Drogas en tiroides y tratamiento de hipotiroidismo Dr. Chih Hao Chen Ku Drogas en Tiroides
Se irá viendo punto por punto la síntesis de hormonas tiroideas y cuáles son los compuestos que más frecuentemente pueden afectar cada uno de estos pasos y que por lo tanto inciden en la interpretación de las pruebas de función tiroidea. Esto incluye desde sustancias ambientales, siendo lo más frecuente en yodo del ambiente hasta los fármacos utilizados todos los días en la práctica clínica como sulfonilureas, anticonceptivos, etc.El efecto de estas sustancias no es únicamente transitorio, sino que si la persona tiene algún factor que afecta su autoinmunidad eventualmente el efecto puede persistir aunque se suspenda el fármaco. Y si se están usando inmunosupresores, lógicamente el efecto va a ser más persistente y en este caso no tiene nada que ver con el tiempo de exposición al fármaco.
Fisiología tiroidea
Recordar que el yoduro entra a través de un simporte de
sodio con youdros (NIS). Posteriormente, el yoduro se incorpora a la molécula de tiroglobulina mediante un proceso llamado organificación del yodo. Esto se logra a través de la peroxidasa que forma T1 y T2. Luego T1 se combina con T2 para formar T3 o dos T2 se combinan para formar T4. Posteriormente bajo estímulo del receptor de TSH hay endocitosis de la tiroglobulina yodada y liberación de hormona tiroideas.
A continuación se verá punto por punto los lugares donde
diferentes fármacos y sustancias pueden ejercer su acción:
1. Simporte Sodio-‐Yoduro: afectan la bomba de atrape y por lo tanto bloquean el ingreso de yoduro al interior de la célula folicular. Dentro de este grupo tenemos:
Perclorato: utilizado en tiempos pasados como medio de contraste en radiología. Los cloratos en general se dejaron de utilizar como medio de contraste al principio de los 80 porque producía efectos a nivel de la médula ósea. principalmente aplasia medular, Entonces los medios de hoy en dia son yodados, que dan problemas por otro lado pero ya no desde este punto de vista. Litio: compite en muchos sitios de síntesis de la hormona tiroidea y unos de ellos es el NIS, bloqueando su acción. Entonces, entre los efectos secundarios a largo plazo es el hipotiroidismo pues no va a haber sustrato para la síntesis de hormonas tiroideas. Ocurre en aproximadamente 8% de los pacientes. Otro fármaco que puede actuar a este nivel y dar problemas es la etionamida como antifímico, sin embargo es mucho más frecuente el uso de Litio que de etionamida como antifímico.
2. Proceso de organificación y unión a moléculas de tirosina: no permiten que el yodo se incorpore a la molécula de tiroglobulina. Aquí tenemos:
● Tionamidas: son el clásico tratamiento del hipertiroidismo. Dentro de este grupo tenemos PTU y metimazol. ● Sulfonamidas: por ejemplo acetazolamida que todavía se sigue utilizando hoy en día.
● Sulfonilureas algunos estudios epidemiológicos hablan de que la tasa de hipotiroidismo en pacientes tratados con sulfonilureas vs. otros agentes es mayor. Entonces pareciera que las sulfonilureas si puedan tener un efecto a este nivel, sin embargo esto no está muy bien validado, no es un consenso general y aparentemente el riesgo es pequeño. Además es importante recordar que las sulfonilureas tienen una muy alta unión a proteínas lo que implica que tienen mayor afinidad por TBG y pueden bloquear la unión de T4. Esto disminuye la disponibilidad de T4 para ser convertida en T3 a nivel de hipófisis y por ende puede haber un aumento compensatorio de TSH. Estudios experimentales con modelos animales muestran que estos efectos suceden cuando se utilizan sulfonilureas intravenosas; entonces son las dosis muy altas las que logran la inhibición de liberación de hormonas tiroideas.
● Ketoconazol: se usa como antifúngico y a dosis usuales puede intervenir con este proceso sin embargo el efecto es muchísimo menor.
3. Inhibición de secreción hormonal (liberación de hormonas preformadas): una vez formada la hormona tiroidea se le inhabilita el que pueda ser liberada a la circulación sistémica.
● Yoduros a altas dosis producen el efecto de Wolff-‐Chaikoff interfiriendo en todo el proceso de organificación y liberación de hormonas tiroideas, por lo que eventualmente se pueden utilizar en el manejo de tormenta tiroidea para las fases agudas. PERO, cuando se utilizan medios de contraste yodados sobre todo a dosis altas, potencialmente podemos tener el mismo efecto.
● Amiodarona: posee muchísimo yoduro a pesar de no ser un yoduro, por lo tanto pueden producir el mismo efecto. Sin embargo la amiodarona, produce muchos otros efectos que se comentarán más adelante.
● Litio: potencialmente en los pacientes que no pueden utilizar tionamidas ni yodo radioactivo, litio se convierte en una alternativa de tratamiento para el hipertiroidismo pues además de impedir la entrada de yoduros, inhibe la liberación de hormonas preformadas. También si se tiene alguien muy hipertiroideo y se necesita administrarle algo para compensarlo antes de ponerle yodo radioactivo, litio es una opción si no tolera las tionamidas.
