Date post: | 21-Jun-2015 |
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• UNIVERSIDA AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA• Escuela Ciencias de la Salud
EVASIÓN DE LA APOPTOSIS
• Campas Sánchez Carolina• Fernández Calderón Cinthya Lizbeth• Jerónimo Hernández Abilene• Reyes García Itai Beelia• Suarez Bravo Gabriel Alberto
INTEGRANTES:
PATOLOGIA BASICADra. Wendolyn Flores
Ensenada Baja California 30 Abril 2014
Suarez Bravo Gabriel Alberto
EVASION DE LA APOPTOSIS
ACUMULACIÓN DE CÉLULAS
NEOPLÁSICAS
ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
INACTIVACIÓN DE GENES
SUPRESORES
MUTACION DE GENES
REGULAN APOPTOSIS
ACTIVACION DE LA APOPTOSIS
EXTRÍNSECA INTRÍNSECA
Suarez Bravo Gabriel Alberto
VIA EXTRÍNSECA
Suarez Bravo Gabriel Alberto
De inicia cuando CD95/Fasse une a su ligando, CD95L/FasL
Atraen la proteína adaptadora
intracelular FADD
VIA EXTRÍNSECA
Suarez Bravo Gabriel Alberto
FADD recluta procaspasa8 para formar el complejo
de señal inductor de muerte
Procaspasa 8 se activa mediante la división en
subunidades máspequeñas, generando
caspasa 8
VIA EXTRÍNSECA
Suarez Bravo Gabriel Alberto
Caspasa 8 activa caspasas distales, como la caspasa 3
Caspasa 3 rompe el ADN y otros sustratos para causar la muerte
celular.
Caspasa 8 puede romper y activar la proteína BID sólo- BH3,
activando también vía intrínseca.
VIA INTRÍNSECA
Suarez Bravo Gabriel Alberto
Se activa por diversos estímulos (retirada
defactores de supervivencia, tensión y lesión)
Conduce a una permeabilización de la
membrana externa mitocondrial.
Su integridad está regulada por miembros de la familia
de proteínas BCL2.
En la apoptosis se requieren las proteínas proapoptósicas
BAX y BAK,
Su acción es inhibidapor BCL2 y BCL-XL.
(Proteínas sólo-BH3).- BAD, BID y PUMA, regula el
equilibrio entre los miembros de la familia BCL2
VIA INTRÍNSECA
Suarez Bravo Gabriel Alberto
El citocromo c sale alcitosol, donde se une a APAF1, activando la caspasa 9 que puede partir y activarlas caspasas ejecutoras.
EVASION DE LA APOPTOSIS
Suarez Bravo Gabriel Alberto
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO:
TELOMERASA
las células humanas normales tienen capacidad para 60 a 70 duplicaciones
las células pierden su capacidad para dividirse y se hacen senescentes.
atribuido a un acortamiento progresivo de los telómeros en los extremos de los cromosomas.
Estos son reconocidos por la maquinaria de reparación del ADN como roturas del ADN de doble cadena
hay detención del ciclo celular mediada por p53 y RB.
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: TELOMERASA
Campas Sánchez Carolina
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: TELOMERASA
Células con puntos de
control inutilizados
Por mutaciones de p53 o RB1
Activa la vía de unión de extremos
no homólogos
uniendo los extremos acortados
de dos cromosoma
s.
salvar la
célula
Dando lugar a cromosomas dicéntricos ,
separados en anafase
Originando roturas del ADN de
doble cadena.
Campas Sánchez Carolina
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: TELOMERASA
La inestabilidad
genómica
Resultante de los ciclos puente
fusión-rotura repetitivos
Produce una catástrofe mitótica
Caracterizada por muerte
celular masiva
Campas Sánchez Carolina
Si durante la crisis una célula consigue
reactivar la telomerasa
los ciclos puente fusión-rotura cesan
y la célula logra evitar la muerte
durante el período de inestabilidad genómica podrían
acumularse numerosas mutaciones y la célula progresa a malignidad
Angiogenia
Angiogenia
Campas Sánchez Carolina
Tumores sólidos crecen de 1 a 2 mm diámetro a menos que estén vascularizados
Requieren aporte de oxígeno, nutrientes, y eliminación de productos de desecho
Las células cancerosas estimulan la neoangiogenia y vasculogenia
La neovascularización efecto doble sobre el crecimiento tumoral
La perfusión: cubre necesidades de nutrientes y oxígeno
Células endoteliales neoformadas: estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes
Angiogenia
Campas Sánchez Carolina
correlato biológico necesario
para la malignidad
se requiere crecimiento
tumoral continuado
para su acceso a la vascularizac
ión
para las metástasis
Campas Sánchez Carolina
¿CÓMO DESARROLLAN UNA IRRIGACIÓN SANGUÍNEA LOS TUMORES EN CRECIMIENTO?
