Antifúngicos
Dra. (C) BQ Evelyn Jara F.
Clasificación
� Fungistatico: inhibe el crecimiento del hongo
� Fungicida: destruyen el hongo
Sitios afectados por micosis
Clasificación de las infecciones causadas por hongos
Micosis superficiles:- Dermatofitosis o tiñas (Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum)
- Candidiasis (C. albicans, C. parapsilopsis, C. pseudotropicalis)
Micosis profundas y sistématicas: - Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Mucor
y Paracoccidioides
Clasificación Antifúngicos
• Fármacos que actúan sobre la membrana celular fúngica (Fármacos poliénicos):
� Nistatina� Anfotericina B
• Fármacos que actúan sobre la síntesis de ergosterol:
� Azoles� Alilaminas� Morfolinas
• Fármacos que alteran la síntesis de glucano:
� Equinocandinas
• Fármacos que inhiben la síntesis de ARN y proteínas:
� Fluctisona
• Fármacos inhibidores de la mitosis:� Griseofulvina
Antifúngicos poliénicos: mecanismo de acción
Anfotericina B
� De elección para micosis sistémicas (excelente respuesta en candidiasis)
� Mala absorción GI (por vía oral sólo para infecciones del tracto GI)
� Buena distribución, no penetra BHE. Se une a lipoproteinas (β-lipoproteína)
� Excreción biliar y renal lenta.
� RAMs:
� Insufuciencia renal (80%) � Hipocalemia (25%)� Anemia,trombocitopenia � Reacciones anafilácticas� Nefrotoxicidad
Inhibidores de la síntesis de ergosterol
Ketoconazol
� Micosis superficiales y sistémicas.
� Administración conjunta de antiácidos disminuye su absorción.
� Unión a proteínas plasmáticas (albúmina). Distribución amplia (excepto fluido cerebroespinal).
� Inactivado en el hígado, excretado en bilis y orina
� Absorción oral variable.
� Indicaciones: Histoplasmosis y blastomicosis (nonmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminadano meningea. No es util para la criptococosis.
� RAMS: Anorexia, nauseas, vomitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis
Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Alilaminas
� Inhibición enzima escualeno epoxidasa (escualeno a oxidoescualeno)
� Efecto fungicida
� En tto. micosis de uñas
� Absorción oral rápida (piel, uñas, tejido adiposo)
� Aplicación vía tópica (piel, mucosas)
� Metabolismo hepático
Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Morfolinas
� RAMs: Perturbaciones GI, irritación de la piel
� Poca solubilidad en agua
� Vías de administración: oral, tópica
Fármacos que afectan la pared celular (inhibidoresde la síntesis de glucano)
Inhibidores de la síntesis de glucano: Equinocandinas
� Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin.
� Menor toxicidad que los antifúngicos poliénicos y los azoles.
Indicaciones:– Aspergilosis invasiva en pacientes sin
respuesta o intolerantes a otros fármacos
– Candidemia (fármaco de segunda elección luego de los azoles).
Inhibidores de la síntesis de ADN/ARN:Flucitosina
Inhibidores de la síntesis de ADN/ARN: Fluctisona
� Absorcion desde el TGI: rápida y completa (cápsulas).
� En el LCR se alcanza el 74% de la concentracion serica.
� RAMs (Con Anfotericina B):
• Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis, neutropenia reversible, depresión médula ósea ocasional, disfunción hepática reversible con elevación de transaminasas y fosfatasa alacalina y desórdenes gastrointestinales.
� Indicaciones:
- Tto. micosis sistémica y meningitis causada por Cryptococcus y Candida
� Usada sola favorece la aparicion de resistencias (Prácticamente siempre con Anfotericina B).
Inhibidor de la mitosis: Griseofulvina
� Fármaco activo contra dermatofitos, inhibe la división del patógeno e interfiere con la mitosis y el crecimiento de las hifas.