● Interferón gamma es un antiviral contra hepatitis C y se sabe que el virus de hepatitis C “algo hace” en la autoinmunidad tiroidea. Algunos estudios comparan el riesgo de disfunción tiroidea de la población general vs. los portadores de este virus y en estos últimos el riesgo es del doble. Por lo tanto, se ha concluido que la hepatitis per sé aumenta el riesgo de hipotiroidismo. Y cuando a estos pacientes se les agrega interferón, el riesgo de hipotiroidismo es todavía mayor comparado con los ptes con hepatitis que no reciben interferón. Este efecto del interferón por lo tanto si es clínicamente relevante.
● Sunitinib: quimioterapéutico inhibidor de tirosin quinasa que se utiliza en la leucemia mieloide crónica. Los pacientes que tienen hipotiroidismo y que están recibiendo sunitnib, la tasa de requerimiento de hormona tiroidea es prácticamente el doble pues lo poco que les quedaba para la produccion endogena de hormona tiroidea se los termina de inhibir. Este fármaco no afecta al paciente eutiroideo.
4. Alteraciones en el transporte: es la parte que más frecuente y la que más problemas da. Se relaciona con un aumento o disminución en las concentraciones de TBG. Recordar que 60-‐70% de las hormonas tiroideas están unidas a la TBG.
4.1 Aumento en la concentración de TBG: ● Estrógenos: es el fármaco clásico que produce este efecto y se da por aumento en la síntesis de TBG. Se
produce independientemente de la vía que se administre y de la formulación (ya sea VO, cremas, inhalados, parenteral, parches…) siempre y cuando sean estrógenos sistémicos, los vaginales no. Entonces, ¿cómo sería el perfil de hormonas tiroideas de una muchacha joven que está utilizando anticonceptivos orales? Las primeros horas o días, al aumentar la TBG los niveles totales de T3 y T4 aumentan, la fracción libre de T4 disminuye de
forma aguda, y al bajar esta, la TSH aumenta. Esto conlleva a un aumento en la síntesis y liberación de hormonas tiroideas y de esta forma la fracción libre aumenta hasta normalizarse, se compensa y se normalizan los niveles de TSH. Entonces, cuando llega a un estado estacionario las pruebas de función tiroidea están normales excepto por los niveles totales:
- TSH: normal - T4 libre: normal - T4 total: aumentada - T3 total: aumentada - T3 libre: normal
La paciente clínicamente va a estar eutiroidea, no hay que hacerle nada ni suspender ACOs. Este perfil (T4 total alto con TSH normal) es uno de los motivos de referencia más frecuentes a endocrino a pesar de que que para tamizar tiroides se utiliza TSH NO T4, y por lo tanto si TSH está normal no hay que ni siquiera pedir T4. ¿Cómo se hace para diferenciar si la paciente estuviera hipertiroidea? En este caso, TSH sería bajo por definición y la paciente clínicamente debería tener síntomas de hipertiroidismo. Todo esto se puede dar en mujeres jóvenes con ACOs y hasta en pacientes mayores con terapia de reemplazo hormonal.
● Metadona: es la más frecuente pero otros opiáceos también lo hacen. ● 5-‐FU ● Perfenazina que es un antipsicótico ● Clofibrato: es un fibrato que ya casi no se utiliza.
4.2 Disminución de la TBG:
● Andrógenos: logran este efecto cuando se dan a dosis altas. Las pruebas de función tiroidea en un paciente utilizando andrógenos serán:
○ TSH: normal ○ T3 y T4 libres: normales ○ T3 y T4 totales: bajas.
Si el paciente estuviera hipotiroideo, TSH debería estar alta. Nuevamente el dr insiste en que si nosotros hacemos las cosas como se deben hacer que es tamizar con TSH ante la sospecha, no vamos a encontrarnos ningún problema porque TSH va a estar normal, excepto al puro inicio que puede estar un poco baja.
● Glucocorticoides: sobre todo a dosis altas sistémicas. No los esteroides tópicos y no los esteroides inhalados.
● Ácido nicotínico (niacina): se utiliza como hipolipemiante pero puede disminuir en alguna medida TBG. ● L-‐ASA (asparaginasa): un agente quimioterapéutico
5. Alteraciones en la unión a TBG: la interacción se da por desplazamiento de volumen. También aplica a transtiretina
o prealbúmina donde se liga el 20% de las hormonas tiroideas. Fármacos involucrados: ● Salicilatos: son el grupo principal. Las dosis altas que llevan a salicismo que es el síndrome de intoxicación por
salicilatos, una de las muchas manifestaciones que puede tener es hipertermia y uno de los mecanismos que la explica es por este desplazamiento de unión a proteínas que aumenta los niveles libres de hormonas tiroideas. Aspirina a dosis usual de 100mg como antiagregante NO da este problema. Deben ser varios gramos al día, es decir en dosis de antiinflamatorio.
● Furosemida,sulfonilureas heparina también lo pueden producir pero a dosis muy altas que no se ven en la práctica diaria
6. Afectan el metabolismo de hormonas tiroideas: inhiben deyodinasas por lo que hay inhibición de la conversión periférica de T4 a T3.
● PTU a diferencia de metimazol, sí inhibe la conversión periférica de T4 a T3 y este es uno de sus mecanismos de acción, sin embargo, para efectos clínicos entre estos dos no hay mayor diferencia.
● Glucocorticoides: a dosis altas también inhiben la conversión periférica de T4 a T3, por lo que se emplean en oftalmopatía o en la fase aguda de la tormenta tiroidea para disminuir la conversión y un poco los síntomas.
