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Análisis de la heterogeneidad clínica
El coste-efectividad de las tests diagnósticos
Sevilla
17 de octubre 2014
Javier Mar
Hospital Alto Deba
Mondragón
Sevilla 17/10/2014
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Análisis coste-efectividad de las
pruebas genómicas. Contexto: expectativas de prevenir todas las
enfermedades
Realidad: dificultad para objetivar los beneficios.
Situaciones muy distintas.
Test genómico: evalúa el nivel de actividad grupos de genes para saber como va a responder a un tratamiento o el riesgo de recurrencia de un cáncer.
Test genético: busca mutaciones.
Clasificación: Cribado de enfermedades raras: hemocromatosis
Cribado de predisposición a enfermedades: BRCA, Cáncer colorectal,...
Respuesta a fármacos: azatioprina, warfarina.
Pronóstico de recurrencias.
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The use of gene tests to detect hereditary predisposition
to chronic disease: is cost-effectiveness analysis
relevant?. Col N. Med Decis Making 2003; 23:441-448
No está claro el papel de los tests genéticos en la
prevención. Los Estudios Coste-Efectividad (ECE)
han tenido un papel irrelevante en la evaluación
de estos tests en la práctica clínica. Son
necesarios ECEs que informen de los tipos de
tests y de las condiciones en que deben usarse.
Es necesario tener en cuenta no solo la validez
analítica sino la validez clínica (predicción de un
resultado clínico concreto teniendo en cuenta la
asociación entre genotipo y fenotipo).
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Historia
La evaluación económica se ha utilizado de forma
sistemática en el proceso de incorporación al
mercado de los medicamentos. Registro en la
Agencia del Medicamento.
En pruebas diagnósticas se evaluaban los cribados
poblacionales y las tecnologías de Dx por la imagen
y laboratorio asociadas a equipamientos de alto
coste.
La incorporación al mercado de la Medicina
Personalizada ha planteado la necesidad de un
marco formal para los tests diagnósticos.
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¿Diagnósticos: cómo son vistos?
Predicción de respuesta o toxicidad de
fármaco
> Hepatitis C (genotipo virus, IL-28)
> HIV/AIDS (HLA B*5701)
Monitorización de respuesta a
medicamentos
> Leukemia (BCR-ABL)
> Circulating tumor cells (characterization)
Pronóstico
> Breast cancer (HERC)
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Hall SS. Revolution postponed.
Sci Am. 2010 Oct;303(4):60-7
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Proceso en farma
1. Desarrollo del fármaco.
2. Ensayos en fase I.
3. Preparación del dossier de valor (Benefit Dossier).
Se lleva a cabo durante la realización de los
ensayos clínicos en fase II y III.
4. Envío del dossier de valor .
5. Aprobación del dossier de valor . 6 meses.
6. Negociación de precio. 6 meses.
7. Acceso al mercado de forma centralizada.
8. Ensayos fase IV.
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Dossier de Valor (módulos)
1. Resumen.
2. Información general e indicaciones.
3. Para cada indicación
1. Comparador
2. Tamaño de la población diana
3. Análisis coste-efectividad
4. Análisis de Impacto presupuestario
5. Requisitos de calidad.
6. Beneficio adicional médico: poblaciones sub-diana
4. Apéndices incluyendo informes de todos los
estudios clínicos llevados a cabo por la compañía.
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Proceso no regulado en Dx
Valuing diagnostics: do we need a different
metrics?
1. Desarrollo del Test.
2. Estudios clínicos de tipo observacional, quasiexperimentales y pocas veces ensayos clínicos fase IV.
3. Preparación del dossier de valor (Benefit Dossier) a partir de los estudios observacionales y definición del precio.
4. Uso del dossier de valor para su introducción en el mercado de forma dispersa y no regulada.
5. Acceso al mercado a través de: 1. Clínicos
2. Laboratorio
3. Dirección/Autoridades
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Ejemplos de tests con incorporación
heterogénea en dos hospitales
NT-ProBNP (distingue la
disnea respiratoria de la
cardiaca).
Hospital 1. Se utiliza en
urgencias.
