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Tratamiento inmunoterápico de las metástasis cerebrales
Alfonso Berrocal Hospital General de Valencia
Inmunidad y metástasis cerebrales
Cancer 2013;119:2737-46.
Inactivación de linfocitos T
CPA
CTLA-4
Linfocito T
Ipilimumab
CPA
Activación de linfocitos T
Linfocito T Linfocito T
en reposo
CPA
Activación de linfocitos T
CD28
B7
TCR
ALH
• Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE.
• El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios
ensayos clínicos
Ipilimumab y metástasis SNC
Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e
infiltración de las células T en los tumores
Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37:533–546
Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4–12
• 2012;13:459–465
Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
Cohort B Patients with melanoma and
symptomatic brain metastases requiring steroid control at baseline
(n=21)
Cohort A Patients with melanoma and
asymptomatic brain metastases (n=51)
Week 24→
maintenance:
ipilimumab
10 mg/kg Q12W
Weeks 1–12 induction:
ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4
Estudio Fase II
N=72
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (mWHO)
Ipilimumab y metástasis SNC
primera línea
Ipilimumab metástasis cerebrales
primera línea
Cohorte A: Asintomáticos sin corticoides: OS: 7 meses
Cohorte B:Sintomaticos precisan corticoides: OS: 3.7 meses
Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
Ipilimumab metástasis cerebrales primera línea
Ipilimumab metástasis
cerebrales segunda línea
Mediana de supervivencia 101 días
Supervivencia global al año 10.5%
Ipilimumab segunda línea GEM • 29 pacientes incluidos • Mediana de edad 53.4 (24-80) • Mediana de localizaciones metastáticas 3.7 (2-7) • Mediana tratamientos previos 1.7 • Número de dosis de Ipilimumab
– 4: 15 pacientes – 3: 4 pacientes – 2: 4 pacientes – 1: 5 Pacientes
• Respuestas – RP: 3 (10.8%) (1 convencional, 2 inmunes) – EE: 2 (7.1%) – EP: 23 (82.2%)
• Mediana de supervivencia 120 días (32-208)
Unresectable Stage III/IV melanoma
(N=86)
ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4 (Weeks 1–12)
+ fotemustine 100 mg/m2
QW x 3 (Weeks 1–3) Q3W (Weeks 9–24)
ipilimumab 10 mg/kg Q12W (Weeks 24–36)
+ fotemustine 100 mg/m2
Q3W (Weeks 24–36)
Estudio Fase II
N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS)
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irWHO)
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886 Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
Ipilimumab + Fotemustina
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886 Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
mOS brain M1: 13.4m
Ipilimumab + Fotemustina
Radioterapia e Ipilimumab
Cancer Medicine 2013; 2(6): 899–906; Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 88, No. 5, pp. 986e997, 2014;
Melanoma Res 23:191–195, 2013
N=58 Ipi+SRS=25
SRS=33
≠ 6-m OS
N=70 Ipi+RDT=33
RDT=37
mOS: 18.3 vs 5.3m
Pembrolizumab metástasis cerebrales pulmón/melanoma
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Características de los pacientes
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Respuestas
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Cinética de las respuestas
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Supervivencia
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Toxicidad global y neurológica
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Población con melanoma (18)
HM Kluger. ASCO 2015. Abstract 9009
Nivolumab
• En el CM 066 se incluyeron 15 pacientes con metástasis cerebrales (7 Nivolumab y 8 DTIC)
• En el CM 037 se incluyeron 53 pacientes en brazo de nivolumab y 19 en quimioterapia
– Sin datos diferenciales de respuesta o supervivencia
• Dos Fase II en melanoma reclutando en combinación con Ipilimumab
Metástasis cerebrales múltiples de melanoma
• Paciente de 39 años. • Junio 2011 melanoma extensión superficial 2 mm Breslow GC- hombro izquierdo. • Recidiva cerebral múltiple y ganglionar axilar en Mayo 2014 • Inclusión en GEM 1202
Evaluación Noviembre 2014
• RT holocraneal en Junio 2014, Ipilimumab 3 mg/kg x 3 ciclos. • Toxicidad hepática grado III como motivo fin tratamiento • Aparición nueva lesión Temporal derecha. Confirmación progresión en 4 semanas • Radiocirugía de las 2 lesiones de mayor tamaño y solicitud pembrolizumab • Inicio pembrolizumab 2 mg/kg en Diciembre de 2015
Evaluación Noviembre 2015 • Desarrollo de vitíligo en Julio de 2015 • Asintomática desarrolla vida normal sin limitaciones • Estabilidad de las lesiones con reducción de la captación de contraste • 18 meses de supervivencia tras inicio tratamiento y 12 meses tras inicio
pembrolizumab
Conclusiones • La inmunoterapia con anti CTLA-4 y anti PD1 ha
demostrado respuestas en pequeñas poblaciones de pacientes
• Los anticuerpos anti PD-1 ofrecen tasas de respuesta superiores a anti CTLA-4 y a quimioterapia
• La población con beneficio potencial presenta unas características especiales – Asintomáticos – Sin esteroides o muy bajos
• La asociación con radioterapia extereotáxica puede ser mas beneficiosa que con WBR
• No está suficientemente explorado el papel de las combinaciones de fármacos
• Es desconocido el impacto en supervivencia de estos tratamientos