● Propranolol una de las ventajas teóricas específicas de este es que puede bloquear un poco la conversión periférica de T4 a T3, el resto de B-‐ bloqueadores no tienen este efecto, sin embargo, para efectos prácticos son muy diferentes. Puede bajar un poco las concentraciones de T3, pero ni siquiera a dosis puede llevar a hipotiroidismo,
● Medios de contraste yodados ● Amiodarona: por la cantidad de yodo puede bloquear la conversioń periférica de T4 a T3. A veces en los
pacientes que hacen arritmias en las primeras horas reciben amiodarona IV, entonces si lo recibe vía IV y lo primero que hace es bloquear la desyodinasa. El perfil de hormonas tiroideas va a ser: T4 levemente aumentado, T3 disminuido, TSH normal/normal alta (como T3 disminuye es un estímulo para que comience a elevarse).
7. Inducción de la degradación hormonal y excreción fecal Repaso básico de excreción: Recordar que las hormonas tiroideas a nivel periférico el T4 se convierte en T3, a nivel del hígado el T3 se convierte en T2 y este en T1. T1 y T2 se excretan por las sales biliares y se pierde por las heces, las bacterias del TGI pueden romper el enlace entre el yoduro y la tirosina, liberan el yoduro y este se vuelve a reabsorber por circulación entero hepática. Por lo tanto, en este apartado se estudian los fármacos que interfieren en este sistema modificando la circulación entero hepática así como la excreción renal. Resinas y otros ligadores de yoduro:
● Colestiramina: aumentan el aclaramiento al interrumpir esta recirculación del yoduro y favorecer la eliminación. Hay algunos estudios que indican que el uso de colestiramina en pacientes hipertiroideos permite llevarlos más rápidamente al eutiroidismo si fuera necesario.
● Fibra de soya. ● Antiácidos como el sucralfato, hidróxido de aluminio, sulfato ferroso.
Inductores enzimáticos:
● Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y rifampicina: si yo induzco la acción enzimática, estoy favoreciendo la acción de la desyodinasa y por lo tanto la degradación de T4 a T3, de T3 a T2 y de T2 a T1.
8. Alteran la regulación del eje (aumentan o disminuyen TSH sérico y/o su respuesta a TRH) Hay fármacos que suprimen y otros estimulan la liberación de TSH. Esto tiene que ver con la respuesta alterada de TRH o TSH, o sea que en las situaciones normales en las que se tienen niveles bajos de T3 y T4, lo ideal es que el hipotálamo debería de liberar más TRH para estimular a la hipófisis a liberar más TSH.
Aumentan TSH sérico y/o su respuesta a TRH: Este aumento no necesariamente indica que el paciente tiene hipotiroidismo:
● Antagonistas dopaminérgicos: principalmente los antipsicóticos y la metoclopramida. Pueden aumentar un poco la TSH porque la dopamina como tal suprime TSH, entonces cualquier agente que la bloquee la respuesta será un aumento en la liberación. Entonces a veces es muy difícil saber en un paciente que utilizando antipsicóticos si el paciente tiene hipotiroidismo o no, sobre todo si son muy leves. Si el paciente llega con un TSH en 5 mlU/L (límite superior es 4 mlU/L), ¿es efecto del antipsicótico o es un hipotiroidismo subclínico? El
perfil de hormonas tiroideas no ayuda pues en ambos casos va a estar normal. Por otro lado si el paciente tiene una TSH en 20 mIU/L el paciente por supuesto que está hipotiroideo. El problema entonces es cuando el paciente tiene niveles discretamente elevados. En estos casos va a depender fundamentalmente de:
1. Clínica, aunque si se le están dando antipsicóticos muchas veces como efectos adversos van a tener somnolencia, cansancio, estreñimiento que se confunde con los síntomas del hipotiroidismo.
2. Medición de anticuerpos antitiroideos: si están positivos probablemente lo que tenga es un hipotiroidismo. Esto porque la causa más frecuente de hipotiroidismo en la población general es la tiroiditis de Hashimoto. Se debe apoyar el dx buscando otros signos de Hashimoto ya sea buscar un bocio, hacerle un US, etc.
● Litio: puede subir TSH, pero probablemente con este agente si sea un hipotiroidismo. ● Yoduros ● Otros: cimetidina, clomifeno, espironolactona. Para que se produzca este efecto con estos fármacos se
requieren dosis muy altas. Disminuyen TSH sérico y/o su respuesta a TRH:
● Agonistsas dopainérgicos: por ejemplo L-‐Dopa para el Parkinson, bromocriptina y cabergolina para la hiperprolactinemia, y dopamina directamente en los pacientes que están en shock. Por lo tanto si yo tengo un paciente en shock tratado con dopamina, sus niveles de TSH estarán bajos y además presentará todo un cuadro llamado síndrome del eutiroideo enfermo que son los cambios asociados a la enfermedad aguda (es decir lo que sea que haya causado el shock como infarto o sepsis) y que puede bajar los niveles de TSH. ¿Cómo se puede diferenciar este paciente de un hipertiroidismo? Mediante T3 y T4 pues en un hiper deberían estar altas mientras que en estos 60-‐70% de los pacientes con este síndrome más bien las tienen bajas. Entonces eutiroideo enfermo clásico tiene TSH, T3 y T4 bajas.