Hospital 2. No se utiliza.
Procalcitonina. Distingue
la sepsis de otras causas
de SRIS.
Hospital 1. Se utiliza en
urgencias de pediatría.
Hospital 2. Se utiliza en
urgencias de pediatría y
adultos.
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Proceso no regulado en Dx
Clinical Translation
Ritmo lento de incorporación a la clínica.
Necesidad de establecer la utilidad clínica del test.
En ausencia de esa evidencia, es improbable que
los financiadores reembolsen los tests por lo que
serán inaccesibles a la mayoría de los pacientes.
No hay consenso acerca del alcance o la
naturaleza de los datos requeridos para establecer
la utilidad clínica.
Fuente: Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics
and drug response. N Engl J Med. 2011;364: 1144-53.
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Utilidad Clínica Es un término que es muy usado para
describir la relevancia y la utilidad de una intervención en el cuidado de un paciente.
A pesar del acuerdo general de que las evaluaciones de la utilidad clínica son multidimensionales y pueden incluir enfoques económicos, clínicos y/o humanísticos, no hay consenso en su definición o en cómo demostrarla con robustez a los múltiples partes implicadas (Reguladores, clínicos, etc..)
Fuente: Lesko LJ, Zineh I, Huang SM. What is clinical utility and why
should we care? 2010; Clin Pharmacol Ther ;88(6):729-723. Sevilla 17/10/2014
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Dos situaciones reales
de marketing de Dx El Test Diagnóstico se asocia a un tratamiento ya
que en función de su resultado se deriva un
tratamiento distinto:
Efectividad medible.
Estudio coste-efectividad posible.
Abordaje del dossier de valor como en farma.
El Test Diagnóstico no se asocia a un tratamiento:
Utilidad clínica o efectividad diagnóstica?
Valor del conocimiento acerca del futuro.
Abordaje del dossier de valor en función del comparador
ya aceptado clínicamente aunque la enfermedad
diagnosticada no tenga tratamiento.
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Dos situaciones reales de marketing de Dx
Dx con tratamiento
Mamaprint/Oncotype
Resistencia
antiagregantes
Herceptin
Otros tratamientos
oncológicos
Respuesta a la warfarina
Metabolización del
tamoxifeno
Dx sin tratamiento
Déficit de alfa-1-
antitripsina
Biomarcadores de
Alzheimer
Cromosoma X frágil
Trisomía 21
Test genético de enf
Hungtington
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Desarrollo y validación de un test genético
Entendiendo el contexto clínico:
Prevalencia de la enfermedad y de la mutación
Sensibilidad y Especificidad analítica y clínica
Disponibilidad y eficacia de tratamientos
Costes del test, seguimiento y tratamiento
Análisis coste-efectividad
Recomendaciones profesionales/Guías
Práctica clínica Sevilla 17/10/2014
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Desarrollo y validación de un test genético
Entendiendo el contexto clínico:
Prevalencia de la enfermedad y de la mutación
Sensibilidad y Especificidad analítica y clínica
Disponibilidad y eficacia de tratamientos
Costes del test, seguimiento y tratamiento
Análisis coste-efectividad
Recomendaciones profesionales/Guías
Práctica clínica Sevilla 17/10/2014
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Estudio: “Determinantes del acceso al
mercado de los test genómicos”
Autor: Oliver Ibarrondo. Universidad de Mondragón.
Metodología cualitativa. Percepciones detalladas de 19 expertos de cinco grupos respecto a la situación de mercado de los TGs.
Industria biotecnológica (5)
Gestión sanitaria (4).
Especialidad clínica (4).
Laboratorio clínico (2).
Investigación básica (4).
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Resultados del análisis
1. Situación de las TGs en la clínica.
2. Factores que afectan al acceso al mercado de las TGs.
1. Regulación.
2. Formación.
3. Evidencia y evaluación
3. Características de la gestión para la incorporación clínica de las TGs.
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Situación de las TGs en la clínica
La incorporación es desigual y es muy relevante en algunas especialidades.
Son útiles en múltiples funciones si existe tratamiento.
