunos

sibilantes espiratorios• Si evoluciona a neumonía la presentación en adultos será de

neumonía atípica• Puede ocurrir faringitis, congestión de senos paranasales y afección

de vías respiratorias bajas prolongadas, fiebre de bajo grado • Presentación radiográfica con infiltrados basales bilaterales• Consolidados neumónicos se presentan en coinfecciones con

neumococo

Denny FW, J Infect Dis 1971; 123:74,

Manifestaciones extrapulmonares• Reportadas hasta en 10% de los casos• CNS: encefalitis, meningitis, neuritis óptica, Guillain–Barré

• Cuadro respiratorio de 2 a 14 días precede a su aparición • Lesión puede ser directa o mediada por la inmunidad

• Piel: rash eritematoso maculopapular y vesicular, síndrome Stevens-Johnson

• Otras afecciones sistémicas son raras y aunque hay infinidad de reportes en la literatura, debido a la prevalencia de infección en la población puede ser alta es casi imposible demostrar la causalidad.

Diagnóstico

M.pneumoniae: Serología• IgM específica de M. pneumoniae inicia su aparición a los 7 a 10

días después del inicio de síntomas, puede haber falsos positivos

• Buena prueba para niños inmunocompetentes y adultos jóvenes• Puede ser negativa en caso de infección recidivante• Sensibilidad baja en días 1 a 6; mejora en días 7-15 y >16• Adultos pueden tener niveles bajos o indetectables de IgM

(~20%)• IgM puede persistir por un año después de la infección• Seroconversión de títulos de IgG

Reed Book 2015

M.pneumoniae: Biología molecular

• Detección por rt-PCR tiene una excelente sensibilidad y especificidad (entre 80 y 100%) pero podría ser positiva en un estado de portador y no ser evidencia absoluta de que M.pneumoniae es la causa de la enfemredad actual.

• PCR cuantificada puede ser menor en portador que en enfermedad

• No es infrecuente que M. pneumoniae se presente como confección con otros patógenos.

• Conclusion: Combinación de PCR y serología dará la major evidencia

Reed Book 2015

Tratamiento

Tratamiento: M.pneumoniae• La evidencia del beneficio de la terapia antimicrobiana

para niños no hospitalizados con enfermedad de las vías respiratorias bajas por M.pneumoniae es limitada

• No hay evidencia que el tratamiento de otras posibles manifestaciones de infección por M.pneumoniae (extrapulmonar) con antimicrobianos altere el curso de la enfermedad

• El tratamiento usualmente incluye a niños con infección moderada a grave y aquellos con afecciones subyacentes.Biondi et al. Treatment of Mycoplasma Pneumonia: A Systematic Review. Pediatrics

2014;133:1081–1090

Tratamiento M.pneumoniae y resistencia

• Claritromicina, Azitromicina, Eritromicina• Fluoroquinolonas• Doxiciclina

• Resistencia a macrólidos en Japón (Okazaki 2011) y China 69% (Cao 2011) debido a mutaciones en ribosoma 23S

• Acorta el curso de los síntomas pero no decoloniza• 7-14 días en adultos; 10-14 días en niños• Se recomienda el uso de esteroides en casos serveros de

neumonia por M.pneumoniae

Macrólidos• Datos evidencian propiedades antinflamatorias que

contribuyen a la mejoría del paciente (Gotfried, 2004; Tamaoki 2004).

• Parecen regular el sistema inmune inhibiendo la quimiotaxis inflamatoria celular, la síntesis de citoquinas, expresión de moléculas de adhesión, producción de especies reactivas de oxígeno y señales intracelulares (Robin 2010)

• En pacientes con asma e infección por M.pneumoniae se documento mejora en el volumen espiratorio forzado y reducción en la expresión de IL-5 (Kraft 2002)

C.Pneumoniae y C.psitacci• Bacterias intracelulares obligadas• Pueden causar el síndrome de neumonía atípica• No tienen pared celular• Transmisión persona a persona en C.pneumoniae• La incidencia más alta ocurre en mayores de 65 años• En niños puede ser responsable del 0.3 al 6% de los

casos de neumonía comunitaria• Diagnóstico: PCR o detección de antígenos en

muestras

¿Coqueluche o coqueluchoide?• Cuadro de infección respiratoria inferior severa en lactantes

pequeños, usualmente menores de 3 meses con alta morbilidad y mortalidad

• Coqueluche es causado por B.pertussis• Coqueluchoide por patógenos atípicos o virus (B. parapertussis,

M.pneumoniae, C.trachomatis, C. pneumoniae, B. bronchiseptica, adenovirus y VSR.