● Hormonas tiroideas o análogos de estas: por ejemplo eprotirome que está en estudio para el tratamiento de dislipidemias.
● Glucocorticoides: también es frecuente que bajen los niveles de TSH. Comenta el dr que una vez tomaron a todos los pacientes que estaban en inhaloterapia en emergencias con glucocorticoides a dosis de 1-‐2 mg/Kg de metilprednisolona. Se les tomaron niveles de TSh basales, 2, 4 y 6h después de la administración a ver qué tan rápido bajaba. Se vio que a las 6h los niveles estaban significativamente menores de lo que estaban inicialmente pero no caen abajo de 0,10 mUI/L que es el rango donde ya uno empieza a pensar en hipertiroidismo sino que lo baja al límite inferior del rango normal. Se puede concluir que el efecto es relativamente rápido con los glucocorticoides.
● Agonistas y antagonistas serotoninérgicos: entonces antidepresivos podrían dar problemas. ● Salicilatos: a dosis altas, ● Hormona del crecimiento y somatostatina: recordar que somatostatina es el péptido inhibitorio clásico por lo
que baja los niveles prácticamente de todas las hormonas incluyendo TSH. Este efecto también lo podrían dar los análogos de somatostatinas como el octreótido.
● Opiáceos: no solo interfieren con los niveles de TBG, sino que también pueden bajar TSH. Nota: hay algunos datos con metformina, sin embargo es muy controversial aún, pues no ha habido asociación con disfunción tiroidea.
9. Interferencia a nivel del sitio de acción Hay algunos fármacos que alteran la unión intracelular de T3 al receptor de T3. Esto se ha observado en modelos animales, la traducción a nivel biológico no es clara pues es difícil de medir clínicamente. Una vez dentro de la célula, en el receptor también puede haber cierto grado de interferencia, lo que sucede es que no está bien caracterizado porque
es difícil de medir, ya que de acuerdo con las pruebas de función tiroidea el paciente estaría eutiroideo, pero clínicamente el paciente está hipotiroideo. En teoría si se bloquea la acción sobre el receptor va tener menos efecto y por lo tanto el paciente estaría hipotiroideo por decirlo de alguna forma, pero con pruebas de función tiroidea normales. En este grupo se incluyen AINES, Furosemida, Benzodiacepinas y Amiodarona; y en realidad la relevancia clínica de esto se desconoce pues el efecto es muy leve.
Agentes específicos
Estos son los que se ven de forma más común en la vida diaria y por lo tanto requieren menciones por separado:
➲ Estrógenos: causa más frecuente de T3 y T4 totales altas con TSH normal. Tener muy claro que su efecto principal es el aumento de TBG, también de transtiretina. Es la causa más frecuente de aumento de TBG, produce fracciones totales altas con fracciones libres normales, TSH normal, y no tiene absolutamente ninguna relevancia. El efecto opuesto se va ver con los andrógenos y glucocorticoides que disminuyen TBG. Recordar que en mujeres tomando ACOs la mejor forma de tamizaje tiroideo es TSH para no hacerse enredos.
➲ Salicilatos: de los fármacos más frecuentes que producen alteraciones en las pruebas de función tiroidea.Producen múltiples efectos, sin embargo cada vez se utilizan menos a dosis altas para lograr el efecto antiinflamatorio precisamente por sus efectos adversos. Mecanismos:
o Produce desplazamiento de la unión a proteínas TBG y transtiretinas, por lo que la fracción libre aumenta, la fracción total queda igual, el TSH tiende a estar un poco suprimido.
o Reduce la respuesta al TSH. o Aumentan la tasa de metabolismo basal por un mecanismo que se desconoce. Esto puede que no sea
transitorio, entonces al desplazar las hormonas queda más fracción libre. Ésta aumenta la tasa de metabolismo basal, por lo que puede asemejarse a un hipertiroidismo (calor, sudoración, tremor, palpitaciones… asociados a T4 alto y TSH bajo) por lo que hay que tomar en cuenta siempre si el paciente toma Aspirina y si utiliza dosis altas (4-‐6g). ¿Cómo diferenciar salicilismo de hipertiroidismo? Se quita la Aspirina y si todo revierte es porque el fármaco lo producía.
➲ Glucocorticoides sistémicos: tienen varios mecanismos, disminuyen TBG y aumentan transtiretina, pero como TBG
es la principal, la fracción total puede bajar un poco. Bloquean la conversión periférica de T4�T3 y suprimen TSH. Entonces alguien con glucocorticoides puede tener un TSH bajo, con T4 en el límite superior y T3 en el límite inferior; esto que no concuerda ya que al T3 estar bajo el TSH debería de estar alto, pero este fármaco también lo inhibe por lo tanto está bajo y hace pensar en un hipotiroidismo central. Esta situación confunde mucho según lo que se mida. Además la enfermedad de fondo del paciente, por la que se utilizan glucocorticoides, termina de confundir el panorama, ya que un paciente críticamente enfermo hace el síndrome del eutiroideo enfermo y se le suma a las alteraciones de las PFT por GC. En un paciente que usa glucocorticoides crónicamente las pruebas suelen salir normales, las alteraciones en estas se presentan cuando se administran dosis altas, agudas y de forma transitoria.