� Fungistático
� Se administra por vía oral
� RAMs: fotosensibilidad, perturbaciones GI
Clasificación Antifúngicos
ANTIFÚNGICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS:
� Anfotericina B� Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol,� posaconazol.� Flucitosina� Caspofungina
ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES:
� Terbinafina� Nistatina� Griseofulvina� Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol
Efectos en embarazadas
� Los azoles aplicados localmente serían seguros en mujeres embarazadas por períodos breves de tiempo
� Sin embargo, existen datos de aumento dosis dependiente de malformaciones en algunos modelos (no aplicar sistémicamente)
� Existe evidencia de riesgo de malformaciones fetales con el uso de griseofulvina, ketoconazole flucytosine y yoduro de potasio. Por lo
tanto están contraindicados en mujer embarazada
Expert Opin Drug Saf. 2003 Sep;2(5):475-83
Drug Saf. 2000 Jul;23(1):77-85
Antivirales
Estructura de los virus
Virus atacados por terapias antivirales
� Virus atacados por terapias antivirales
� Citomegalovirus (CMV)
� Virus Herpes Simple(HSV)
� Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)
� Influenza A (“flu o gripe”)
� Virus sincicial respiratorio (RSV)
Inhibidores de la transcriptasa inversano nucleosídicos
Se unen a transcriptasa inversa cerca del sitio activo,denaturándola.
Nevirapina:
� Administración oral. Biodisponibilidad > 90%� Metabolismo hepático, excreción urinaria� RAMs: fiebre, letargia, hepatitis fulminante. En caso más graves
Síndrome de Steven-Johnson.
Efavirenz:
� Administración oral. Se une en un 99% a albúmina� RAMs: confusión, desórdenes gastrointestinales
Análogos de nucleósidos y RAMs: VIH
Adenosinas:
� Didanosina (cefalea, transtornos GI, imsomni, erupción cutánea, alteraciones función hepática, mielodepresión)
Citosina:
� lamivudina (cefalea y desórdenes GI)
� zalcitabina (desórdenes GI, cefalea, úlceras bucales, malestar general, edemas extremidades inferiores)
Timina
� stavudina (erupciones cutáneas, desórdenes GI)
� zidovudina ((anemoa, neutropenia, insomnio, fiebre, cefalea, ansiedad, depresión,)
Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos: mecanismo de acción
Todos se fosforilan por enzimas de la célula huésped
Mecanismo de acción inhbidores nucleosídicosy no-nucleosídicos
Inhibidores de proteasas: péptidos miméticos
RAMs: Desórdenes gastrointestinales, Resistencia a insulina, Hiperlipidemia, Pérdida grasa subcutánea, Incremento grasa abdominal.
Terapia VIH
� Terapia antiretroviral altamente activa
� Involucra el uso de (-) de transcriptasa reversas Nucleosidos o nucleotidicos; (-) de transcriptasa reversa no-NRTI e inhibidores de proteasas
� RAMS: Neutropenia, problemas neurológicos, lipodistrofia, dependen del tiempo de tratamiento
� Aparición de resistencia, sin embargo aumenta las expectativas de vida
Otras Drogas Antivirales
� Inhibición de la unión o la penetración a la célula húesped.
� Inhibidores de la ADN Polimerasa.
� Inhibidores de proteasas (neuraminidasa).
Inhibición de la unión o la penetración a la célula húesped: Amantadina y Rimantadina (Influenza A):
RAMs fctes: Vértigo, Nauseas, insomnio, sensibilidad a la luz.
Inhibidores de la DNA Polimerasa
� Aciclovir (virus herpes simple y varicela-zóster): derivado de guanosina. RAMs: inflamación local inyección i.v., nauseas, cefalea
� Ganciclovir (CMV): análogo acíclico de guanosina. RAMs: mielodepresión, posible carcinogenicidad
Antivirales: fármacos similares a Aciclovir
Foscarnet (fosfonoformato)
� Análogo sintético de pirofosfato
� Puede ocasionar nefrotoxicidad
� I.V. Fármaco de elección para
infección por CMV
Inhibidores de proteasas (neuraminidasa):
� Enzima necesaria para romper el ácido sialico de la superficie de la célula
� Zanamivir. Oseltamivir (Tamiflú): (-) la ruptura del ácido sialico y las nuevas particulas virales son retenidas en la superficie por la unión de la proteína viral heamoaglutinina con ác. Siálico,
� Virus Influenza A y B
� RAMS: baja frecuencia, sin embargo se ha descrito broncoespasmo
Efectos de Antivirales en Mujeres embarazadas
� Los estudios realizados a la fecha no han demostrado riesgos de malformaciones congénitas asociadas con zidovudina, u otros antiretrovirales comunes (2-3% prevalencia de defectos al nacimiento similar a la encontrada en la población general.
� Uso preventivo de zidovudina para reducir la transmisión materno fetal esta asociada con una leve y reversible anemia en infantes.
Drug Saf. 2007;30(3):203-13