No cumplen las expectativas y su uso todavía es limitado.
Debe estar más presente en el uso sanitario y en las políticas públicas sanitarias.
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Factores que afectan al acceso al mercado
de las TGs (Regulación) • Dificulta la implantación clínica.
• Regulación confusa, compleja, ineficaz y desigual.
• Dificulta el desarrollo de las TGs, Requiere un cambio.
• Debería regularse más la efectividad, seguridad, publicidad, comercialización y derechos del paciente.
.
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Factores que afectan al acceso al mercado
de las TGs (Formación) Las TGs requieren un cambio en el paradigma
sanitario, cambio en formación.
La clínica y las TGs están en planos conceptuales diferentes.
Existe sesgo en la implantación por especialidad y profesionales.
No existe formación básica necesaria. La formación se ofrece por la empresa con intereses comerciales.
No existe interés por parte de los clínicos.
La falta de formación se puede subsanar por colaboración entre agentes.
Se requiere un lenguaje común a todos los profesionales sanitarios.
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Factores que afectan al acceso al mercado
de las TGs (Evidencia y evaluación) Se requiere evidencia técnica y económica.
La evaluación ayuda a una sanidad coste-efectiva.
Actualmente las evaluaciones son ex post.
Los protocolos de evaluación deben ser específicos para cada tecnología. Deben permitir la comparación entre tecnologías.
Las evaluaciones son relevantes para la industria. Permiten el diseño de las estrategias y tácticas del lanzamiento de productos al mercado.
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Características de la gestión para
la incorporación de las TGs
La implantación esta facilitada por clínicos e industria.
La decisión corresponde al gestor.
Los criterios de decisión son económicos más que técnicos.
La administración dificulta la implantación de las TGs.
Existe variabilidad en el coste, pero es alto.
La evaluación económica comienza a usarse como criterio objetivo de decisión.
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Retos a medio plazo
El proceso diagnóstico va a cambiar radicalmente con la
disponibilidad de nuevos tests genéticos y genómicos que
permitan predecir el riesgo de enfermedades y la respuesta
a tratamientos.
Necesidad de identificar el beneficio real de las nuevas
estrategias diagnósticas.
Necesidad de medir los costes de la intervención
diagnóstica y de sus consecuencias.
Valoración de los problemas éticos.
Falta de profesionales con experiencia en evaluación
económica y conocimientos en las nuevas técnicas de
diagnóstico genético.
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Ejemplo de Estudio coste-efectividad de un test genómico
Economic Analysis of Targeting Chemotherapy Using a 21-
Gene RT-PCR Assay in Lymph-Node–Negative, Estrogen-
Receptor–Positive, Early-Stage Breast Cancer
Am J Manag Care. 2005;11:313-324.
Intervenciones: Seguir el criterio del score
de recurrencia o los criterios NCCN.
Medida de resultados : Coste y utilidad
(supervivencia+CVRS).
Resultados del Análisis del Caso Base :
redujo el coste y aumentó los AVAC.
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Cost Effectiveness of Recurrence Score Assay Applied to Cohort
of 100 Patients With LN–, ER+ Early-Stage Breast Cancer
DRFS indicates distant recurrence-free survival; ER+, estrogen-receptor–positive;
LN–, lymph-node–negative; OS, overall survival; QALY, quality-adjusted life years;
RS, recurrence score .
Patient years No RS Assay RS Assay Difference
DRFS 2836 2831 -4.85
OS 2976 2972 -4.21
QALYs 1814 1822 8.60
Adjuvant
chemotherapy $
1 632 835 876 155 -756 680
Follow-up $ 2 687 542 2 896 394 208 852
Test $ 0 345 000 345 000
Total $ 4 320 377 4 117 549 -202 828
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Economic Analysis of Targeting
Chemotherapy Using a 21-Gene RT-PCR
Assay
Conclusiones: El Score de Recurrencia
predice con más exactitud que el riesgo
actual de recurrencia directrices en LN-,
RE + pacientes con cáncer de mama en
etapa temprana. Si se aplica
correctamente, el test aumenta la
supervivencia ajustada por calidad y ahorra
costes.