➲ Amiodarona: hoy en día es el que más dolores de cabeza da. Este fármaco tiene múltiples efectos en la función tiroidea, pero esto va a depender del momento en el que evaluemos al paciente. Uno de los problemas de la amiodarona es que aproximadamente el 60% de su peso molecular corresponde a yodo. Para una tableta de 200 mg, el 60% del peso molecular de la amiodarona es yodo, entonces 120mg corresponden a yodo, y de estos 120mg se liberan como yoduro libre aproximadamente 200µg mientras que los requerimientos de diarios de yodo de la dieta son de apenas 20 µg. Por lo tanto una tableta va a liberar más de de 10 veces los requerimientos diarios. Otro problema es que la amiodarona es muy lipofílica y se deposita en tejido graso. A pesar de que su vida media plasmática es de algunas semanas, su vida media real de depósito, por el depósito en tejido graso, puede ser de
meses incluso años y lo que se acumula ahí sigue liberando yoduros . En general se habla de tres efectos principales que se pueden dar con el uso de amiodarona: 1. Las altas concentraciones de yoduro pueden inhibir todo el proceso de organificación e inhibir la síntesis y
liberación de hormonas. A esto se le conoce como efecto Wolff-‐Chaikoff que en una persona normal se espera que en unos días escape a este fenómeno. Pero muchos pacientes no lo hacen y por lo tanto se quedan hipotiroideos. Entonces de 10 a 12% de los pacientes que utilizan amiodarona quedan hipotiroideos y el tratamiento en estos casos es darles levotiroxina y se acabó el problema. Si ya el paciente se le suspendió la amiodarona porque resolvió la arritmia para la cual fue indicada, NO se espera que el hipotiroidismo resuelva rápidamente, va a durar años también. Esto quiere decir que hasta después de algunos meses o años podrá suspendersele la levotiroxina.
2. Las altas concentraciones de yoduro aumentan los precursores de las hormonas y por lo tanto mucha síntesis y esto conlleva a hipertiroidismo.
3. La toxicidad del yoduro puede llevar a tiroiditis química, destrucción de la glándula y liberación de hormonas tiroideas al torrente sanguíneo.
Para los mecanismos 2 y 3 (aumento de precursores y tiroiditis química) el paciente esta hiper y en ambos casos las pruebas de función tiroidea muestran un TSH bajo, T3 y T4 altos. ¿Cómo se hace para diferenciar los dos mecanismos? Responder esta pregunta es importante porque la opción terapéutica para hipertiroidismo por aumento de la secreción sería PTU o cirugía mientras que si fuera tiroiditis, PTU no tiene sentido, pues el mecanismo es destrucción glandular y nada se hace con inhibir la síntesis, si lo que se libera es lo preformado. Para tiroiditis entonces el tx sería glucocorticoides para aliviar los síntomas y parar el proceso destructivo. Opciones diagnósticas 6% de pacientes hacen hipertiroidismo por amiodarona, lo cual quiere decir que es bastante frecuente y por cualquiera de los dos mecanismos. A continuación se describirán algunas opciones de diagnóstico con sus alcances y limitaciones:
● Clínica: no va a dar mayor información pues ambos pacientes estarán con síntomas de hipertiroidismo. Además la tiroiditis por amiodarona no produce dolor como sí lo hacen las tiroiditis subagudas por cuadros virales.
● Gammagrafía de tiroides: se esperaría que en la tiroiditis no capte el radioyodo mientras que en el hipertiroidismo sí capte e incluso que capte más. La limitación en este caso es que estos pacientes ya están con muy altas cantidades de yodo por la amiodarona y si se les mete más yodo en forma de I131, el paciente va a estar ya muy saturado y esto hace que durante el gamma, la tiroides capte más el yodo común y corriente y no el radioactivo. En conclusión, el gamma va a estar apagado en las dos situaciones. Serviría para diferenciarlos sólo en una persona que no esté con amiodarona.
● US: puede ayudar pues si se ve crecimiento difuso de la glándula con aumento de la vasculatura de manera difusa es más sugestivo de un Graves mientras que si lo que se ve son parches de destrucción sugiere más una tiroiditis.
● Centellografia con sestamibi (“MIBI” de tiroides): es un estudio de medicina nuclear que utiliza un péptido radiomarcado conocido como MIBI, el cual da una medida cualitativa de función mitocondrial que no depende del simporte sodio/yoduro. Si lo que indica es función mitocondrial, un paciente con hiper la tendría aumentada. Entonces hoy en día se considera que el MIBI de tiroides es el mejor estudio que puede diferenciar uno del otro porque si el paciente está con hipertiroidismo por aumento de síntesis, cuando se haga la captación con MIBI, ésta va a estar aumentada mientras que en la tiroiditis no habrá captación pues no tiene mayor actividad mitocondrial. Lo importante aquí es saber que hay dos mecanismos de hipertiroidismo por amiodarona que requieren diferenciarse entre sí, porque el tratamiento es radicalmente diferente. Debe rescatarse que si el paciente esta con amiodarona es porque tiene una arritmia de base y si está haciendo un hipertiroidismo, la arritmia me va a empeorar. Esto quiere decir que no se le puede dar muchas largas al asunto y debe resolverse
lo más pronto posible. Además muchas veces al tener el paciente esa cardiopatía de base, no es tributaria a cirugía, por lo que no es tan fácil como decir hagamosle una tiroidectomía a todos independientemente del mecanismo y listo. No se puede hacer eso porque muchos pacientes no van a poder aguantar esa tiroidectomía.