Angiogenia
Campas Sánchez Carolina
Angiogenia
papel crucial regulación
la ramificación densidad de los nuevos
vasos
VEGFincrementa expresión de
ligandos
activan la vía Notch
Campas Sánchez Carolina
P53 en celulas tumorales:
*Estimula expresión de trombospodina-1 *Reprime la expresión de moléculas proangiogenicas, como VEGF
La perdida de p53 en las c. tumorales:
*Elimina los puntos de control del ciclo celular *Proporciona un entorno mas permitido a la Angiogenia.
INVASIÓN Y METÁSTASISmarcadores biológicos de los tumores malignos
principal causa de morbilidad y mortalidad relacionada con cáncer
aunque se liberen millones de células a la circulación cada día
desde un tumor primario
sólo se producen unas pocas metástasis.
Cada paso del proceso está sometido a multitud de
controles
la célula escindida puede no sobrevivir en cualquier
punto de la secuencia
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Por tanto
células tumorales se
liberen de una masa primaria
atravesar una serie de pasos
entren en los vasos
sanguíneos o linfáticos
produzcan un crecimiento secundario
distante
cascada metastásica
diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y
colonización
invasión de la matriz extracelular (MEC)
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
INVASIÓN Y METÁSTASIS
Fases
Invasión de la matriz extracelular
interacciones entre las células y la MEC.
organización estructural
función de los tejidos normales
La invasión de la MEC, inicia con la cascada metastasica y es un proceso activo que puede determinarse en varios pasos:
Cambios en las interacciones célula-
célula del tumor “suelta”.
Degradación de la MEC
Fijación a nuevos componentes de la
MEC
Migración de las células
tumorales.
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
«Paso #1» Separación entre sí de células tumorales
Las E-cadherinas median las adhesiones en el tejido
epitelial.
La función está ausente debido a: a) Mutación de cadherina E o cateninas.b) Represión transcripcional c) Proteólisis del dominio extracelular.
Jerónimo Hernández Abilene
Invasión de la matriz extracelular
«Paso #2» Degradación de la MEC
Proteasas implicadas: • MMP• Catepsina D • Activador de la plasminógeno urocinasa
2do modo de invasión: ´´Migración ameboide´´
Mas rápida
Jerónimo Hernández Abilene
Invasión de la matriz extracelular
«Paso #3» Unión a nuevos componentes de la
MECPérdida
de adhesión
Apoptosis
Modificación de la MEC
Jerónimo Hernández Abilene
Invasión de la matriz extracelular
«Paso #4» Migración de células tumorales
Las células deben fijarse a la matriz en el extremo
conductor, separarse de la matriz en el extremo de
arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para
propulsarse.
Jerónimo Hernández Abilene
Invasión de la matriz extracelular
Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales
en la
circ
ulac
ión
son vulnerables a la destrucción por
diversos mecanismos:
tensión mecánica de corte
apoptosis estimulada por la pérdida de
adhesión (anoikis )
defensas inmunitarias innatas y adaptativas.
En la circulación tienden a agregarse en grupos.
adhesiones homotípicas entre las células tumorales
adhesión heterotípica entre las células tumorales y las células
sanguíneas (plaquetas)
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Favo
reci
do
agregados plaquetarios-tumorales
intensificar la supervivencia y la capacidad de implantación de las
células tumorales
células tumorales-factores de coagulación
formación de émbolos.
activacion
detención extravasación
localizaciones distantes
adhesión al endotelio
egreso a través de la membrana basal
moléculas de adhesión (integrinas, receptores de laminina)
enzimas proteolíticas
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Diseminación vascular y alojamiento de las células
tumorales
Implica
molécula de adhesión CD44
linfocitos T normales utilizada para migrar a
localizaciones selectivas en el tejido linfoide.
mediante la unión de CD44 a hialuronato en las
vénulas de endotelios altos,
sobreexpresión CD44
favorecer diseminación metastásica.
proliferar, desarrollar una irrigación vascular y evadir las
defensas del anfitrión.
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Diseminación vascular y alojamiento de las células
tumorales
La mayoría de las metástasis aparecen en el primer lecho
capilar disponible para el tumor.