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Heterogeneidad clínica
El resultado del tratamiento de una enfermedad
difiere de acuerdo con alguna característica de los
pacientes.
Puede depender de:
Riesgo basal de la enfermedad para cada subgrupo
Respuesta al tratamiento
Características:
Demográficas: edad, sexo, raza.
Comorbilidades
Subtipo de la enfermedad
Sensibilidad del individuo al tratamiento
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Historia natural de la enfermedad
1. Período pre-patogénico, que transcurre desde que
comienza la interacción de los factores causales hasta que
se inicia la enfermedad.
2. Periodo patogénico, en el que pueden diferenciarse dos
fases:
1. Subclínico, en el que la que la enfermedad no se puede
detectar clínicamente pero si por cribado.
2. De evidencia clínica, en la que los signos y síntomas
sobrepasan el umbral de detección y la enfermedad se
hace aparente.
3. La evolución concluye siempre de tres modos,
1. Curación.
2. Cronificación.
3. Fallecimiento. Sevilla 17/10/2014
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Heterogeneidad clínica en el coste-
efectividad del tratamiento de la hepatitis C
La Hepatitis C crónica (HCC) es la principal causa de
enfermedad hepática crónica, lo que representa una carga
importante en términos de morbilidad, mortalidad y costes.
Se establece un nuevo escenario de la terapia para el genotipo
1 del virus de la hepatitis C (VHC) con la aprobación de dos
inhibidores de la proteasa del VHC eficaces (PI) en
combinación con el tratamiento estándar (SOC) basados en
interferón pegilado y ribavirina.
OBJETIVO: Estimar el coste-efectividad de una terapia de
combinación con los nuevos inhibidores de la proteasa
(boceprevir y telaprevir) junto con peginterferón y ribavirina vs
SOC en pacientes con genotipo 1 del VHC no tratados
previamente de acuerdo a los datos obtenidos de los ensayos
clínicos (EC)
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Herramientas de diagnóstico y estadiaje VHC
El diagnóstico de la infección por el VHC se basa en la
detección de anticuerpos anti-HCV por EIA y ARN VHC por
un método molecular sensible.
Detección y cuantificación del ARN del VHC (C1).
El genotipo del VHC debe ser evaluado antes del inicio del
tratamiento antiviral y determinará la dosis de los RBV y
tratamiento decisión (A1). Con SoC, sólo el genotipo (1-6), no
el subtipo, necesita ser determinada.
Evaluación de la fibrosis hepática
Evaluación de los polimorfismos genéticos.IL28B
(interferón lambda 3) gen de la tasa de RVS al tratamiento con
PEG-IFN-a en combinación con RBV en Inhibidores de las
proteasas (Telaprevir y boceprevir).
Polimorfismo basal Q80k en el tratamiento con Simeprevir.
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Herramientas de diagnóstico y estadiaje
de la enfermedad hepática VHC
Genotipo (% España) Pacientes RVS con SoC
VHC Genotipo 1 (65%) Subtipos 1ª y 1b Europa 50%
VHC Genotipo 2 (3%) Región mediterránea 65-82%
VHC Genotipo 3-4
(31%)
Drogodependientes
europeos
65-82%
VHC Genotipo 5-6 Menos frecuentes
Duración del tratamiento variable en función del genotipo, carga viral
inicial y tipo de RVS
Bruguera M, Esteban R, Forns X, Planas R, Quer JC, Solà R, Vergara M.
[Position paper of the Catalan Society of Gastroenterology: treatment
of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus with Triple Therapy].
Gastroenterol Hepatol. 2012 Nov;35(9):667-74. Sevilla 17/10/2014
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Health Technology Assessment of
the new Cystic Fibrosis Drug
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Cost-effectiveness analysis of triple
therapy with protease inhibitors in
hepatitis C naïve patients DISEÑO: Se utilizó un modelo de Markov simulando la
progresión de CHC para estimar los costes de tratamiento de
la enfermedad y sus efectos.
FUENTES DE INFORMACIÓN: Publicado Pivotal TC SPRINT
y ADVANCE.