Por otro lado, de forma aguda la amiodarona inhibe la desyodinasas tipo 1 y 2. Entonces si llega un paciente a emergencias con una arritmia ventricular y le ponen 1200 mg de amiodarona en infusión IV en las siguientes 24 hrs (esquema habitual), ¿cómo estarán las pruebas tiroideas?
● T4 ligeramente alto ● T3 ligeramente bajo ● TSH sube un poco por estar T3 bajo.
Además otros efectos que tiene es que puede bloquear un poco la unión al receptor de T3 pero como se dijo antes esto es más difícil de medir. Esto perfil hormonal sucede en las primeras horas y rara vez se ve. Lo que usualmente pasa es que se le vuelven a hacer las pruebas a los meses o semanas después y se encuentra cualquiera de los perfiles que se hablaron inicialmente. En la teoría, si nosotros le vamos a dar amiodarona a alguien debemos medirle por lo menos un TSH basal para tener un punto de comparación. Nada cuesta en el servicio de emergencias guardar un tubo con suero y a la mañana siguiente llevarlo al lab para que le midan un TSH. Es importante porque si el paciente ya viene hiper de antes, probablemente sea un Graves, no es culpa de la amiodarona.
Hipotiroidismo Esto es muy sencillo, el tratamiento es levotiroxina; no hay mucho para donde agarrar.
Generalidades
La tiroiditis de Hashimoto es la causa más común de hipotiroidismo, es autoinmune y es una patología frecuente más en una persona que no tiene exposición a radiación ni historia de cirugía. 6% de la población general va a desarrollar hipotiroidismo, sobre todo en las mujeres. Sabiendo que es una enfermedad autoinmune, ¿qué pasa con un paciente hipotiroideo bien controlado (TSH: 2) que se siente muy cansado, pierde peso y se hiperpigmenta? Pensar en una enfermedad de Addison, por tener una tiroiditis crónica de origen autoinmune tiene mucho más riesgo de desarrollar otras de estas patologías. Es un error pensar que por ser un paciente hipotiroideo todos los síntomas que presenta son culpa de la tiroides, hay que recordar que puede tener patologías asociadas como DMI, vitíligo, Addison, enfermedad celiaca, anemia perniciosa, miastenia gravis, etc.
Esta patología, por medio de laboratorios se manifiesta con TSH elevada por arriba de 10 mUI/mL para hablar de un hipotiroidismo franco o abierto. El límite superior es 4 pero si se encuentra entre 4-‐10 se denomina subclínico. Medir anticuerpos y que salgan positivos o negativos no afecta en nada el manejo porque si la persona tiene indicación de tratamiento, por más anticuerpos que tenga el tratamiento es el mismo. ¿Qué pasa con una persona eutiroidea con anticuerpos altos? Solamente se le debe de dar seguimiento. El que tenga anticuerpos solo implica un riesgo a la progresión de la enfermedad, dar terapia inmunosupresora no ha demostrado efectividad; se trata hasta que tenga hipotiroidismo. La TSH es la prueba de elección para tamizaje.
Tratamiento
El tratamiento de elección es la levotiroxina. La presentación de este fármaco en la CCSS es de 100μg y el hospital de niños tiene una presentación de 25 μg para los bebés con hipotiroidismo congénito. A nivel privado se consiguen presentaciones de 25, 50, 75, 125, 150, 175 y 200μg. Se indica a una dosis de 1,6μg/kg de peso, aproximadamente se dan entre 110-‐120μg diarios para alguien que pesa 70 a 75 kg.. Este fármaco se toma en la mañana en ayunas, media hora antes de comer CON AGUA. La fibra, el calcio (incluyendo los jugos que vienen fortificados), la soya, el hierro, semillas o nueces interfieren con la absorción. No importa si no se la toma todos los días a la misma hora pues la vida media es de 7 días; si se atrasa una hora no va a pasar absolutamente nada. Lo importantes es que se lo tome con el estómago vacío.
La dosis se calcula por semana, si se le van a dar de 100 a 120μg/día, serían 800 μg/semana. Esto equivale a 114 μg/día lo cual es muy complicado. Para simplificar las cosas se les da 100 μg de lunes a sábado y 200 μg el domingo. Si se le quiere dar 150 μg/dia se le puede decir al paciente que parta la pastilla y se tome 1 y media todos los días o puede tomar un día una y un día dos. En este caso para que no se le enrede, se le dice que se tome siempre una pastilla en los días con fecha impar y dos en los días con fecha par. Estos 150 μg/dia a la semana equivaldrían a 1050 μgn por lo que un tercer esquema es darle 200 μg de lunes a viernes. En total serian 1000 μg por semana. Esto dividido entre 7 daría aproximadamente 143 μg/dia que se acerca mucho a los 150 μg/dia que se querían.
Una vez iniciado el tratamiento, la TSH de seguimiento se hace a las 4-‐6 semanas, pues deben pasar al menos 5 vidas medias, generalmente se hace a las 6 semanas. Ejemplo: paciente de 60 kg que antes del tx tenía TSH en 15. Se le iniciaron 100 μg de levotiroxina /dia y a las 6 semanas la TSH de seguimiento resulta en 5 se sube la dosis un 20%; los ajustes siempre se hacen con 20% de la dosis ya sea para arriba o para abajo. SI el paciente estaba usando 700 μg/semana se le sube a 850; para facilitar las cosas se le puede dar 800 ó 900 por semana y en ambos casos está bien. Si a las siguientes 6 semanas trae TSH en 2 se deja quedito y se le vuelve a controlar TSH dentro de 6 meses a 1 año. ¿Cuándo se le suspende el tratamiento? Nunca, pues va a ser de por vida.