El lugar en que las células tumorales circulantes salen de
los capilares para formar depósitos secundarios está
relacionado con la localización anatómica del tumor primario
Prostata-Hueso C. Broncogenico- Suprarrenales y cerebro
Neuroblastomas-Higado y Hueso
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
en la extravasación
las células tumorales pueden tener moléculas de adhesión cuyos ligandos se expresan
preferentemente en las células endoteliales del
órgano diana.
adhesión al endotelio,
paso
Las quimiocinas tienen un importante papel en la determinación de los tejidos diana de las metástasis
expresan los receptores de
quimiocinas CXCR4 y CCR7
Las quimiocinas que se unen a estos receptores se
expresan en los tejidos en los que
metastatizan
El bloqueo de la interacción entre
CXCR4 y su receptor disminuye las metástasis del
cáncer de mama a los ganglios
linfáticos y los pulmones.
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Algunos órganos diana pueden liberar quimiotaxinas que reclutan las células tumorales hacia la zona. (IGF I y II).
En algunos casos, el tejido diana puede
constituir un ambiente no permisivo para el crecimiento de los
semilleros tumorales.
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales
Las células tumorales son ineficaces para colonizar órganos distantes
Los tumores emiten millones de células tumorales diariamente
Torrente sanguineo
Detección en
Médula ósea
Latencia: Supervivencia prolongada de
micrometástasis sin progresión
• Melanoma• Cáncer de
mama • Cáncer de
próstata
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales
Células tumorales
Citocinas, Factores de crecimiento, MEC
Células estromales residentes
Localización metastásica habitable
Metástasis de cáncer de mama en
el hueso
Activación de los osteoclastos en la
localización metastásica
Las células cancerígenas
secretan PTHRP
Estimula a los osteoblastos
Producción del ligando RANK
Activación de los osteoclastos
Degradación de la matriz ósea
Liberación de factores de
crecimiento como IGF y TGF-β
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
Modelo de evolución clonal:Acumulación de mutaciones en células cancerosas inestables Tumor heterogéneo
Un subgrupo de subclones desarrolla productos génicos para completar todos los pasos implicados en las metástasis.
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Estos subclones derivan de evolución clonal.
Es rara la célula que adquiere todas las alteraciones genéticas y puede completar todos los pasos.
Ej. subgrupo de cánceres de mama tiene una firma de expresión génica a las encontradas en las metástasis.
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
Hipótesis alternativa
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Metástasis: múltiples anomalías
que ocurren en muchas células de un tumor primario
Dan una predisposición
general para las metástasis
«firma de la metástasis»
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
Esta firma afecta:
Propiedades intrínsecas de las
células cancerosas
Características de su microambiente
Componentes del estroma
Presencia de células inmunitarias
infiltrativas
Angiogenia
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
Tercera hipótesis:
Cuarta hipótesis:
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Tumores derivados de celulas madre
tumorales
Diseminación de células
madres tumorales
Variación genética de base
Variación genética
resultante
Generación de
metástasis
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
¿Existen genes cuya contribución principal o única es controlar las metástasis?
– Papel clave por proteínas como p53 y RB
Los genes que funcionan como «oncogenes de metástasis» o «supresores metastásicos» son raros.
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
• Al menos una docena de genes perdidos en las lesiones metastásicas funcionan como «supresores de metástasis».
ARNmi, mir335 y mir126: suprimen las metástasis del cáncer de mama Mir10b: promueve las metástasis.
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
Gen supresor de metástasis: su pérdida promueve el desarrollo de metástasis sin efecto sobre tumor primario. Oncogén de metástasis: favorece el desarrollo de metástasis sin efecto sobre tumor primario.
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
SNAIL y TWIST: codifican factores de transcripción cuya función principal es promover un proceso llamado TEM.
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
En la TEM, las células del carcinoma regulan:• Negativamente marcadores epiteliales• Positivamente marcadores mesenquimatosos.
Estos cambios favorecen el desarrollo de un fenotipo promigratorio esencial para la metástasis.
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA
SNAIL y TWIST: represores de la transcripción que
regulan negativamente la expresión de E-cadherina.
Pérdida de expresión de E-cadherina - fenómeno
clave en la TEM.
La TEM se ha documentado
principalmente en cánceres de mama.
Bibliografía• Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Fausto,
Nielson & Aster, Jon. (8va Ed.). (2010). Patología estrucural y funcional. Barcelona, España: ELSEVIER Saunders.
• Emanuel Rubin, David S. Strayer, Raphael Rubin. (6ta Ed.) (2012). Patología: Fundamentos clinicopatológicos en medicina. Fundación Wolters Kluwer.