Población Objetivo: pacientes con genotipo 1 no tratados
previamente con características demográficas obtenidas de
CTs.
HORIZONTE TEMPORAL: de por vida.
PERSPECTIVA: sistema de salud pública nacional español.
Medición de resultados: razón coste-efectividad incremental
(ICER) como € 2.012 ajustado por calidad de vida-años
(AVAC) ganados. Sevilla 17/10/2014
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Cost-effectiveness analysis of triple
therapy with protease inhibitors in
hepatitis C naïve patients DISEÑO: Se utilizó un modelo de Markov simulando la
progresión de CHC para estimar los costos de tratamiento de
la enfermedad y sus efectos.
FUENTES DE INFORMACIÓN: Publicado Pivotal TC SPRINT
y ADVANCE.
Población Objetivo: pacientes con genotipo 1 no tratados
previamente con características demográficas obtenidas de
CTs.
INTERVENCIÓN: Se analizaron tres opciones para cada IP en base
a los resultados de SPRINT y ADVANCE TC:
Triple terapia universal. € 28,533
Terapia guiada por interleucina-28B (IL28B) (Triple CT y TT 75%
y biterapia CC 25%) € 23,401
Terapia dual con peginterferón y ribavirina. € 11,978. Sevilla 17/10/2014
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Razón coste-efectividad incremental (ICER) para diferentes
estrategias de tratamiento con Boceprevir
Analisis coste efectividad
Opción de
tratamiento
Coste(€) AVACs RCEI (€/AVAC)
Universal triple. 33,584 14.34 27,594
IL28 guiada. 28,160 14.32 18,079
Biterapia 18,793 13.80 -
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Razón coste-efectividad incremental (ICER) para diferentes
estrategias de tratamiento con Boceprevir
Sensitivity analysis for IL28B-guided therapy
Age at the start of
treatment
ICER Transition hepatitis
to cirrhosis
ICER
(€/QALY) (€/QALY)
30 13,298 3.2 31,827
40 18,131 4.4 28,140
50 27,113 5.1 25,545
60 44,760 6.4 23,626
70 81,640 7.3 22,153
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Razón coste-efectividad incremental (ICER) para diferentes
estrategias de tratamiento con Boceprevir
10% S.V.R.
relative reducion
ICER Different drugs
costs scenario
ICER
(€/QALY
)
(€/QAL
Y)
61.2% 38,376 Scenario A 26,180
Scenario B 19,708
H.R. for all-
causes mortality
ICER
(€/QALY
)
2.5 12,992
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Impacto de la heterogeneidad clínica en el ICER.
Característ
ica clínica
Sexo Edad Co-infección VIH
Otras
comorbilid
ades
Hombre
Mujer
Joven Viejo No Si
No Si
Impacto
ICER ↑ ↓ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑
Característ
ica clínica
Genotipo del
virus Genotipo IL-28 Grado de fibrosis
1 No 1 CC No
CC
Leve
(F1-F2)
Moderada
(F3-F4)
Impacto
ICER ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↓
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Hepatitis C
cirrosis
RVS
EH
HGHP
IB
ascitis
carcinoma
trasplante
muerte
Cirrosis descompensada
Historia natural de la hepatitis C
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Impacto de la incertidumbre paramétrica en el
ICER.
Probabilidades de transición Valor ICER Impacto
De hepatitis a RVS
De hepatitis leve a moderada
De hepatitis moderada a cirrosis
De cirrosis a cirrosis descompensada
De cirrosis descompensada a HCC
De cirrosis descompensada a
trasplante
De HCC a trasplante
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
+++++
+++++
++++
+++
+++
++
++
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Impacto de la incertidumbre paramétrica en el
ICER.
Utilidades Valor ICER Impacto
RVS
Hepatitis leve y moderada
Cirrosis
Cirrosis descompensada
HCC
Trasplante
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
+++
++
++
++
++
+
Costes Valor ICER Impacto
Tratamiento
Ingresos hospitalarios EEC
Cuidados extrahospitalarios EEC
Trasplante
HCC
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
+++++
++
+
++
++ Sevilla 17/10/2014
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