• Cuadro clínico característico con tos progresiva, asociada a episodios de cianosis, vómito postusivo, fatiga y complicaciones como convulsiones, hemorragias y apnea

• Por cada caso de tos ferina se esperan 15 casos en la comunidad• Puede presentarse como neumonía afebril del lactante

Tos ferina: sospechosos, confirmados y coberturas* de vacunación Penta 3Guatemala, 2006 – 2016**

Fuente: SIGSA*Datos preliminares**Hasta semana epidemiológica 16

Cambio de definición de caso para vigilancia en toda la

población e introducción de PCR convencional al LNS

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 20160

91 9396

8588 88

Sospechosos Confirmados Fallecidos Coberturas

Tos ferina: sospechosos y confirmados por semana epidemiológicaGuatemala, 2013 – 2016*

*Semana 16-2016Fuente: SIGSA/Epidemiológia

1 5 9 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 4 8 12 160

Confirmados

Sospechosos

Semana epidemiológica

Rango de edad Sexo

Tos ferina: casos confirmados por rango de edad y sexoGuatemala, 2014 - 2015

Fuente: SIGSA/CNE

< de 2 m

de 2 a 3 m

de 4 a

5 mese

de 6 a 11 m

de 1 a < 2 años

de 2 a < 5 años

de 5 a 9 a

de 10 a 14 años

de 15 a 19 añ

de 20 a 24 añ

de 25 a 39 añ

de 40 a 49 añ

2014 N = 252015 N = 83

Rango de edad

2014 20150

MasculinoFemenino

Edad (meses) f (%) letalidad

Total de casos

< 3 meses 5 (55) 93 a 6 meses 1 (13) 8> 6 meses 1 (50) 2

Total 7 (36.8) 19

Defunciones y porcentaje de letalidad de los casos confirmados de infección por B. pertussis menores de 1 año de edad, distribución según grupo etáreo. Pediatría Hospital Roosevelt. Noviembre 2013 a Octubre 2014

Maldonado H. Infecciones por Bordetella pertussis en menores de 1 año. Tesis de graduación Maestría en Ciencias en Infectología Pediátrica, febrero 2015

Coberturas de vacunación Penta 3: por municipioGuatemala, 2015 – 2016*

Definición caso sospechoso (revisada enero 2016)

• 0 a 6 meses: Tos de cualquier duración, que aumenta en frecuencia y severidad la cual puede ser o no paroxística con rinorrea acuosa (secreción nasal) y acompañado de uno o más de los siguientes: apnea, cianosis, estridor inspiratorio, vómito después de toser.

• Mayores de 6 meses hasta 11 años: Tos de 7 o más días de duración acompañado de uno o más de los siguientes síntomas: tos paroxística, estridor inspiratorio o vómitos después de la tos, sin otra causa aparente.

• Mayores de 11 años y adultos: Tos paroxística progresiva de 14 o más días de duración.

Diagnóstico

B.pertussisSEMANA 0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9-10 10-11

Síntomas * **** *** *** *** *** ** *

IgG Aglutinación

** *** **** *** **

IgA Elisa * * ** *** *** ** *

Cultivo * ** *** ** ** * *

PCR * *** **** *** ** ** ** ** * * *

Periodo incubación Fase catarral Fase paroxistica Fase de convalescencia

Menores de 1 año Mayores a 1 año Adolescentes y Adultos

Serología y PCR

Prioridad Cultivo

No es apropiada la serología

Cultivo y PCR

(fase Catarral y paroxística)

Serología teniendo en cuenta que la vacunación no se haya recibido en los tres últimos años

B.pertussis: Pruebas según edad

Notificación para la acción: compromiso de todos

• El rol del clínico es invaluable• Notificación es obligatoria y fundamental• Enviar muestras a Laboratorio Nacional para

confirmación• Toma de muestra• Transporte

• El diagnóstico es clínico, el resultado no cambiará el tratamiento

• Reportar los casos es la llave para las acciones de prevención y control

Tratamiento

Tratamiento B.pertussis• Se recomienda el tratamiento para todos los niños con

tos ferina clínica • Se recomienda el tratamiento para los niños con tos

ferina confirmada por cultivo o por reacción en cadena de polimerasa (PCR), aún si el paciente esta asintomático al momento de la confirmación.

• No debe esperarse la confirmación de laboratorio para iniciar el tratamiento

Fármacos recomendados Alternativa

Edad Azitromicina Eritromicina Claritromicina

TMP-SMX

< 1 mes 10mg/kg/día IV por 5 días

40mg/kg/día PO cada 6 horas por 14 días

No recomendada

Contraindicada en menores 2 meses

1 a 5 meses

Igual que anterior

> 2 meses: TMP/SMX 8mg/kg/día PO en base al TMP por 14 días

> 6 meses 10mg/kg/día PO primer día y luego 5 mg/kg/día PO días 2 a 5

Ver lo anterior

Adolescentes y adultos

500 mg PO día 1 y luego 250 mg PO días 2 a 5

500 mg PO cada 6 horas por 14 días

500mg BID por 7 días

TMP 320 mg/kg/día PO en 2 dosis durante 14 díasReed Book 2015

Prevención

Inmunización• Células completas

• Acelular• Refuerzos (booster)

• Esquemas

• Inmunización temprana• Estrategia capullo• Vacunación materna

Inmunización materna contra pertussis• Busca la transferencia

transplacentaria de anticuerpos maternos al feto

• Los niveles disminuyen si la inmunización es muy temprana y si es tardía existe probabilidad de que la transferencia no sea óptima si el embarazo llega a su fin

• ACIP y el RU recomienda la inmunización en la segunda mitad del segundo trimestre (27-35 semanas)

C. MMWR Morb Mortal Wkfy Rep. 2013;62:131-135 Healy CM, et al. Clín lnfect Dís. 2013;56:539-544.

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