Por otro lado, si tenía un TSH en 8, le iniciaron 100 μg por semana y el TSH control resulta en 0,05, se le baja un 20% de la dosis dejándola con 600 μg/semana. Se le dice que tome 100 de lunes a sábado y que descanse los domingos. Si 6 semanas después, TSH sigue estando bajo en 0,08 se le baja 20% más a 500/semana. Si 6 semanas después llega con TSH 0,7 lo dejamos quedito.
Consideraciones importantes
● Cardiópatas: no se les puede aumentar mucho las dosis de hormonas tiroideas o empezar con dosis muy altas de un solo porque si aumentamos el gasto metabólico muy rápido inducimos arritmias. Entonces en cardiópatas aunque traiga TSH en 100 hay que ir muy despacio. En ellos se inicia con 25 μg/día y se va aumentando de 25 en 25 cada 4 a 6 semanas. Entonces si este paciente tiene una TSH en 50 y yo le voy a iniciar 25/dia, no vale la pena hacerle pruebas a las 6 semanas pues se sabe que no va a ser suficiente. Lo que se hace es indicarle que a las 4 semanas de haber iniciado el tratamiento subase a 50, 4 semanas después a 75, 4 semanas después a 100 y cuando ya lleve unas 6 semanas en 100 se le realizan las pruebas. Si me da miedo, puedo hacérselas cuando lleva 6 semanas en 75.
● Adultos mayores: para este grupo, tener un TSH cercano al límite inferior eventualmente puede ser peor. TSH <0,10 se han asociado a mayor riesgo de fibrilación auricular y osteoporosis. En cambio TSH ligeramente por arriba de lo normal en los adultos mayores está asociado a mayor sobrevida. Entonces en ellos no hay que ser tan estrictos y si con un ajuste de dosis quedan en 4,5, perfectamente se pueden quedar ahí.
● Tipos de dosis
❖ Dosis sustitutivas: son las que se les dan a los pacientes hipotiroideos ya sea porque tiene un Hashimoto, porque se les dio radioyodo por hipertiroidismo o porque se les realizó una tiroidectomía por patología benigna. En estos casos se sustituye y llego a un TSH normal.
❖ Dosis supresivas: se les da a los pacientes con cáncer de tiroides, principalmente papilar o folicular, que tienen un crecimiento dependiente de TSH y muchas veces intencionalmente los llevamos por debajo de lo normal para evitar el estímulo de crecimiento de células hayan quedado. Entonces estos pacientes pueden andar con TSH de 0,001 y probablemente esta es la meta que se estaba buscando. La moraleja es que no necesariamente cuando veamos esto así debemos bajarle la dosis.
● Embarazo: una vez que la mujer se embaraza la hCG se eleva y al igual que la TSH va a estimular la liberación de las hormonas tiroideas en aproximadamente un 30%. Al aumentar T3 y T4, TSH disminuye. Por lo tanto el rango usual de 0,4-‐4 para una mujer embarazada no aplica pues el TSH fisiológico para el embarazo es más bajo. Una mujer que está hipotiroidea (por cualquiera que sea el mecanismo), no puede elevar los niveles de hormonas tiroideas en respuestas a la hCG porque no tiene reserva tiroidea. Al no poder hacer esta compensación fisiológica, hay que aumentarle la dosis haciendo el cambio “artificialmente” por medio del fármaco. Lo que aumenta la producción endógena de T3 y T4 durante el primer trimestre es alrededor de un 30%. Lo que se hace es que apenas se sabe que la mujer está embarazada se aumenta la dosis de T4 que estaba usando en ∼25-‐30%, incluso en el momento preconcepcional se puede hacer si se sabe que va a embarazarse. Entonces si venía tomando 700 por semana, le aumentamos 30% y la llevamos a 900 por semana aunque haya estado eutiroidea previo al embarazo. En embarazo es fundamental el reemplazo correcto por cuanto el coeficiente intelectual del producto correlaciona con los niveles de T4 maternos durante el embarazo. Estos son los rangos de TSH aceptados por semestre:
▪ I trimestre 0.1-‐-‐-‐2.0 mUI/ml ▪ II trimestre 0.2-‐-‐-‐2.5 mUI/ml ▪ III trimestre 0.3-‐-‐-‐3.0 mUI/ml
Esto quiere decir que se va a tener que estar monitorizando y ajustando las dosis durante el embarazo para mantener una TSH dentro de los rangos establecidos. Entonces el primer ajuste de dosis se hace cuando la mujer queda embarazada, pero será suficiente para todo el embarazo? Probablemente no, porque al ir aumentando de peso, se aumenta el volumen de distribución y por ende se requiere más dosis. Este segundo ajuste se hace alrededor de la semana 24. Estos ajustes son tan importantes que se ha comprobado que niveles bajo de T4 durante el I trimestre se asocian a menor coeficiente intelectual del niño cuando llegue a sexto grado de escuela. También se asocian a pérdidas gestacionales, abortos espontáneos y durante el III trimestre los niveles bajo se asocian a eclampsia, ruptura prematura de membranas, polihidramnios y RCIU. Si se adecuan los niveles cde T4 durante el embarazo, el riesgo de estas complicaciones es mucho menor o incluso igual al resto de la población. El dr menciona que él a las mujeres en edad reproductiva que planean quedar embarazadas, les pide que vayan a cita 3 a 6 meses antes para ajustar niveles de TSH para que cuando ya planeen quedar embarazadas, esten dentro del rango del I trimestre. Esto porque desde el momento que quedo embarazada hasta que se de cuenta que esté embarazada pasan de 2-‐3 semanas y asi se asegura que en este tiempo ya estén cubiertas con niveles adecuados. TSH debe monitorizarse cada 4 semanas durantes las primeras 20 semanas. Otro momento en el que usualmente es importante aumentar la dosis de hormonas tiroideas en 20-‐30% es durante la segunda mitad del embarazo, semana 20-‐24, por el aumento de peso. Si la mujer aumenta 7-‐8 kg
tiene un volumen de distribución mayor por lo que para mantener la misma concentración del fármaco requiere mayores dosis. Si no hay adecuado control durante al embarazo se han visto complicaciones potencialmente reversibles como pérdida gestacional en el I trimestre, durante el III trimestre HTA inducida por el embarazo, eclampsia, retraso de crecimiento intrauterino, parto pretérmino, polihidramnios. Una madre hipotiroidea mal tratada en su embarazo va a tener un niño que cuando llegue a primer año va a tener entre 6 y 8 puntos menos de coeficiente intelectual. Del año pasado: no le sucede nada al feto si la TSH cae por debajo del rango inferior, es mucho más seguro para este que se tenga un TSH cercano al límite inferior que del límite superior.
Terapia combinada.
Hay algunas corrientes que utilizan combinaciones de T4 más T3, tratando de simular lo que sucede fisiológicamente donde la producción tiroidea es 80% T4 y 20% T3. En realidad no hay fundamento para decir que la combinación de T4 más T3 sea superior a utilizar T4 sólo. Ninguna guía de tratamiento de hipotiroidismo de las asociaciones profesionales a nivel mundial recomienda esta terapia combinada. El uso de T3 tiene indicaciones muy limitadas.
Hipotiroidismo subclínico
Son pacientes con una TSH aumentada, usualmente con un rango de 4-‐ 10. Este rango se obtiene a partir de una campana de Gauss donde se toma el intervalo que corresponde a 95% de la población, en promedio +/-‐2 desviaciones estándar. Quiere decir que el rango de 0,4-‐4 corresponde al 95% de sujetos sanos. Automáticamente por definición, hay 5% de la población sana que va a quedar fuera de este rango; 2.5% por debajo de 0,4 y 2.5% por arriba de 4. Por esta razón es que aunque el límite inferior de TSH es 0,4, se considera que el paciente es hipertiroideo cuando está por debajo de 0,1 pues entre 0,1 y 4 aún puede ser normal. Lo mismo sucede con el límite superior y por eso se habla de que debe estar por arriba de 10 para iniciar el tratamiento. Luego vimos también que desde medicamentos hasta enfermedades, diferentes condiciones que me pueden alterar transitoriamente TSH. Por ej, si se tiene a una paciente en fase de recuperación por una tiroiditis, la TSH va a subir y el 99% vuelve a la normalidad. Si tenía un TSH en 5 y yo no tome en cuenta lo anterior, le empiezo tratamiento y se lo voy a dejar de por vida y esta paciente no lo ocupaba. Lo otro con el hipo subclínico es que cuando encontremos un TSH entre 4 y 10, deben explorarse signos y síntomas de hipotiroidismo pero si son leves casi siempre lo que el paciente va a referir es fatiga y ¿quién no está cansado? Es un síntoma muy inespecífico como para que sea culpa de un TSH en 5. El asunto con el hipotiroidismo subclínico es:
1. Nosotros no podemos tomar la decisión de decirle al paciente que requiere tratamiento de por vida con sólo un valor de TSH ligeramente por arriba de lo normal.
2. Se justifica el tratamiento si nosotros vemos que el paciente tiene alguna tiroideopatía de base. Por ejemplo: hipotiroidismo subclínico en presencia de: radioterapia a cabeza y cuello, anticuerpos anti microsomales (Hashimoto), antecedente de exposición a yodo radioactivo o actual tratamiento con tomando litio o amiodarona. A todos estos probablemente se les de tratamiento. Pero si no tiene ninguna de estas condiciones y no tiene síntomas no hay que precipitarse a darle tratamiento. El manejo será ver evolución cada 6 meses y se va en aumento se le da tratamiento. Si la paciente está alrededor de 5 ó 6 pero desea quedar embarazada ahí sí se realiza el ajuste de dosis por aumento de los requerimientos. Si no desea quedar embarazada y no hay progresión franca o por el contrario baja de 5 a 3 , con mucho más razón debe quedarse sin tratamiento. En caso de hipo subclínico en presencia de bocio puede considerarse el tratamiento para bajar un poco niveles de TSH y evitar crecimiento del bocio. Hipo con depresiones refractarias algunos psiquiatras lo tratan pero no hay estudios serios que concluyan que el tratamiento sea efectivo. El argumento de ellos es porque hay algunos estudios en animales que hablan que los niveles intraneuronales de hormonas tiroideas pueden estar bajos a pesar de concentraciones sistémicas normales. Entonces les dan pequeñas dosis de hormonas tiroideas pero las